«Long COVID»: the current state of the problem. A review of foreign scientific and medical publications

全文:

Список сокращений

ВОЗ ― Всемирная организация здравоохранения

ИВЛ ― искусственная вентиляция лёгких

МЭ ― миалгический энцефаломиелит

ОХТ ― окситоцин, нейропептид

ПЦР ― метод полимеразной цепной реакции

СХУ ― синдром хронической усталости

COS (core outcome set) ― набор основных результатов

COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) ― коронавирусная инфекция 2019 года

PACS (post-acute COVID syndrome) ― синдром после острого COVID

SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) ― коронавирус-2 тяжёлого острого респираторного синдрома

ВВЕДЕНИЕ

На третьем году пандемии стало очевидным, что COVID-19 имеет длительные последствия. Не все пациенты, у которых диагностирован COVID-19, полностью выздоравливают: у части из них наблюдаются стойкие симптомы, которые в дальнейшем ослабевают или нарастают. Во всём мире у значительной части пациентов с инфекцией коронавируса SARS-CoV-2 развивается широкий спектр стойких симптомов, не исчезающих в течение многих недель и месяцев после выздоровления [1]. У некоторых выздоровевших от COVID-19 пациентов развиваются новые осложнения в течение месяцев или лет после разрешения острого заболевания. Этот клинический синдром имеет много названий: «синдром после острого COVID» (post-acute COVID syndrome, PACS), постострые последствия COVID-19 (post-acute sequelae of COVID-19, PASC), «состояние после COVID-19», «хронический COVID», «дальнобойный COVID» (longhaul COVID) и другие, но более известен как «длительный (длинный) COVID» (long COVID), или «пост-COVID синдром». Эти термины следует считать взаимозаменяемыми.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) присвоила код Международной классификации болезней Десятой редакции (МКБ-10), относящийся к «состояниям после COVID-19» (post-COVID conditions), ― U09.9.

Ключевой проблемой анализа эпидемиологии и патофизиологии PACS является отсутствие стандартизированной и биологически обоснованной дефиниции синдрома. Центр по контролю и профилактике заболеваний США (Center for Disease Control and Prevention, CDC) описывает состояния после COVID-19 как возникающие через 4 недели или более после заражения [2]. Международная группа клиницистов, исследователей и сотрудников ВОЗ выработала в рамках Дельфийского процесса (Delphi process) окончательное согласованное определение пост-COVID синдрома: «Состояние, которое возникает у лиц с вероятной или подтверждённой инфекцией SARS-CoV-2 в анамнезе, обычно через 3 месяца от начала заболевания COVID-19, с симптомами, которые длятся не менее 2 месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом. Общие симптомы включают в себя утомляемость, одышку, когнитивную дисфункцию и другие, которые влияют на повседневную деятельность. Симптомы могут сохраняться после острого COVID-19 или возникать впервые после выздоровления от первоначального заболевания. Симптомы также могут флюктуировать или рецидивировать с течением времени» [3, 4]. Национальный институт здравоохранения Великобритании предложил дифференцировать PACS на текущий симптоматический COVID-19, продолжающийся от 4 до 12 недель после появления острых симптомов, и пост-COVID синдром для случаев, когда симптомы длятся более 12 недель от начала острого COVID-19 [5, 6]. Независимо от используемого определения, PACS может возникать у больных с самыми разными начальными проявлениями COVID-19 ― от бессимптомной инфекции до крайне тяжёлого состояния [7–10].

S. Chand и соавт. [11] описывают пост-COVID синдром как мультисистемное состояние, которое может поражать пациентов с лёгкой и тяжёлой формой заболевания COVID-19. V.S. Sierpina и соавт. [12] утверждают, что PACS представляет собой не одну поствирусную сущность, а группу синдромов, к которым они относят синдром после интенсивной терапии (ПИТ-синдром), синдром поствирусной утомляемости и синдром «длинного COVID». Симптомы могут проявляться и комбинироваться непредсказуемым образом. Такие состояния наблюдались после других инфекций, в основном из-за персистенции иммунного ответа, продолжающегося воспаления и нарушения коагуляции. После пандемии «испанского» гриппа 1918 года поздние неврологические осложнения включали в себя длительное повреждение головного мозга примерно у миллиона человек. «Длинный COVID» ― клиническая проблема, которая имеет важное значение для общественного здравоохранения, поскольку пандемия продолжается даже после её ослабления.

Больные, у которых диагностирован «длинный COVID», сообщают о постоянной изнурительной усталости, мышечной слабости, постнагрузочном недомогании, одышке, различных когнитивных и вегетативных дисфункциях и снижении показателей качества жизни. Этиология и патогенез, основные биологические механизмы, ответственные за эти симптомы, неясны. Вполне вероятно, что отдельные пациенты с диагнозом PACS имеют лежащие в основе их симптомов различные биологические факторы, которые не являются взаимоисключающими. Индивидуальный характер симптомов PACS предполагает, что для лечения пациентов могут потребоваться разные терапевтические подходы.

