INVESTIGATION OF MEDICALLY INDUCED SKIN REACTIONS BASED ON THE ANALYSIS OF REPORTS OF ADVERSE DRUG REACTIONS IN THE REPUBLIC OF CRIMEA (FROM 2009 TO 2016)

Full Text

оригинальнАЯ статья ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241 УДК 615.065 ИЗУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫХ КОЖНЫХ РЕАКЦИЙ НА ОСНОВАНИИ АНАЛИЗА КАРТ-ИЗВЕЩЕНИЙ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В РЕСПУБЛИКЕ КРЫМ ЗА 2009-2016 ГГ. А.В. Матвеев1,2, А.Е. Крашенинников1, Е.А. Егорова2, Е.И. Коняева2 Автономная некоммерческая организация «Национальный научный центр фармаконадзора» 127051, Российская Федерация, Москва, ул. Малая Сухаревская площадь, д. 2, корп. 2 2   Медицинская академия им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» 295051, Российская Федерация, г. Симферополь, бул. Ленина 5/7 E-mail: elena212007@rambler.ru 1  Поступила в редакцию: 09.01.2019 Принята к печати: 08.02.2019 Реакции лекарственной гиперчувствительности (РЛГ) являются одними из наиболее важных проблем, возникающих при применении лекарственных препаратов. Встречаемость подобных реакций в популяции составляет не менее 7% и имеет тенденцию к постоянному росту. Наиболее частыми проявлениями РЛГ являются лекарственно-индуцированные поражения кожи. Целью настоящего исследования явилось изучение и анализ случаев развития кожных лекарственных реакций (КЛР) на основании карт-извещений о нежелательных реакциях (НР) лекарственных средств (ЛС), зарегистрированных в Республике Крым за 2009–2016 гг. Материалы и методы. В работе были использованы данные карт-извещений о НР ЛС, зарегистрированных в региональной базе (реестре) спонтанных сообщений ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) за период 2009–2016 гг. При проведении анализа карт-извещений было отобрано 2698 случаев развития КЛР, возникающих в ответ на применение у пациентов лекарственных препаратов. Изучение частоты встречаемости КЛР при применении различных групп ЛС проводилось с учетом кодов Анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ). Результаты. Развитие кожных лекарственных реакций наиболее часто было связано с применением противомикробных средств для внутреннего применения, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), препаратов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и средств, влияющих на нервную систему. Среди клинических проявлений кожных лекарственных реакций преобладали генерализованные и локализованные сыпи, значительно реже у пациентов наблюдались зуд и гиперемия кожных покровов. Анализ возрастных категорий показал, что наиболее часто лекарственно-индуцированные реакции возникали у детей с рождения до 3 лет, а также в возрастной группе пациентов от 46 до 60 лет. Выявленными в ходе проведения анализа факторами риска развития КЛР были женский пол, ранний детский и пожилой возраст, а также наличие у пациентов отягощенного лекарственного аллергологического анамнеза. Заключение. Реакции лекарственной гиперчувствительности создают определенные трудности в клинической практике, связанные с их диагностикой, лечением и профилактикой, а также могут представлять собой угрозу здоровью и жизни пациентов. В связи с чем, изучение таких НР является важнейшей задачей практического здравоохранения и требует непосредственного участия врачей всех специальностей. Ключевые слова: лекарственные средства, нежелательные реакции, лекарственная гиперчувствительность, лекарственные поражения кожи Для цитирования: А.В. Матвеев, А.Е. Крашенинников, Е.А. Егорова, Е.И. Коняева. Изучение лекарственно-индуцированных кожных реакций на основании анализа карт-извещений о нежелательных реакциях лекарственных средств в Республике Крым за 2009–2016 гг. Фармация и фармакология. 2019;7(1): 32-41. DOI:10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 © А.В. Матвеев, А.Е. Крашенинников, Е.А. Егорова, Е.И. Коняева, 2019 For citation: A.V. Matveev, А.Е. Krasheninnikov, Е.А. Egorova, Е.I. Konyaeva. Investigation of medically induced skin reactions based on the analysis of reports of adverse drug reactions in the Republic of Crimea (from 2009 to 2016). Pharmacy & Pharmacology. 2019;7(1): 32-41. DOI:10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 32 Том 7, Выпуск 1, 2019 Research Article DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 INVESTIGATION OF MEDICALLY INDUCED SKIN REACTIONS BASED ON THE ANALYSIS OF REPORTS OF ADVERSE DRUG REACTIONS IN THE REPUBLIC OF CRIMEA (FROM 2009 TO 2016) A.V. Matveev1,2, А.Е. Krasheninnikov1, Е.А. Egorova2, Е.I. Konyaeva2 National Pharmacovigilance Research Center 2/2, Malaya Sukhrevskaya Str., Moscow, Russian Federation, 127051 2  Medical Academy n. a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU 5/7, Lenin Boulevard, Simferopol, Russian Federation, 295051 1  E-mail: elena212007@rambler.ru Received: 09.01.2019 Accepted for publication: 08.02.2019 Drug hypersensitivity reactions are among the most important problems that arise when using drugs. The occurrence of such reactions in the population is at least 7% and tends to a constant increase. The most frequent manifestations of drug hypersensitivity reactions are medically induced skin lesions. The aim of this research was to study and analyze the cases of development of skin drug reactions on the basis of the reports on the adverse reactions (ADRs) of the drugs, registered in the Republic of Crimea in the period from 2009 to 2016. Materials and methods. The objects of the research were report cards about the adverse reactions, registered in the regional base (registry) of spontaneous messages called ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) for the period from 2009 to 2016. During the analysis of the report cards, 2,698 cases of the development of skin drug reactions arising in response to the use of drugs in patients were selected. The study of the frequency of occurrence of skin drug reactions in the application of various groups of drugs was carried out taking into account the codes of the Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Сlassification System of drugs of the World Health Organization (WHO). Results. of the study showed that the development of skin drug reactions was most often associated with the use of antimicrobial agents for internal use, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), drugs for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and agents that affect the nervous system. Among the clinical manifestations of skin drug reactions, generalized and localized rashes prevailed, and itching and hyperemia of the skin were much less common in patients. The analysis of age categories showed that the most frequently medically induced reactions occurred in children from birth to 3 years, as well as in the age group of patients from 46 to 60 years. The risk factors identified in the course of the analysis, were female gender, early childhood and old age, as well as the presence of aggravated drug allergy history. Conclusion. Drug hypersensitivity reactions create certain difficulties in clinical practice related to the diagnosis, treatment and prophylaxis, and may also cause danger to health or life of patients. In this connection, the study of such adverse reactions is the most important task of practical health care and requires direct participation of doctors of all specialties. Keywords: medicines, adverse reactions, drug hypersensitivity, medicinal skin lesions ВВЕДЕНИЕ Реакции лекарственной гиперчувствительности (РЛГ) являются одними из наиболее важных проблем, возникающих при применении лекарственных препаратов. Частота встречаемости таких реакций в популяции составляет около 7% и имеет тенденцию к постоянному росту [1, 2]. Клиническими проявлениями РЛГ являются аллергические реакции различной степени тяжести, которые могут возникать непосредственно на действующие вещества, либо на вспомогательные компоненты лекарственных средств (ЛС) [3, 4]. Наиболее частыми проявлениями РЛГ являются лекарственно-индуцированные поражения кожи. Согласно терминологии, разработанной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), лекарственно-индуцированная кожная реакция определяется как любое непреднамеренное и вредное морфологическое измеVolume VII, Issue 1, 2019 нение кожи, возникшее при системном или местном использовании лекарственного препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики [4]. По данным литературы частота встречаемости таких реакций находится в пределах 2–3% у госпитализированных пациентов [5], а среди всех выявляемых нежелательных реакций (НР) – от 19 до 48% [6, 7]. При этом актуальность изучения кожных лекарственных реакций (КЛР) обусловлена не только высокой частотой их развития, но и тяжестью и непредсказуемостью подобных реакций, что может представлять значительную угрозу здоровью и жизни пациентов. Целью настоящего исследования явилось изучение и анализ случаев развития КЛР на основании карт-извещений о НР ЛС, зарегистрированных в Республике Крым за 2009–2016 г., выявление фармакологических групп лекарственных препаратов, вызываю33 оригинальнАЯ статья ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241 щих КЛР наиболее часто, а также выделение факторов риска развития таких нежелательных реакций. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В работе были использованы данные карт-извещений о НР ЛС, зарегистрированных в региональной базе (реестре) спонтанных сообщений ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) за период 2009–2016 гг. При проведении анализа карт-извещений было отобрано 2698 случаев развития кожных аллергических реакций, возникающих в ответ на применение у пациентов лекарственных препаратов. Критерием для осуществления скрининга НР стало указание на развитие кожных проявлений НР в разделе «Стандартизированное описание реакции». Изучение частоты встречаемости КЛР при применении различных групп ЛС проводилось с учетом кодов Анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации лекарственных средств ВОЗ [8]. Методология исследования (анализ данных реестра) не подразумевала проведения сравнений и определения корреляций данных между собой. Определение частоты НР проводилось в программе MS Excel 2016 пакета Microsoft Office. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Для проведения анализа случаев КЛР, возникающих в ответ на применение различных групп лекар- ственных препаратов, из региональной базы спонтанных сообщений ARCADe было отобрано 2698 карт-извещений, что составило 43,1% от общего количества зарегистрированных НР ЛС за соответствующий период (6254 карт-извещений). Первым этапом исследования было изучение частоты случаев развития КЛР при применении лекарственных препаратов различных фармакологических групп. Проведение анализа карт-извещений показало, что наиболее часто КЛР возникали при применении препаратов группы противомикробных средств для системного применения (1215 случаев), что составило 45% от общего количества случаев лекарственно-индуцированных кожных реакций. Значительно реже подобные НР возникали при применении препаратов, влияющих пищеварительную систему и обмен веществ (277 случаев; 10,27%), ЛС, влияющих на нервную систему (239 случаев; 8,85%), и препаратов, влияющих на костно-мышечную систему, включая нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (229 случаев; 8,49%). Частота встречаемости КЛР при применении препаратов других фармакотерапевтических групп в соответствии с Анатомо-терапевтически-химической классификацией лекарственных средств ВОЗ представлена на рисунке 1. Рисунок 1. Распределение препаратов, вызывающих КЛР, в соответствии с АТХ-классификацией ЛС ВОЗ Изучение частоты НР для отдельных групп препаратов, вызывающих лекарственно-индуцированные кожные реакции, показало, что среди группы проти- 34 вомикробных средств для системного применения подобные НР наиболее часто были связаны с применением группы J01 (противомикробные средства для Том 7, Выпуск 1, 2019 Research Article DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 системного применения) – 1065 случаев (87,65% от общего количества случаев НР этой группы). Реже КЛР были связаны с применением противовирусных препаратов для системного применения (J05 – 72 случая; 5,9%) и препаратов, активных в отношении микобактерий туберкулеза (J04 – 43 случая; 3,54%) (рис. 2). Рисунок 2. Распределение случаев КЛР в группе противомикробных препаратов для системного применения Анализ КЛР отдельных групп противомикробных препаратов для системного применения подтверждает известные данные о высокой частоте развития аллергических реакций при применении антибактериальных препаратов, в том числе β-лактамных антибиотиков групп цефалоспоринов и пенициллинов [9–11]. В нашем случае частота развития КЛР при применении этих групп ЛС составила 552 (51,8% от всего количества случаев НР на противомикробные препараты) и 207 случаев (19,4%) соответственно. Частота встречаемости лекарственно-индуцированных кожных реакций отдельных представителей групп β-лактамных антибиотиков представлена в таблице 1. Другие группы средств, обладающие антимикробной активностью, вызывали аллергические реакции значительно реже: фторхинолоны – 121 случай НР (11,4%), макролиды и азалиды – 65 случаев (6,1%), аминогликозиды – 40 случаев (3,8%). Препаратами-«лидерами» по развитию лекарственно-индуцированных реакций в группе фторхинолонов стали Volume VII, Issue 1, 2019 левофлоксацин (45 случаев НР) и ципрофлоксацин (42 случая). В группе макролидных антибиотиков развитие КЛР наиболее часто регистрировалось при применении азитромицина (34 случая НР) и кларитромицина (13 случаев). Высокая частота развития КЛР в представленных выше группах препаратов обусловлена, вероятнее всего, их частым назначением медицинскими работниками, а также использованием данных ЛС пациентами при проведении самолечения [12]. Наибольшее количество случаев развития КЛР при применении противовирусных препаратов было вызвано использованием препаратов, эффективных по отношению к ВИЧ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы – 28 случаев НР, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы – 6 случаев, ингибиторы протеазы – 4 случая). Комбинированные противовирусные препараты, эффективные по отношению к ВИЧ, вызывали развитие НР в 9 случаях. 