Наблюдение за неисследованными хроническими последствиями COVID-19, известными как PACS, привлекло внимание к этому ранее упускаемому из виду явлению. Риск хронических осложнений у пациентов, госпитализированных с COVID-19, хорошо известен; несколько крупных когортных исследований показали наличие хронических симптомов даже у лиц с лёгким течением заболевания в течение 6 или более месяцев после появления симптомов [13–16]. Оценки распространённости «длинного COVID» существенно различаются, однако, даже по самым оптимистичным оценкам, он ложится тяжёлым бременем на миллионы людей, вызывая значительные клинические, социальные и экономические последствия. Потенциально факторами, способствующими развитию PACS, являются повреждение вирусом SARS-CoV-2 одного или нескольких органов во время острой фазы COVID-19, постоянные резервуары SARS-CoV-2 в определённых тканях, нарушение коагуляции, образование аутоантител против иммуномодулирующих белков, взаимодействие SARS-CoV-2 с микробиомом/виромом хозяина, реактивация латентных нейротропных вирусов в условиях нарушения иммунной регуляции и повреждение тканей, вызванное затяжным воспалением [17–24].

Исследования, проводимые с использованием электронных медицинских карт, показали, что на риск развития PACS у больных COVID-19 могут влиять пол, возраст, тяжесть острого COVID-19 и наличие сопутствующих заболеваний [25].

ДЕЛЬФИЙСКИЙ ПРОЦЕСС

Последствия для здоровья, которые сохраняются после острой фазы COVID-19 (PACS, пост-COVID синдром, «длинный COVID»), широко варьируются и представляют собой растущую глобальную проблему здравоохранения. В настоящее время нет единого мнения о последствиях для здоровья, которые следует измерять у людей с этим синдромом. В связи с быстрым ростом числа исследований, изучающих состояние после COVID-19, оценивается множество различных исходов. Такая неоднородность затрудняет возможность сравнения результатов исследований и проведения метаанализа для обоснованных решений, например в отношении эффективных методов лечения.

С целью восполнить этот пробел под руководством ВОЗ проведено международное исследование со всесторонним обзором литературы и классификацией исходов после COVID-19, которые использованы для двухэтапного онлайн-процесса Delphi, за которым последовала онлайн-конференция для окончательной доработки набора основных исходов (core outcome set, COS). В обоих раундах Дельфийского процесса приняли участие 1148 специалистов из 71 страны. В окончательный COS вошли 11 исходов: усталость или истощение; боль; постнагрузочные симптомы; изменения в работе или профессиональной деятельности и учёбе; выживание; функционирование, симптомы и состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной систем; когнитивные функции; психическое здоровье; физические исходы. Таким образом, COS ― это минимальный согласованный стандартизированный набор исходов, которые должны быть измерены, зарегистрированы и описаны во всех исследованиях в данной области с акцентом на наиболее важные результаты. Использование рекомендованного COS не запрещает включать в исследование другие исходы. Этот основанный на консенсусе международный COS обеспечит основу для стандартизированной оценки состояния после COVID-19. Данный проект COS ориентирован на взрослых старше 18 лет. В сентябре 2022 года коллектив исследователей данного проекта сократил список основных исходов до трёх (выживание; полнота выздоровления; функция внешнего дыхания), а также предложил шкалы для оценки степени выздоровления и нарушения функции внешнего дыхания [26].

Поскольку SARS-CoV-2 инфицировал миллионы детей и молодых людей, с целью разработки COS для детей с состоянием после COVID-19 в январе 2022 года начал работу педиатрический проект PC-COS. Хотя оптимальные сроки для оценки результатов ещё не установлены, для согласования требуется минимальный набор сроков (например 3, 6 и 12 месяцев) от начала заболевания COVID-19 [3]. Следующим шагом в разработке COS будет создание инструментов, наиболее подходящих для измерения основных исходов. В конечном итоге, использование COS обеспечит последовательную клиническую оценку исходов и разработку методов лечения, основанных на доказательствах быстро растущей группы людей с персистирующими симптомами после острого COVID-19 [27].

ПРОГРАММА RECOVER

Изучение PACS стало основным приоритетом исследований в области постинфекционных синдромов. Национальный институт здоровья США (US National Institutes of Health, NIH) в настоящее время реализует масштабную многоцентровую исследовательскую программу «Исследование COVID для ускорения выздоровления» (Researching COVID to Enhance Recovery, RECOVER)¹ с целью выявления и устранения PACS; подобные инициативы есть в Великобритании и других странах [25]. Программа RECOVER представляет собой комплексный подход к изучению PACS и включает в себя клинические когортные исследования, охватывающие возрастной спектр (взрослые, дети, беременные), патологоанатомические исследования и исследования big data из электронных медицинских карт. Клиническое когортное исследование взрослых оценивает расстройства, затрагивающие несколько систем органов, и представляет собой двунаправленное продольное метакогортное исследование, сочетающее ретроспективные и проспективные данные с вложенными исследованиями типа случай–контроль. В исследовании примут участие 15 000 человек с вероятной или подтверждённой инфекцией SARS-CoV-2, а также контрольная группа из 2680 неинфицированных лиц. Рабочая гипотеза, основанная на предварительных данных, предполагает, что частота PACS составляет 25%. Основные задачи RECOVER заключаются в том, чтобы путём регистрации больших и разнообразных выборок пациентов по возрастному спектру с разным уровнем подверженности заболеваниям охарактеризовать распространённость отдалённых последствий COVID-19 и описать субфенотипы; охарактеризовать клиническое течение PACS и выявить факторы риска; выявить патофизиологические механизмы, приводящие к PACS. Выполнение этих задач поможет достичь главной цели программы RECOVER ― определить мишени для терапевтического вмешательства при разных типах PACS [28].

Только что опубликовано исследование в рамках проекта RECOVER, которое основано на уверенности в том, что стратификация пациентов с «длинным COVID» позволит разработать точные стратегии клинического ведения [29]. С этой целью методами компьютерного моделирования и машинного обучения на основе электронных медицинских карт 20 532 пациентов с диагнозом U09.9 по МКБ-10 и оценки фенотипического сходства J.T. Reese и соавт. [29] идентифицировали 6 кластеров пациентов с PASC с различными профилями фенотипических аномалий, включая кластеры с отчётливыми лёгочными, нейропсихиатрическими и сердечно-сосудистыми аномалиями, а также кластер с широким спектром тяжёлых проявлений и повышенной смертностью. Кластеризацию проводили на основе терминов Онтологии фенотипов человека (Human Phenotype Ontology, HPO), обычно используемых в трансляционных исследованиях в области медицинской генетики и дифференциальной диагностики. Отмечена высокозначимая ассоциация принадлежности к кластеру с рядом ранее существовавших у пациентов состояний и степенью клинической тяжести острой фазы COVID-19. Термины HPO были разделены на следующие категории: сердечно-сосудистые, конституциональные, эндокринные, оториноларингологические (ЛОР), глазные, желудочно-кишечные, иммунологические, нейропсихиатрические, лёгочные, кожные и лабораторные. Конституциональная категория включает такие симптомы и признаки, как утомляемость, ночная потливость и ксеростомия, которые нельзя однозначно отнести к какой-то одной системе органов. Несмотря на некоторое совпадение в распределении признаков, профили терминов и категорий были разными для шести кластеров:

1) кластер 1 ― «мультисистемный + лабораторный» ― с высокой частотой терминов в нейропсихиатрических, лёгочных, конституциональных, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и ЛОР (вертиго) категориях, а также множеством лабораторных аномалий. Повышенный уровень смертности, первоначально выявленный в одном кластере, постоянно наблюдался у пациентов, отнесённых к этому кластеру в разных медицинских центрах;

2) кластер 2 ― «лёгочный» ― с высокой частотой гипоксемии и кашля;

3) кластер 3 ― «нейропсихиатрический» ― с высокой частотой терминов «головная боль», «бессонница», «депрессия», «апноэ во сне», «нарушение движений» и «парестезии»;

4) кластер 4 ― «сердечно-сосудистый» ― с высокой частотой тахикардии, учащённого сердцебиения, гипоксемии (а также лёгочной эмболии, которая онтологически относится и к лёгочной, и к сердечно-сосудистой субиерархии);

5) кластер 5 ― «боль/утомляемость» ― с высокой частотой боли, боли в груди и утомляемости;

6) кластер 6 ― «мультисистемная боль» ― с таким же распределением терминов, как и кластер 1, но со значительно более низкой частотой лабораторных аномалий и самой высокой частотой боли среди всех кластеров.

Авторы исследования полагают, что семантическая фенотипическая кластеризация может служить основой для распределения пациентов по стратифицированным подгруппам для изучения течения болезни и терапии.

ПОСТ-COVID СИНДРОМ

Эпидемиология PACS

В начале пандемии клиницисты заметили, что у выживших после COVID-19 часто сохраняются разнообразные симптомы. Исследования были сосредоточены на обследовании госпитализированных пациентов, и считалось, что долгосрочные симптомы ассоциированы с тяжестью заболевания. Это неудивительно, поскольку интенсивная терапия и искусственная вентиляция лёгких (ИВЛ) тесно связаны с длительными последствиями, при этом у половины пациентов наблюдается снижение функций через год после выписки из больницы. Однако уже в ранних сообщениях показана высокая распространённость «длинного COVID» как среди госпитализированных, так и изолированных дома пациентов с лёгкой формой COVID-19, даже молодых людей и подростков [30]. Более 30% лиц, сообщивших о симптомах через 60 и более дней после заражения, не имели симптомов во время первоначального тестирования на SARS-CoV-2 [1].