35 оригинальнАЯ статья ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241 Таблица 1. Частота встречаемости лекарственно-индуцированных кожных реакций при применении препаратов группы β-лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов) Представители групп противомикробных препаратов Количество случаев КЛР, абс. значение Пенициллины Ампициллин (J01CA01) 5 Амоксициллин (J01CA04) 72 Бензилпенициллина натриевая соль (J01CE01) 4 Ампициллин в комбинации с ингибиторами β-лакта15 маз (J01CR01) Амоксициллин в комбинации с ингибиторами β-лак111 тамаз (J01CR02) Цефалоспорины Цефалоспорины I поколения Цефалексин (J01DB01) 14 Цефазолин (J01DB04) 13 Цефалоспорины II поколения Цефуроксим (J01DC02) 53 Цефалоспорины III поколения Цефотаксим (J01DD01) 152 Цефтазидим (J01DD02) 12 Цефтриаксон (J01DD04) 230 Цефексим (J01DD08) 33 Цефоперазон (J01DD12) 5 Цефподоксим (J01DD13) 16 Цефтибутен (J01DD14) 1 Цефтриаксон в комбинации с другими препаратами 6 (J01DD54) Цефоперазон в комбинации с другими препаратами 9 (J01DD62) Цефалоспорины IV поколения Цефепим (J01DE01) 8 Среди противотуберкулезных препаратов развитие лекарственно-индуцированных кожных реакций в большинстве случаев (28 случаев, 65% от общего количества НР на противотуберкулезные препараты) было связано с применением пиразинамида. Значительно реже КЛР возникали на фоне применения изониазида, этамбутола и рифампицина. Отдельного внимания заслуживает высокая частота развития лекарственно-индуцированных кожных реакций, возникающих при применении нестероидных противовоспалительных средств (186 случаев, что составило 6,9% от общего количества случаев КЛР). Среди данной фармакологической группы наиболее часто подобные НР были связаны с применением препаратов, являющихся производными пропионовой (106 случаев) и уксусной кислот (51 случай). Анализ частоты КЛР при применении отдельных представителей групп НПВС представлен на рисунке 3. Наибольшее количество КЛР было зарегистрировано при применении ибупрофена (99 случаев; 53,22%), диклофенака (31 случай; 16,7%), кеторолака (18 случаев; 9,7%) и нимесулида (12 случаев; 6,45%). 36 Количество случаев КЛР, % (по отношению к общему количеству случаев КЛР) 0,2% 2,7% 0,15% 0,6% 4,1% 0,5% 0,48% 2% 5,6% 0,4% 8,5% 1,2% 0,18% 0,6% 0,04% 0,2% 0,3% 0,3% Изучение стран-производителей лекарственных препаратов, вызывающих кожные лекарственные реакции, позволило выявить, что в 911 случаях развитие НР было связано с применением ЛС, произведенных на территории Украины, в 309 случаях – на территории Российской Федерации. Развитие НР на фоне применения лекарственных препаратов, произведенных зарубежными фармацевтическими компаниями, наблюдалось незначительно реже. Так, ЛС, произведенные в Индии, вызвали 291 случай КЛР, в Великобритании – 210 случаев, в Германии – 177 случаев НР. Изучение клинических проявлений лекарственно-индуцированных кожных реакций показало, что наиболее распространёнными их формами были: генерализованная кожная сыпь (1673 случая НР; 62%), локализованная кожная сыпь (713 случаев НР; 26,4%), локализованный и генерализованный зуд кожи (128 и 95 случаев НР соответственно), а также гиперемия кожных покровов (78 случаев; 2,9%). Показатели встречаемости таких проявлений у пациентов представлены в таблице 2. Том 7, Выпуск 1, 2019 Research Article DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 Рисунок 3. Частота случаев развития КЛР при применении препаратов группы НПВС Таблица 2. Показатели встречаемости различных клинических проявлений КЛР Клинические проявления КЛР 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Генерализованная сыпь Локализованная сыпь Генерализованный кожный зуд Локализованный кожный зуд Гиперемия кожи Токсико-аллергический дерматит Фотодерматит Анализ возрастных групп больных, для которых было характерно возникновение НР в виде кожных проявлений, показал следующие результаты (рис. 4): наиболее часто осложнения фармакотерапии наблюдались в возрасте до 3 лет – 766 случаев (с рождения до 28 дней – 42 случая НР, 28 дней – 1год – 392 случая НР, от 1 до 3 лет – 342 случая) и в возрастной категории «46–60 лет» – 441 случай. Стоит отметить, что достаточно высокая частота случаев КЛР наблюдалась и в возрастные периоды «19–30 лет», «31–45 лет» и «61–75 лет» – 349, 354 и 331 случай НР соответственно. Изучение зависимости частоты КНР от пола пациентов выявило, что наиболее часто КЛР возникали у пациентов женского пола – 1613 (60%) случаев, Volume VII, Issue 1, 2019 Количество зарегистрированных случаев НР Абс. % 1673 62 713 26,4 95 3,5 128 4,8 78 2,9 9 0,3 2 0,1 в остальных 1085 случаях НР (40%) наблюдались у лиц мужского пола. Дальнейший анализ был направлен на изучение путей введения препаратов, вызывающих лекарственно-индуцированные кожные реакции. Так, наиболее частым путем введения таких препаратов являлся их прием внутрь (per os) – 1326 случаев (49,15%), реже НР возникали на фоне парентерального введения лекарственных препаратов: внутримышечно – 535 случаев (19,8%), внутривенно – 510 случаев (18,9%), подкожно – 32 случая (1,19%). Обращает на себя внимание и тот факт, что в 139 случаях (5,15%) КЛР возникали при наружном применении лекарственных препаратов, а в 52 случаях (1,9%) – при ректальном их введении. 37 оригинальнАЯ статья ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241 Рисунок 4. Распределение пациентов с лекарственно-индуцированными кожными реакциями по возрасту Одним из важнейших факторов, определяющих вероятность возникновения нежелательных реакций аллергического характера, является наличие в анамнезе пациента повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, компонентам пищи, контактным бытовым аллергенам и другим факторам. Изучение аллергологического анамнеза у пациентов с КЛР показало, что в большинстве случаев он был спокоен (2399 случаев, 88,92%), в остальных же случаях наблюдался отягощенный аллергологический анамнез: лекарственная аллергия – 156 случаев НР (5,8%), пищевая аллергия – 80 случаев НР (3%), бытовая (контактная аллергия) – 35 случаев (1,3%), в 28 случаях у пациентов наблюдалась смешанная аллергия (рис. 5). Кроме того, одним из значимых факторов, необходимым для оценки причинно-следственной связи между приемом подозреваемого лекарственного препарата и возникающей КЛР, является количество назначаемых одновременно с ним лекарственных средств. 