Около 50% пациентов с острой симптоматической инфекцией COVID-19 и сопутствующими заболеваниями прогрессируют до PACS. Распространённость варьируется от 30 до 90% в течение 6 месяцев. Пациенты, перенёсшие тяжёлую форму COVID-19, с большей вероятностью будут иметь симптомы персистирующего COVID-19 [22]. Метаанализ 21 исследования показал, что общая распространённость «длинного COVID» среди 80 071 детей и подростков составила 25% [31]. Риск развития PACS выше у пациентов с 5 и более симптомами в острой фазе инфекции, чаще у женщин среднего возраста и у пациентов с ожирением и диабетом [32]. Персистенция одышки и нейропсихологических симптомов зарегистрированы у 35% негоспитализированных и 87% госпитализированных пациентов с COVID-19 [33]. Когнитивные дисфункции наблюдались у 88% пациентов [34]; от 30 до 69% пациентов с COVID-19 страдают от «длинного COVID», который авторы определяют как ряд новых, возвращающихся или продолжающихся проблем со здоровьем в течение 4 или более недель после первоначального заражения SARS-CoV-2 [35]. По данным ВОЗ, около 25% людей с COVID-19 продолжают испытывать симптомы спустя 4–5 недель после постановки диагноза, а примерно у 10% симптомы сохраняются через 12 недель [36]. Таким образом, мнение, что наличие симптомов при последующем наблюдении не связано с тяжестью острого заболевания COVID-19, не представляется обоснованным: 86% пациентов, выписанных из больницы после COVID-19, сообщили по меньшей мере об одном остаточном симптоме при последующем наблюдении (в среднем 3,5 месяца) [37], тогда как среди людей, переболевших лёгкой формой COVID-19, от пост-COVID синдрома страдают 10% [38]. Женщины значительно чаще сообщали об остаточных симптомах, включая тревожность, утомляемость и миалгию [37].

Последствия эпидемии SARS 2002–2004 гг. могут, благодаря сходству вирусов SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2, дать ключ к прогнозу вероятной продолжительности PACS. Среди наиболее заметных последствий инфекции SARS-CoV-1 были типичные системные признаки постинфекционных синдромов ― утомляемость и нейропсихиатрические симптомы, такие как проблемы со сном, раздражительность, депрессия, тревожность и ухудшение памяти. Согласно метаанализу J.P. Rogers и соавт. [39], распространённость последствий атипичной пневмонии на основе 12-летних наблюдений оценивается в 10–20%. После пандемии атипичной пневмонии 2003 года 60% переболевших коронавирусной инфекцией жаловались на нерешённые проблемы со здоровьем, включая хроническую усталость. Через 4 года после острой фазы инфекции 40% выживших после атипичной пневмонии 2003 года в Гонконге жаловались на постоянную усталость и другие осложнения [40]. Канадские пациенты после атипичной пневмонии сообщали о том, что через 1–3 года после инфекции они были неработоспособными из-за различных симптомов, включая постоянную усталость, диффузные мышечные боли, депрессию, мышечную слабость и нарушения сна, определяемые как хронический пост-SARS синдром [41]. Однако многие аспекты атипичной пневмонии не были исследованы.

Инфекция после вакцинации (прорывная инфекция)

Вакцины оказывают большее влияние на тяжесть инфекции и выживаемость заболевших, чем на предотвращение инфекции, поэтому большой интерес представляет вопрос о том, влияет ли вакцинация на риск развития «длинного COVID» у тех, кто получает прорывную инфекцию, несмотря на вакцинацию. Основная проблема в изучении этого вопроса заключается в том, что неизвестное число случаев COVID-19 у вакцинированных людей будет упущено, поскольку пациенты с лёгкими симптомами с меньшей вероятностью будут обследованы и диагностированы [30].

Исследование повторного заражения после вакцинации и его влияния на «длинный COVID» дало противоречивые результаты. Прорывные инфекции зарегистрированы у 3% вакцинированных израильских медицинских работников, у 19% из них симптомы продолжались более 6 недель [42]. В британском исследовании вакцинированные пациенты с прорывными инфекциями имели более высокую вероятность бессимптомного течения заболевания и значительно более низкий риск персистенции симптомов по сравнению с невакцинированными лицами [25, 43]. Исследование, в котором 9479 вакцинированных пациентов с COVID-19 сравнили с невакцинированными контрольными группами, обнаружило защитный эффект вакцин на тяжесть и клинический исход острого заболевания, но не выявило разницу в риске «длинного COVID» [44].

Остаётся нерешённым вопрос, сохраняется ли защитный эффект вакцинации на развитие «длинного COVID» у инфицированных штаммом Delta и доминирующим в настоящее время штаммом Omicron. Повод для оптимизма заключается в том, что вакцинация предотвращает бесчисленное количество острых случаев COVID-19, многие из которых могли бы перерасти в «длинный COVID» [30].

Z. Al-Aly и соавт. [45] использовали электронные базы данных по здравоохранению Департамента по делам ветеранов США, чтобы выяснить, развиваются ли у людей с прорывной инфекцией SARS-CoV-2 пост-COVID последствия, и сравнить величину риска у людей с прорывной инфекцией и людей с инфекцией SARS-CoV-2 без предшествующей вакцинации, а также отдельно у госпитализированных с прорывной инфекцией и госпитализированных с сезонным гриппом. Когорта из 33 940 человек с прорывной инфекцией SARS-CoV-2 и контрольные группы людей без признаков инфекции SARS-CoV-2, включая современные (не болевшие COVID-19, n=4 983 491), исторические (до пандемии, n=5 785 273) и вакцинированные (n=2 566 369) контроли, созданы для 6-месячного наблюдения. Через 6 месяцев после заражения у людей с прорывной инфекцией отмечен более высокий риск смерти (HR² 1,75) и развития пост-COVID синдрома (HR 1,50), включая лёгочные, сердечно-сосудистые, коагуляционные и гематологические, желудочно-кишечные, почечные, метаболические, скелетно-мышечные, неврологические и психические расстройства, по сравнению с соответствующим контролем, и более низкий риск смерти (HR 0,66) и развития «длинного COVID» (HR 0,85) по сравнению с невакцинированными пациентами с инфекцией SARS-CoV-2 (n=113 474). Результаты исследования свидетельствуют о том, что вакцинация до заражения обеспечивает лишь частичную защиту в постострой фазе заболевания и не может оптимально уменьшить долгосрочные последствия COVID-19 для здоровья.