38 В нашем случае, частота полипрагмазии (одновременного назначения 5 и более препаратов) составила 320 случаев развития КЛР. При этом одновременное назначение 4 препаратов наблюдалось в 162 случаях (6%), 5 ЛС – в 83 случаях (3,1%), 6 ЛС – в 40 случаях (1,5%). Назначение 7 и более препаратов наблюдалось в 35 случаях, что могло значительно увеличить риск развития НР (рис. 6). Протекание аллергических реакций немедленного типа, проявляющихся поражениями кожи, характеризуется высокой скоростью развития и непредсказуемостью. В связи с чем, лечение сводится, как правило, к отмене лекарственного препарата, вызвавшего НР, и к проведению симптоматической терапии. Анализ случаев КЛР в Республике Крым показал, что отмена подозреваемых ЛС была проведена в 2651 случае (98,26%), при этом в 2266 случаях из них отмена подозреваемого средства сопровождалась исчезновением проявлений побочной реакции. Том 7, Выпуск 1, 2019 Research Article DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 Рисунок 5. Анализ аллергологического анамнеза пациентов с проявлениями КЛР Рисунок 6. Анализ карт-извещений с проявлениями КЛР по количеству сопутствующих ЛС Проведение симптоматической терапии для купирования проявлений КЛР наблюдалось в 2242 случаях (83,1%), в остальных случаях в дополнительной фармакотерапии пациенты не нуждались. Следующий этап изучения КЛР был направлен на Volume VII, Issue 1, 2019 анализ исходов НР ЛС. Результаты анализа показали, что в большинстве случаев КЛР были несерьезными и не вызывали выраженных последствий для пациентов (2009 случаев, 74,5%). Однако стоит отметить и частоту серьезных последствий НР для пациентов: 39 оригинальнАЯ статья ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241 угрожающие жизни пациентов состояния наблюдались в 32 случаях (1,19%), госпитализация и продление сроков госпитализации пациентов потребовалось в 261 (9,7%) и 153 (5,7%) случаях соответственно. В 242 (9%) случаях развитие КЛР привело к временной нетрудоспособности пациента. Таким образом, полученные при проведении анализа результаты, подтвердили высокую частоту встречаемости, серьезность и непредсказуемость возникновения лекарственно-индуцированных кожных реакций [13, 14]. Среди всех фармакологических групп лекарственных препаратов наиболее часто КЛР были ассоциированы с применением противомикробных препаратов для системного применения, а именно препаратов группы цефалоспоринов и пенициллинов. Такие высокие показатели частоты развития НР при применении данных групп ЛС могли быть связаны не только с наличием в их структуре β-лактамного кольца, которое способно ковалентно связываться с белками сыворотки крови и клеточной стенки, вызывая развитие аллергических реакций, но и со значительной частотой их назначения в клинической практике [15]. Выявленными в ходе проведения анализа факторами риска развития КЛР были женский пол (60% случаев развития НР), ранний детский и пожилой возраст, а также наличие у пациентов отягощенного лекарственного аллергологического анамнеза. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 1. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K., Castells M., Chiriac A.M., Greenberger P.A., Khan D.A., Lang D.M., Park H.S., Pichler W., Sanchez-Borges M., Shiohara T., Thong B.Y. International Consensus on drug allergy // Allergy. – 2014. – Vol. 69, №4. – P. 420–437. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12350. 2. Степанова Е.В. Современные аспекты диагностики и лечения лекарственной аллергии // Лечащий врач. – 2009. – № 4. – С. 13–17. 3. Мачарадзе Д.С. Гиперчувствительность к пищевым наполнителям лекарственных препаратов // Лечащий врач. – 2014. – №1. – С. 68–74. 4. Ильина Н.И., Латышева Т.В, Мясникова Т.Н., Лусс Л.В., Курбачева О.М., Ерохина С.М. Лекарственная аллергия. Методические рекомендации для врачей (часть 2) // Российский аллергологический журнал. – 2013. – №6. – С. 25–40. 5. Lee A., Thomson J. Drug-induced reactions // In: Lee A, editor.  Adverse Drug Reactions. 2nd ed. – London: Pharmaceutical Press. – 2006. – P. 126–55. 6. Рудык М.Я., Ежова Л.Г., Мирилашвили Т.Ш., Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Характеристика лекарственно-индуцированных кожных реакций в многопрофильном скоропомощном стационаре // Вестник РУДН. Серия: Медицина. – 2012. – №1. – С. 46–50. 7. Матвеев А.В., Крашенинников А.Е., Егорова Е.А. Роль «off-label» назначений как фактора возникнове­ния нежелательных побочных реакций на лекарственные средства в педиатрической практике // Вопросы практической педиатрии. – 2018. – Т. 13, №4. – С. 18–24. DOI: 10.20953/18177646-2018-4-18-24. 8. ATC/DDD Index 2019 [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.whocc.no/atc_ddd_ index/. 9. Скороходкина О.В., Лунцов А.В. Лекарственная аллергия при проведении антибиотикотерапии // Вестник современной клинической медицины. – 2013. – Т. 6, №3. – С. 60–67. 10. Thong B.Y., Mirakian R., Castells M., Pichler W., Romano A., Bonadonna P., Deleanu D., Kowalski M. et al. A world allergy organization international survey on diagnostic procedures and therapies in drug allergy/hypersensitivity // World Allergy Organ J. – 2011. – Vol. 4, №12. – P. 257–270. DOI: 10.1097/ WOX.0b013e31823dc02c. 11. Андреева И.В., Стецюк О.У. Аллергические реакции на антибиотики // Клиническая фармакология и терапия. – 2013. – Т. 22, №2. – С. 5–10. 12. Borch J.E., Andersen K.E., Bindslev-Jensen C. Cutaneous adverse drug reactions seen at a university hospital department of dermatology // Acta DermVenereol. — 2006. – V. 86, № 6. – P. 523–527. DOI: 10,2340 / 00015555-0153. 13. Назимкин К.Е., Ларина В.Н., Головко М.Г., Михайлусова М.П., Кузнецов П.И., Никитина Ю.А. Кожные проявления нежелательных реакций лекарственной терапии в практике врача-терапевта поликлиники // Медицинский алфавит. – 2017. – Т. 1, №8. – С. 30–34. 14. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. – М.: ООО «МИА», 2008. – 656 с. 15. Аллергические реакиции на антибиотики. Методическое пособие. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.antibiotic.ru/rus/all/ metod/aballergy/02.shtml 40 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Одним из приоритетных направлений системы здравоохранения в настоящее время является контроль эффективности, безопасности и качества лекарственных препаратов, применяющихся на этапах диагностики, профилактики и лечения пациентов. Достаточные знания специалистов здравоохранения в области фармакобезопасности ЛС позволят им не только быть подготовленными к купированию серьёзных непредвиденных проявлений кожных лекарственных реакций в кратчайшие сроки, но и к возможному предотвращению связанных с применением ЛС состояний, угрожающих жизни пациентов. Том 7, Выпуск 1, 2019 Research Article DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Авторы Матвеев Александр Васильевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», г. Симферополь; исполнительный директор АНО «Национальный научный центр фармаконадзора», г. Москва. e-mail: avmcsmu@gmail.com. Крашенинников Анатолий Евгеньевич – кандидат фармацевтических наук, генеральный директор АНО «Национальный научный центр фармаконадзора», г. Москва. e-mail: anatoly.krasheninnikov@ drugsafety.ru. Volume VII, Issue 1, 2019 Егорова Елена Александровна – кандидат фармацевтических наук, ассистент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», г. Симферополь. e-mail: elena212007@rambler.ru. Коняева Елена Ивановна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», г. Симферополь. e-mail: konyaeva.simferopol@gmail.com. 41 Research Article ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241 INVESTIGATION OF MEDICALLY INDUCED SKIN REACTIONS BASED ON THE ANALYSIS OF REPORTS OF ADVERSE DRUG REACTIONS IN THE REPUBLIC OF CRIMEA (FROM 2009 TO 2016) A.V. Matveev1,2, А.Е. Krasheninnikov1, Е.А. Egorova2, Е.I. Konyaeva2 National Pharmacovigilance Research Center 2/2, Malaya Sukhrevskaya Str., Moscow, Russian Federation, 127051 2  Medical Academy n. a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU 5/7, Lenin Boulevard, Simferopol, Russian Federation, 295051 1  E-mail: elena212007@rambler.ru Received: 09.01.2019 Accepted for publication: 08.02.2019 Drug hypersensitivity reactions are among the most important problems that arise when using drugs. The occurrence of such reactions in the population is at least 7% and tends to a constant increase. The most frequent manifestations of drug hypersensitivity reactions are medically induced skin lesions. The aim of this research was to study and analyze the cases of development of skin drug reactions on the basis of the reports on the adverse reactions (ADRs) of the drugs, registered in the Republic of Crimea in the period from 2009 to 2016. Materials and methods. The objects of the research were report cards about the adverse reactions, registered in the regional base (registry) of spontaneous messages called ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) for the period from 2009 to 2016. During the analysis of the report cards, 2,698 cases of the development of skin drug reactions arising in response to the use of drugs in patients were selected. The study of the frequency of occurrence of skin drug reactions in the application of various groups of drugs was carried out taking into account the codes of the Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Сlassification System of drugs of the World Health Organization (WHO). Results. of the study showed that the development of skin drug reactions was most often associated with the use of antimicrobial agents for internal use, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), drugs for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and agents that affect the nervous system. Among the clinical manifestations of skin drug reactions, generalized and localized rashes prevailed, and itching and hyperemia of the skin were much less common in patients. The analysis of age categories showed that the most frequently medically induced reactions occurred in children from birth to 3 years, as well as in the age group of patients from 46 to 60 years. The risk factors identified in the course of the analysis, were female gender, early childhood and old age, as well as the presence of aggravated drug allergy history. Conclusion. Drug hypersensitivity reactions create certain difficulties in clinical practice related to the diagnosis, treatment and prophylaxis, and may also cause danger to health or life of patients. In this connection, the study of such adverse reactions is the most important task of practical health care and requires direct participation of doctors of all specialties. Keywords: medicines, adverse reactions, drug hypersensitivity, medicinal skin lesions For citation: A.V. Matveev, А.Е. Krasheninnikov, Е.А. Egorova, Е.I. Konyaeva. Investigation of medically induced skin reactions based on the analysis of reports of adverse drug reactions in the Republic of Crimea (from 2009 to 2016). Pharmacy & Pharmacology. 2019;7(1): 32-41. DOI:10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 © А.В. Матвеев, А.Е. Крашенинников, Е.А. Егорова, Е.И. Коняева, 2019 Для цитирования: А.В. Матвеев, А.Е. Крашенинников, Е.А. Егорова, Е.И. Коняева. Изучение лекарственно-индуцированных кожных реакций на основании анализа карт-извещений о нежелательных реакциях лекарственных средств в Республике Крым за 2009–2016 гг. Фармация и фармакология. 2019;7(1): 32-41. DOI:10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 32 Volume VII, Issue 1, 2019 оригинальная статья DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 ИЗУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫХ КОЖНЫХ РЕАКЦИЙ НА ОСНОВАНИИ АНАЛИЗА КАРТ-ИЗВЕЩЕНИЙ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В РЕСПУБЛИКЕ КРЫМ ЗА 2009–2016 ГГ. А.В. Матвеев1,2, А.Е. Крашенинников1, Е.А. Егорова2, Е.И. Коняева2 Автономная некоммерческая организация «Национальный научный центр фармаконадзора» 127051, Российская Федерация, Москва, ул. Малая Сухаревская площадь, д. 2, корп. 2 2   Медицинская академия им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» 295051, Российская Федерация, г. Симферополь, бул. Ленина 5/7 E-mail: elena212007@rambler.ru 1  Поступила в редакцию: 09.01.2019 Принята к печати: 08.02.2019 Реакции лекарственной гиперчувствительности (РЛГ) являются одними из наиболее важных проблем, возникающих при применении лекарственных препаратов. Встречаемость подобных реакций в популяции составляет не менее 7% и имеет тенденцию к постоянному росту. Наиболее частыми проявлениями РЛГ являются лекарственно-индуцированные поражения кожи. Целью настоящего исследования явилось изучение и анализ случаев развития кожных лекарственных реакций (КЛР) на основании карт-извещений о нежелательных реакциях (НР) лекарственных средств (ЛС), зарегистрированных в Республике Крым за 2009–2016 гг. Материалы и методы. В работе были использованы данные карт-извещений о НР ЛС, зарегистрированных в региональной базе (реестре) спонтанных сообщений ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) за период 2009–2016 гг. При проведении анализа карт-извещений было отобрано 2698 случаев развития КЛР, возникающих в ответ на применение у пациентов лекарственных препаратов. Изучение частоты встречаемости КЛР при применении различных групп ЛС проводилось с учетом кодов Анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ). Результаты. Развитие кожных лекарственных реакций наиболее часто было связано с применением противомикробных средств для внутреннего применения, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), препаратов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и средств, влияющих на нервную систему. Среди клинических проявлений кожных лекарственных реакций преобладали генерализованные и локализованные сыпи, значительно реже у пациентов наблюдались зуд и гиперемия кожных покровов. Анализ возрастных категорий показал, что наиболее часто лекарственно-индуцированные реакции возникали у детей с рождения до 3 лет, а также в возрастной группе пациентов от 46 до 60 лет. Выявленными в ходе проведения анализа факторами риска развития КЛР были женский пол, ранний детский и пожилой возраст, а также наличие у пациентов отягощенного лекарственного аллергологического анамнеза. Заключение. Реакции лекарственной гиперчувствительности создают определенные трудности в клинической практике, связанные с их диагностикой, лечением и профилактикой, а также могут представлять собой угрозу здоровью и жизни пациентов. В связи с чем, изучение таких НР является важнейшей задачей практического здравоохранения и требует непосредственного участия врачей всех специальностей. Ключевые слова: лекарственные средства, нежелательные реакции, лекарственная гиперчувствительность, лекарственные поражения кожи INTRODUCTION Drug hypersensitivity reactions are among the most important problems that arise when drugs are used. The frequency of such reactions in the population is about 7% and tends to a constant increase [1, 2]. Clinical manifestations of drug hypersensitivity reactions are allergic reactions