Сравнение случаев прорывной инфекции с инфекцией SARS-CoV-2 без предшествующей вакцинации в одном и том же лечебном учреждении показало, что снижение риска становилось всё более заметным по мере возрастания неотложности лечения (статуса госпитализации от негоспитализированных к госпитализированным и от госпитализированных к помещённым в отделение интенсивной терапии) и наиболее выраженным у пациентов с расстройствами коагуляции и функции внешнего дыхания. У лиц с прорывной инфекцией SARS-CoV-2 выявлен более высокий риск смерти и пост-COVID осложнений, чем у больных сезонным гриппом. Снижение риска проявлений «длинного COVID» более выражено у реципиентов вакцин BNT162b2 и мРНК-1273 по сравнению с векторной вакциной Johnson & Johnson Ad26.COV2.S.

Механизмы переноса эффекта снижения риска с острой на постострую фазу заболевания не совсем ясны. Для оптимального снижения риска долгосрочных последствий для здоровья от инфекции SARS-CoV-2 необходимы меры по профилактике прорывных инфекций [45].

Клинические особенности «длинного COVID»

«Длинный COVID» всё ещё не полностью охарактеризован. Гетерогенность популяций пациентов и несогласованность определения пациентов с PACS затрудняют сравнение результатов исследований и проверку гипотез о причинах PACS. Дельфийский консенсус под эгидой ВОЗ принял определение «длинного COVID» как случая с клинической картиной, в которой преобладает сочетание одышки, слабости и когнитивных симптомов, таких как нарушение памяти и концентрации внимания, которые влияют на повседневную деятельность и длятся более трёх месяцев от начала острого COVID-19 [22, 30].

Коронавирус SARS-CoV-2 не уникален в своей способности вызывать отдалённые последствия. «Длинный COVID» напоминает синдромы, которые следуют за некоторыми другими инфекциями. Аналогичные эффекты наблюдали после эпидемий SARS и MERS [46]. Ещё 150 лет назад такие понятия, как неврастения и летаргический энцефалит, получили распространение как синдромы усталости, тревожности, депрессии и невралгии, которые часто возникали после таких инфекций, как грипп, хотя причинно-следственная связь до сего дня строго не доказана. Во всех этих синдромах постоянная патологическая усталость является ключевым симптомом. Сходные клинические проявления постинфекционных синдромов, вызванных разными микробами, позволяют предположить, что реакция хозяина ― более важная детерминанта, чем этиологический агент. Интересно, что некоторые симптомы, такие как нарушение вкуса/обоняния и одышка, характерны для «длинного COVID», что указывает на концептуальное отличие «длинного COVID» от других постинфекционных синдромов [30].

PACS может включать в себя ухудшение или потерю памяти, желудочно-кишечные расстройства, утомляемость, аносмию, одышку и другие симптомы [23]. Аносмия и агевзия часто регистрируются, но, по-видимому, возникают относительно независимо от других стойких симптомов [47]. Согласно сообщениям многих авторов, преобладающими симптомами являются впервые возникшая одышка (в том числе впервые возникшая после выздоровления от COVID-19), кашель, учащённое сердцебиение, утомляемость и затуманенность сознания (табл. 1). Одышка наблюдалась после COVID-19 более чем у половины пациентов [48], причём чаще у женщин моложе 50 лет [49]. Утомляемость особенно изнурительна при наличии других симптомов [48]. Другие распространённые симптомы ― желудочно-кишечные расстройства, миалгия, головные боли, выпадение волос, депрессия, тревожность, расстройства настроения, посттравматический стресс, бессонница, хронический ринит, озноб, боль в горле [12, 37]. Персистенция и/или заметное увеличение выраженности симптомов (лихорадка, головокружение, боль в груди, одышка, желудочно-кишечные симптомы) в раннем постостром периоде могут свидетельствовать о гипервоспалительном состоянии [50].

 

Таблица 1. Последствия COVID-2019 [38]

Table 1. Consequences of COVID-2019 [38]

Система организма	Основные симптомы
Дыхательная (лёгкие)	• одышка • кашель • непереносимость физической нагрузки • фиброз лёгких
Центральная нервная	• инсульт • полиневропатия • головные боли • гипосмия • умственная усталость и спутанность сознания (туман в голове: трудности мышления и концентрации внимания, «каша в голове») • делирий
Сердечно-сосудистая	• боль в груди • инфаркт миокарда • кардиомиопатия • аритмии • сердечная недостаточность • дисфункция левого желудочка и миокардит • коагулопатии и тромбозы • ортостатическая гипотензия
Желудочно-кишечная	• абдоминальная боль • желудочно-кишечное кровотечение • тошнота, рвота, диарея • гепатит • панкреатит
Выделительная (почки)	• гломерулопатии
Скелетно-мышечная	• миалгии • артралгии
Покровная (кожа)	• поражения кожи • дистальные поражения, подобные обморожению
Психическая сфера	• тревожность • депрессия • бессонница • посттравматическое стрессовое расстройство
Конституциональные симптомы	• слабость • лихорадка

 

Перечень последствий не является исчерпывающим. Долгосрочные данные о симптомах «длинного COVID» в настоящее время отсутствуют; но уже известно, что они могут сохраняться несколько месяцев после острой фазы заболевания. «Длинный COVID» является диагнозом исключения, и необходимо исключить альтернативные объяснения симптомов, прежде чем диагностировать их как последствия COVID-19. Стойкие симптомы, связанные с COVID-19, разочаровывают пациентов, которые просто хотели бы вернуться к уровню функционирования до COVID-19. Обращение за медицинской помощью пациентов с сохраняющимися симптомами станет следующей волной пандемии [38]. При обследовании таких пациентов важно не игнорировать эмоциональный аспект COVID-19 у пациентов с устойчивыми симптомами [51].

Cчитается, что начало пост-COVID состояния не зависит от тяжести исходной инфекции, ранее существовавших болезней/состояний или возраста [52]. Однако 6-месячное наблюдение 1733 выписанных из больницы пациентов обнаружило прямую корреляцию количества поствирусных симптомов со степенью тяжести течения COVID-19. Так, пациенты с более тяжёлым течением COVID-19 во время пребывания в больнице имели более серьёзные нарушения диффузионной способности лёгких и аномальные проявления при визуализации органов грудной клетки [35]. Одышка и нейропсихологические симптомы зарегистрированы через 2 месяца у 35% негоспитализированных пациентов и 87% пациентов, которые были госпитализированы во время острой фазы COVID-19 [53]. Частота стойких симптомов выше у пациентов с сопутствующими заболеваниями или более тяжёлым течением острой инфекции SARS-CoV-2. Физические и психологические симптомы, с которыми сталкиваются пациенты с «длинным COVID», аналогичны симптомам у переживших сепсис или другие крайне тяжёлые состояния, возникающие при нарушении иммунной регуляции [54].

Людей с PACS можно разделить на несколько групп. У пациентов, выздоравливающих от тяжёлой формы COVID-19, может быть повреждение лёгких или других органов в результате пневмонии или острого респираторного дистресс-синдрома, или у них могут быть затяжные симптомы, характерные для постреанимационного синдрома. Для этой группы пациентов характерно длительное или неполное выздоровление [55]. Другая группа пациентов с PACS включает в себя тех, кто испытывает синдром, характеризующийся необъяснимым снижением толерантности к физической нагрузке, изнурительной слабостью, когнитивными и сенсорными нарушениями, головными болями, миалгией и повторяющимися гриппоподобными симптомами. Основные черты этого синдрома имеют поразительное сходство с другими постинфекционными синдромами, включая миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости (МЭ/СХУ) [56, 57]. Этот синдром не связан с тяжестью острого COVID-19, часто развивается после лёгкого или умеренного начального заболевания или даже после бессимптомной инфекции и, в отличие от острого COVID-19 (которым чаще болеют пожилые мужчины), выявляется преимущественно у женщин среднего возраста. COVID-19 может выявить или спровоцировать другие расстройства, такие как синдром Гийена–Барре, синдром постуральной ортостатической тахикардии и диабет. Были также выявлены проблемы с коагуляцией после COVID-19, приводящие к тромботическим явлениям после выздоровления [58]. Примечательно, что PACS после COVID-19 лёгкой или средней степени тяжести характеризуется набором определённых основных симптомов: непереносимостью физической нагрузки, утомляемостью (патологической усталостью, обессиленностью), нейрокогнитивными и сенсорными нарушениями, гриппоподобными симптомами, невосстанавливающимся сном, миалгией/артралгией и множеством неспецифических симптомов с разной степенью выраженности [59].

Патогенез пост-COVID синдрома

Потенциальные объяснения хронической усталости и других симптомов «длинного COVID» включают уменьшение доставки кислорода в ткани из-за сосудистой дисфункции и гиперкоагуляции, а также митохондриальную дисфункцию, нарушающую клеточную биоэнергетику. Коагулопатии и эндотелиальная дисфункция играют ключевую роль в патогенезе при остром и постостром COVID-19 [60], учитывая, что факторы коагуляции тромбин и фактор Ха непосредственно расщепляют S-белок SARS-CoV-2, усиливая инфекцию на стадии проникновения вируса [61]. Эти нарушения увеличиваются даже у вакцинированных лиц [45] и, вероятно, лежат в основе повышенного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у выживших после COVID-19 [62].