of varying severity, which can occur directly to active ingredients or to auxiliary components of the drug [3, 4]. The most frequent manifestations of drug hypersensitivity reactions are medically induced skin lesions. According to the terminology worked out by the World Health Organization, a medically induced skin reaction is defined as any unintended and harmful morphological Том 7, Выпуск 1, 2019 skin change that occurred during systemic or local use of the drug in usual doses for the purpose of prevention, treatment and diagnosis [4]. According to the literature data, the frequency of occurrence of such reactions is in the range of 2–3% in hospitalized patients [5], and among all detected adverse drug reaction (ADR) – from 19 to 48% [6, 7]. At the same time, the relevance of studying skin drug reactions is caused not only by the high frequency of their development, but also by the severity and unpredictability of such reactions, which can cause a significant danger to health or life of patients. The aim of this investigation was to study and analyze the cases of development of skin drug reactions on the basis of report cards of ADRs to the drugs regis33 Research Article ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241 tered in the Republic of Crimea in the period from 2009 to 2016, the identification of pharmacological groups of the drugs that cause skin drug reactions most often, and also the allocation of risk factors for the development of such adverse reactions. MATERIALS AND METHODS The objects of the research were the report cards about the adverse reactions, registered in the regional base (registry) of spontaneous messages called ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) for the period from 2009 to 2016. When analyzing the report cards, 2,698 cases of development of skin drug reactions were selected in response to the use of drugs in patients. The criterion for the selection of cases of ADR was an indication of the skin manifestations of ADRs in the section “Standardized description of the reaction”. The study of the frequency of occurrence of skin drug reactions in the application of various groups of drugs was carried out taking into account the codes of the Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Сlassification System of drugs of the World Health Organization (WHO) [8]. The research methodology (the analysis of the registry data) did not imply making comparisons and determining the data correlations among themselves. ADRs frequency determination was performed in MS Excel 2016 Microsoft Office. RESULTS AND DISCUSSION For the analysis of cases of skin drug reactions arising in response to the use of different groups of drugs, 2,698 report cards were selected from the regional database – ARCADe – of spontaneous messages, which accounted for 43.1% of the total number of the registered ADRs for the corresponding period (6254 report cards). The first stage of the research was to study the frequency of cases of the development of skin drug reactions when using drugs of different pharmacological groups. The analysis of the report cards showed that the most frequent skin drug reactions occurred when using drugs of the group of antimicrobial agents for systemic use (1215 cases), which accounted for 45% of the total number of medically induced skin reactions. Such adverse reactions occurred much less often when using drugs that affect the digestive system and metabolism (277 cases, 10.27%), drugs that affect the nervous system (239 cases, 8.85%), and drugs that affect the musculoskeletal systems, including nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (229 cases, 8.49%). The frequency of occurrence of skin drug reactions when using drugs of other pharmacotherapeutic groups in accordance with the WHO Anatomic Therapeutic Chemical Classification of Drugs is presented in Fig. 1. Figure 1. Distribution of drugs causing skin drug reactions, in accordance with the WHO ATC Classification System of Drugs Studying the frequency of adverse reactions to individual groups of drugs that cause medically induced skin reactions showed that among the group of antibacterials 34 for systemic use, such adverse reactions were most often associated with the use of J01 group (antibacterials for systemic use) – 1065 cases (87, 65% of the total number Volume VII, Issue 1, 2019 оригинальная статья DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 of cases of adverse reactions in this group). Less commonly, skin drug reactions were associated with the use of antivirals for systemic use (J05 – 72 cases, 5.9%) and antimycobacterials (J04 – 43 cases, 3.54%) (Fig. 2). Figure 2. Distribution of cases of skin drug reactions in the group of antibacterials for systemic use The analysis of skin drug reactions of individual groups for system use, confirms the known data on the high incidence of allergic reactions when using antibacterial drugs, including β-lactam antibiotics of the cephalosporins and penicillins groups [9–11]. In our case, the frequency of development of skin drug reactions when using these groups of drugs was 557 (52.3% of the total number of cases of adverse reactions to antimicrobial agents) and 207 cases (19.4%), respectively. The frequency of occurrence of drug-induced skin reactions of individual members of the β-lactamantibiotic groups is presented in Тable 1. Other groups of antimicrobial agents caused allergic reactions much less frequently: fluoroquinolones – 122 cases of ADRs (11.5%), macrolides and azalides – 65 cases (6.1%), aminoglycosides – 40 cases (3.8%). Levofloxacin (45 cases of ADRs) and Сiprofloxacin (42 cases) became the “leaders” in the de- Том 7, Выпуск 1, 2019 velopment of drug-induced reactions in the group of fluoroquinolones. In the group of Macrolide antibiotics, the development of skin drug reactions was most frequently recorded with Azithromycin (34 cases of ADRs) and Clarithromycin (13 cases). The high incidence of development of skin drug reactions in the above mentioned groups of drugs is most likely due to their frequent prescription by health care professionals, as well as the use of drug data by patients during self-treatment. [12]. The greatest number of cases of skin drug reactions in the use of antiviral drugs was caused by the use of drugs effective against HIV (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) – 28 cases of ADRs, nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) – 6 cases, protease inhibitors – 4 cases). Combined antiviral drugs that are effective against HIV, caused the development of ADRs in 9 cases. 