Большая совместная группа исследователей, организованная Институтом системной биологии (Сиэтл, США), провела мультиомный анализ системной биологии более 200 человек, за которыми наблюдали в течение 2–3 месяцев после острой инфекции [23]. Данные мультиомного анализа свидетельствуют о том, что с развитием PACS ассоциированы несколько факторов, включая ранее существовавший сахарный диабет, высокий уровень виремии SARS-CoV-2 и реактивацию вируса Эпштейна–Барр во время острой инфекции SARS-CoV-2. Исследователи также обнаружили аутоантитела, в том числе против интерферонов (IFN) типа I, которые могут предсказать развитие PACS. Анти-IFN-α2 и антинуклеарные аутоантитела коррелируют с пост-COVID респираторными и желудочно-кишечными симптомами. Авторы предполагают вероятные механизмы, с помощью которых инфекция SARS-CoV-2 может вызывать стойкие симптомы. Например, более высокая степень виремии SARS-CoV-2 отражает более высокую вирусную нагрузку на ткани и повышенную вероятность поражения органов-мишеней и может быть связана с иммунологическими нарушениями, ведущими к органной дисфункции; некоторые из них могут сохраняться после выздоровления. Обнаруженные у пациентов с острым COVID-19 анти-IFN-антитела [63] предполагают другой механизм, который может связать воедино ослабленный противовирусный ответ, усиленное воспаление и генерацию аутоиммунных процессов [25].

Исследование пациентов во время острой инфекции и в течение года после выздоровления идентифицировало SARS-CoV-2-специфичную иммуноглобулиновую сигнатуру во время острой инфекции у тех пациентов, у которых впоследствии развился PACS. В частности, низкие титры IgM и IgG3 во время острой инфекции являются фактором риска PACS, связанным, как полагают авторы, со снижением продукции IFN I типа, приводящим к нарушению переключения изотипов. Используя эти лабораторные показатели в сочетании с клиническими факторами (например, анамнестической астмой, количеством острых симптомов COVID-19), а также с возрастом, С. Cervia и соавт. [64] создали прогностическую модель для выявления пациентов, у которых развился PACS. Q. Liu и соавт. [65] обнаружили различия в микробиоме кишечника, связанные с нейропсихиатрическими и лёгочными симптомами PACS. Растущий массив таких исследований свидетельствует о том, что комбинация факторов вируса и хозяина, включая персистенцию вирусного антигена [66], остаточное воспаление [67, 68], микрососудистую дисрегуляцию [69] и аутоиммунные явления [70], может способствовать развитию PACS.

Появляются доказательства длительной персистенции вируса SARS-CoV-2. У 1/3 выздоровевших от COVID-19 вирусная РНК выявлялась в эндоскопических биоптатах через 3 месяца от первоначального диагноза COVID-19 [20]. Нуклеокапсидный белок и РНК вируса SARS-CoV-2 обнаружены в кишечнике, геморроидальных узлах, печени, желчном пузыре и лимфатических узлах пациентов, выздоровевших от COVID-19, в интервале от 9 до 180 дней после отрицательного результата анализа мазка из носоглотки на SARS-CoV-2 [18]. Следует отметить, что компоненты вируса SARS-CoV-2 не обязательно локализованы в тканях, ассоциированных с PACS, чтобы можно было наблюдать такие эффекты [59]. В настоящее время не известно, что вызывает PACS ― персистенция вируса или наличие остаточных вирусных фрагментов [71].

Обнаружение S-белка SARS-CoV-2 в образцах плазмы, взятых у пациентов с PACS в определённые моменты времени в интервале 2–12 месяцев после заражения, предполагает наличие реплицирующихся вирусных резервуаров. Временные колебания уровней антигена указывают на важность неоднократного отбора проб. Небольшая часть когорты пациентов с PACS была госпитализирована в острой фазе COVID-19, что позволяет предположить, что результаты связаны с инфекцией SARS-CoV-2, а не с последствиями тяжёлого течения заболевания и госпитализации [24]. Посмертное исследование тканей выявило РНК вируса SARS-CoV-2 в нескольких анатомических участках в течение 7 месяцев после появления симптомов, что подтверждает персистенцию вирусного антигена [66]. Высокие уровни S-белка вируса SARS-CoV-2 обнаружены в плазме крови в результате попадания вирусного антигена из кишечника в кровоток у детей, у которых через несколько недель после заражения SARS-CoV-2 развился мультисистемный воспалительный синдром [72]. РНК SARS-CoV-2 обнаруживается в фекалиях в течение 7 месяцев после первоначального заражения [73].

Возникает вопрос, если вирусные резервуары сохраняются в организме пациентов с PACS, почему вирусный нуклеокапсид (N) не обнаруживается у большего числа пациентов? Возможно, N-белок преимущественно гидролизуется, тогда как белок шипа эффективно транспортируется в кровоток, избегая деградации, например, вследствие включения S-белка SARS-CoV-2 во внеклеточные везикулы, циркулирующие в крови пациентов [74]. Или, возможно, что циркулирующие анти-N-антитела эффективнее удаляют N-белок, чем анти-S-антитела выводят S-белок. Однако S-белок можно обнаружить, даже если уровни нейтрализации были высокими. Кроме того, возможно, форма PACS зависит от ткани, в которой сохраняется вирусный резервуар. Эта гетерогенность может влиять на то, будет обнаружен S-белок или N-белок. Важно отметить, что субъединица S1 выявляется реже, чем полноразмерный S-белок. Теоретически субъединица S1 должна обнаруживаться как часть S-белка, однако результаты показывают, что доступность обоих эпитопов S1 зависит от конформации циркулирующего S-белка. Z. Swank и соавт. [24] предполагают, что S-белок встроен либо в мембрану, либо в вирусные частицы, либо во внеклеточные везикулы, либо в остатки мёртвых инфицированных клеток. Для решения этих остающихся без ответа вопросов необходимы дополнительные исследования.