35 Research Article ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241 Table 1. Frequency of occurrence of drug-induced skin reactions when using drugs of the β-lactam antibiotics group (penicillins, cephalosporins) The number of cases of skin drug reactions, the absolute value Penicillins Ampicillin (J01CA01) 5 Amoxicillin (J01CA04) 72 Benzylpenicillin (J01CE01) 4 Ampicillinandbeta-lactamaseinhibitor (J01CR01) 15 Amoxicillinandbeta-lactamaseinhibitor (J01CR02) 111 Сephalosporins First-generation Cefalexin (J01DB01) 14 Cefazolin (J01DB04) 13 Second-generation Cefuroxime (J01DC02) 53 Third-generation Cefotaxime (J01DD01) 152 Ceftazidime (J01DD02) 12 Ceftriaxone (J01DD04) 230 Cefixime (J01DD08) 33 Cefoperazone (J01DD12) 5 Cefpodoxime (J01DD13) 16 Ceftibuten (J01DD14) 1 Ceftriaxone, combinations (J01DD54) 6 Cefoperazone and beta-lactamase inhibitor (J01DD62) 9 Fourth-generation Cefepime (J01DE01) 8 Representatives of antimicrobial groups Among the anti-TB drugs, the development of medically induced skin reactions in most cases (28 cases, 65% of the total number of cases for anti-TB drugs) was associated with the use of Pyrazinamide. Much less frequently, skin drug reactions occurred with the use of Isoniazid, Ethambutol and Rifampicin. Special attention should be paid to the high incidence of medically induced skin reactions that occur when using NSAIDs (186 cases, which accounted for 6.9% of the total number of cases of skin drug reactions). In this pharmacological group, the most frequently similar ADRs were associated with the use of drugs derived from Propionic acid (106 cases) and Acetic acid (51 cases). Analysis of the frequency of skin drug reactions in the application of individual representatives of the groups of NSAIDs is presented in Fig. 3. The largest number of skin drug reactions was registered with the use of Ibuprofen (99 cases, 53.22%), Diclofenac (31 cases, 16.7%), Ketorolac (18 cases, 9.7%) and Nimesulide (12 cases, 6.45 %). 36 The number of cases of skin drug reactions,% (relative to the total number of cases of skin drug reactions) 0.2% 2.7% 0.15% 0.6% 4.1% 0.5% 0.48% 2% 5.6% 0.4% 8.5% 1.2% 0.18% 0.6% 0.04% 0.2% 0.3% 0.3% The study of drug-producing countries that cause skin drug reactions revealed that in 911 cases the development of ADRs was associated with the use of drugs manufactured in Ukraine, in 309 cases in the territory of the Russian Federation. The development of ADRs against the background of the use of drugs produced by foreign pharmaceutical companies was observed slightly less. Thus, drugs produced in India caused 291 cases of skin drug reactions, in the UK –210 cases, in Germany – 177 cases of ADRs. A study of the clinical manifestations of medically induced skin reactions showed that the most common forms were: generalized skin rashes (1673 cases of ADRs, 62%), localized skin rashes (713 cases of ADRs, 26.4%), localized and generalized skin itching (128 and 95 cases of ADRs, respectively), as well as skin redness (78 cases, 2.9%). Indicators of the occurrence of such manifestations in patients are presented in Table 2. Volume VII, Issue 1, 2019 оригинальная статья DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 Figure 3. Frequency of skin drug reactions when using NSAIDs Table 2. Frequency of various clinical manifestations of skin drug reactions Clinical manifestations of skin drug reactions Generalized rash Localized rash Generalized pruritus Localized pruritus Skin hyperemia Allergic toxic dermatitis Photodermatitis The analysis of the age periods for which the occurrence of ADRs in the form of skin manifestations was typical, showed the following results (Fig.4): the most frequent complications of pharmacotherapy were observed before the age of 3 years – 766 cases (from birth to 28 days – 42 cases of ADRs, 28 days – 1 year – 392 cases of ADRs, from 1 to 3 years – 342 cases) and in the age category «46-60 years» – 441 cases. It is worth noting that a rather high incidence of skin drug reactions was observed in the age periods of “19–30 years”, “31–45 years” and “61–75 years” – 349, 354 and 331 cases of ADRs, respectively. A study of the gender of the patients revealed that the most frequent skin drug reaction occurred in females Том 7, Выпуск 1, 2019 Number of reported cases of ADRs Number % 1673 713 95 128 78 9 2 62 26.4 3.5 4.8 2.9 0.3 0.1 – 1613 (60%) cases, in the remaining 1085 cases ADRs (40%) was observed in males. Our further analysis was aimed at studying the routes of administration of drugs that cause medically induced skin reactions. So, the most frequent way of administering such drugs was their ingestion (per os) – 1326 cases (49.15%), less often ADRs occurred against the background of parenteral administration of drugs: intramuscularly – 535 cases (19.8%), intravenously – 510 cases (18.9%), subcutaneously – 32 cases (1.19%). Attention is drawn to the fact that in 139 cases (5.15%) skin drug reactions occurred with the external use of drugs, and in 52 cases (1.9%) with rectal administration. 37 Research Article ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241 Figure 4. Distribution of patients with medically induced skin reactions by age One of the most important factors determining the likelihood of adverse reactions of an allergic nature is the patient’s history of hypersensitivity to drugs, food components, contact home allergens and other factors. A study of the allergic history in patients with skin drug reactions showed that in most cases it was calm (2399 cases, 88.92%), while in the other cases an aggravated allergic history was observed: drug allergy – 156 cases of ADRs (5.8%), food allergy – 80 cases of ADRs (3%), household (contact allergy) – 35 cases (1.3%), in 28 cases patients had mixed allergies (Fig. 5). In addition, one of the significant factors necessary for assessing the cause-effect relationship between taking a suspected drug and the skin drug reaction that occurs is the number of drugs prescribed simultaneously with it. In our case, the frequency of polypragmasy (simultaneous administration of 5 or more drugs) amounted to 320 38 cases of development of a skin drug reaction. At the same time, simultaneous prescription of 4 drugs was observed in 162 cases (6%), 5 drugs – in 83 cases (3.1%), 6 drugs – in 40 cases (1.5%). The prescription of 7 or more drugs was observed in 35 cases, which could significantly increase the risk of adverse reactions (Fig. 6). The course of immediate-type allergic reactions, the appearance of affected skin lesions are characterized by a high rate of development and unpredictability. In this respect, treatment is reduced, as a rule, to the abolition of the drug that caused an adverse reaction, and to the conduct of symptomatic therapy. The analysis of cases of skin drug reactions in the Republic of Crimea showed that the cancellation of suspected drugs was carried out in 2651 cases (98.26%), hereby in 2266 cases the cancellation of the suspected drug was accompanied by the disappearance of adverse reactions. Volume VII, Issue 1, 2019 оригинальная статья DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 Figure 5. Analysis of the allergological history of patients with manifestations of skin drug reactions Figure 6. Analysis of report cards with manifestations of skin drug reactions by the number of associated drugs Symptomatic therapy for the relief of skin drug reactions was observed in 2242 cases (83.1%), in other cases the patient did not need any additional pharmacotherapy. The next stage of the study of skin drug reactions was aimed at analyzing the outcome of undesirable drug Том 7, Выпуск 1, 2019 reactions. The results of the analysis showed that in most cases, skin drug reactions were not serious and did not cause pronounced consequences for patients (2009 cases, 74.5%). However, it is worth noting the frequency of serious consequences of ADRs for patients: 39 Research Article ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241 a life-threatening condition was observed in 32 cases (1.19%), hospitalization and extension of hospitalization of the patient’s terms were required in 261 (9.7%) and 153 cases (5.7%) respectively. In 242 cases, the development of a skin drug reaction led to the patient’s temporary disability (9%). Thus, the results obtained during the analysis confirmed a high frequency of occurrence, severity and unpredictability of the occurrence of drug-induced skin reactions [13, 14]. Among all pharmacological groups of drugs, the most frequent skin drug reactions were associated with the use of antibacterials for systemic use, namely drugs of the cephalosporins and penicillins groups. Such high rates of development of ADRs when using these groups of drugs, could be associated not only with the presence of a β-lactam ring in their structure, which can covalently bind to serum proteins and the cell wall and cause the development of allergic reactions, but also with a significant frequency in clinical practice [15]. The risk factors for the development of skin drug reactions identified in the course of the analysis, were female gender (60% of cases), early childhood and old age, as well as the presence of burdened drug allergological history in patients. REFERENCES 1. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69(4):420–37. DOI: https://doi. org/10.1111/all.12350. 2. Stepanova EV. Sovremennye aspekty diagnostiki i lecheniya lekarstvennoj allergii [Modern aspects of diagnosis and treatment of drug allergy]. Lechashhij vrach. 2009;4:17–24. Russian. 3. Macharadze DS. Giperchuvstvitel’nost’ k pishhevym napolnitelyam lekarstvennyh preparatov [Hypersensitivity to food fillers drugs]. Lechashhij vrach. 2014;1:68–74. Russian. 4. Ilina NI, Latisheva TV, Myasnikova TN, Luss LV, Kurbacheva OM, Erohina SM. Lekarstvennaya allergiya. Metodicheskie recomendacii dlya vrachey (Chast 2) [Drug allergy. Recommendations for clinicians (Part II)]. Russian Allergology Journal. 2013;6:25–40. Russian. 5. Lee A, Thomson J. Drug-induced reactions. In: Lee A, editor. Adverse Drug Reactions. 2nd ed. London: Pharmaceutical Press. 2006;126–55. 6. Rudyk MYa, Ezhova LG, Mirilashvili TSh, Kotovskaya YuV, Kobalava ZhD. Harakteristika lekarstvenno-inducirovannyh kozhnyh reakcij v mnogoprofilnom skoropomoshchnom stacionare [Drug induced skin reactions characteristics in multifield emergency hospital]. RUDN Journal of Medicine.2012;1:46–50. Russian. 7. Matveyev AV, Krasheninnikov AE, Egorova EA. Rol «off-label» naznacheniy kak factora vozniknoveniya nezhelatelnykh pobochnykh reaktsiy na lekarstvennyye sredstva v pediatricheskoy praktike [The role of “off-label” prescriptions as a factor in the occurrence of unwanted adverse reactions to drugs in pediatric practice]. Clinical Practice in Pediatrics. 2018;13(4):18–24. DOI: 10.20953/1817-7646-20184-18-24. 8. ATC/DDD Index 2019. Available at: https://www. whocc.no/atc_ddd_index/. 9. Skoroshodkina OV, Luntsov AV. Lekarstvennaya allergiya pri provedenii antibiotikoterapii [Drug allergy in antibiotics using]. The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine. 2013;6(3):60–7. Russian. 10. Thong BY, Mirakian R, Castells M, Pichler W, Romano A, Bonadonna P, Deleanu D, Kowalski M. A world allergy organization international survey on diagnostic procedures and therapies in drug allergy/hypersensitivity. World Allergy Organ J. 2011;4(12):257– 70. DOI: 10.1097/WOX.0b013e31823dc02c. 11. Andreeva I, Stetsiouk O. Allergicheskie reakcii na antibiotiki [Allergic reaction to antibiotics]. Clin Pharmacol Ther. 2013;22 (2):5–10. Russian. 12. Borch JE, Andersen KE, Bindslev-Jensen C. Cutaneous adverse drug reactions seen at a university hospital department of dermatology. Acta DermVenereol. 2006;86 (6):523–7. DOI: 10,2340 / 00015555-0153. 13. Nazimkin KE, Larina VN, Golovko MG, Mikhailusova MP, Kuznetsov PI, Nikitina JA. Kozhnye proyavleniya nezhelatenyh reackcij lekarstvennoj terapii v praktike vracha terapevta polikliniki [Cutaneous manifestations of adverse drug therapy reactions in practice of out patient primary care practitioner]. Medical alphabet. 2017;1(8):30–34. Russian. 14. Zborovskij AB, Tyurenkov IN, Belousov YuB. Neblagopriyatnye pobochnye ehffekty lekarstvennyh sredstv [Adverse drug side effects]. M.: MIA, 2008:656 p. 15. Allergic reaction to antibiotics. Recommendations for clinicians. Available at: http://www.antibiotic.ru/ rus/all/metod/aballergy/02.shtml. Russian. 40 CONCLUSION At present, one of the priorities of the health care system is to monitor the effectiveness, safety and quality of drugs used in the stages of diagnosis, prevention and treatment of patients. Sufficient knowledge of health professionals in the field of pharmacological safety of drugs will allow them not only to be prepared for the relief of serious unforeseen manifestations of skin drug reactions in the shortest possible time, but also to the possible prevention of life-threatening conditions associated with the use of drugs. Volume VII, Issue 1, 2019 оригинальная статья DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-32-41 Conflict of interest the authors declare no conflict of interest. Authors Matveyev Alexander Vasilyevich – PhD (Pharmacy), docent of the Department of Internal Medicine No.1 with the course of Clinical Pharmacology of Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU, Simferopol; Executive Director of National Pharmacovigilance Research Center. E-mail: avmcsmu@gmail.com. Krasheninnikov Anatoly Evgenievich – PhD (Pharmacy), CEO of National Pharmacovigilance Research Center, Moscow. E-mail: anatoly.krasheninnikov@drugsafety.ru. Том 7, Выпуск 1, 2019 Egorova Elena Aleksandrovna – PhD (Pharmacy), assistant of the Department of Internal Medicine No.1 with the course of Clinical Pharmacology of Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU, Simferopol. E-mail: elena212007@rambler.ru. Konyayeva Elena Ivanovna – PhD (Pharmacy), docent of the Department of Internal Medicine No.1 with the course of Clinical Pharmacology of Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU, Simferopol. E-mail: konyaeva.simferopol@gmail.com. 41

About the authors

A. V. Matveev

National Pharmacovigilance Research Center; Medical Academy n. a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU

Email: avmcsmu@gmail.com

А. E. Krasheninnikov

National Pharmacovigilance Research Center

Email: anatoly.krasheninnikov@drugsafety.ru

E. A. Egorova

Medical Academy n. a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU

Email: elena212007@rambler.ru

Е. I. Konyaeva

Medical Academy n. a. S.I. Georgievsky of Vernadskjy CFU

Email: konyaeva.simferopol@gmail.com

References

Supplementary files