Нерешённая проблема COVID-19 заключается в том, что методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) часто (непрерывно или периодически) выявляется РНК коронавируса SARS-CoV-2 у пациентов через несколько недель или месяцев после выздоровления от первоначальной инфекции при отсутствии доказательств репликации вируса [75]. Когортные исследования субъектов, находившихся на строгом карантине после выздоровления от COVID-19, показали, что некоторые «повторно положительные» случаи не были вызваны реинфекцией [76]. Оказалось, что ДНК-копии РНК вируса SARS-CoV-2 могут интегрироваться в геном инфицированной клетки, а затем экспрессироваться в виде химерных транскриптов, объединяющих вирусные и клеточные последовательности. Важно отметить, что такие химерные транскрипты обнаружены в тканях пациентов и что большинство всех вирусных транскриптов происходят из интегрированных последовательностей. Это согласуется с механизмом обратной транскрипции и ретропозиции, опосредованным ретротранспозоном LINE1. Элементы LINE1, тип автономных ретротранспозонов человека, занимают ~17% генома человека. Транскрипция интегрированных ДНК-копий вирусной РНК может быть причиной положительных результатов ПЦР в течение длительного времени после того, как первоначальная инфекция была устранена. Более того, экспрессия эндогенного LINE1 и других ретротранспозонов в клетках обычно повышается при вирусной инфекции, включая инфекцию SARS-CoV-2 [77]. Хотя вероятность интеграции в одном и том же геномном локусе у разных пациентов/тканей может быть низкой из-за случайного процесса интеграции, во всём мире более 640 миллионов человек инфицированы SARS-CoV-2 [78], поэтому даже редкое событие может иметь большое клиническое значение. Важно подчеркнуть, что обнаружены только субгеномные последовательности вирусного генома, интегрированного в ДНК клетки-хозяина, и инфекционный вирус не может быть получен из таких интегрированных субгеномных последовательностей SARS-CoV-2.

Возможность интеграции РНК-последовательностей SARS-CoV-2 в геном человека и экспрессии в виде химерных РНК ставит ряд вопросов для будущих исследований. Экспрессируют ли интегрированные последовательности SARS-CoV-2 в вирусные антигены у пациентов и могут ли они влиять на клиническое течение заболевания? Имеющиеся клинические данные свидетельствуют о том, что лишь небольшая часть клеток в тканях пациентов экспрессирует вирусные белки на уровне, определяемом иммуногистохимически. Но если такая клетка выживает и представляет вирусный или химерный неоантиген после устранения инфекции, это может вызвать как непрерывную стимуляцию иммунитета без образования инфекционного вируса, так и защитный ответ или состояние аутоиммунитета, как это наблюдалось у некоторых пациентов [79]. Неизвестно, сколько антигенпрезентирующих клеток необходимо для индукции антигенного ответа, но индуцированная вирусной инфекцией экспрессия LINE1 может стимулировать интеграцию генома SARS-CoV-2 в геном инфицированной клетки. Экспрессия таких интегрированных вирусных последовательностей потенциально представляет собой естественную форму ДНК-вакцины [80].

PACS может быть вызван аутоиммунной активацией из-за того, что аутореактивные Т- и В-клетки, которые обычно подавляются, могут временно активироваться вследствие нарушения функции регуляторных Т-клеток или стимуляции высокими уровнями цитокинов. Аутоиммунные лимфоциты могут активироваться, если антигены патогенного происхождения имитируют собственные антигены инфицированного организма, что приводит к так называемой молекулярной мимикрии. В настоящее время имеется множество доказательств образования аутоантител у пациентов с COVID-19 [81–83]. Группа немецких исследователей показала наличие аутоантител против множества различных рецепторов GPCR (G-protein coupled receptors) у всех исследованных ими пациентов, перенёсших COVID-19. Персистирующие аутоантитела против GPCR вызывают длительные нарушения баланса нейрональных и сосудистых процессов. По мнению авторов, комплекс аутоантитело–GPCR может функционировать как агонист некоторых рецепторов, регулирующих деятельность сердечно-сосудистой и нервной систем, например β2-адренорецепторов или рецептора АТ1 ангиотензина II, вызывая соответствующие функциональные эффекты. Однако сам факт наличия антител против рецепторов GPCR не обязательно влечёт за собой пост-COVID синдром. У двух пациентов комплекс аутоантитело–GPCR присутствовал, а пост-COVID симптоматики не было [84]. Женщины подвержены гораздо более высокому риску развития аутоиммунных заболеваний (как и риску развития PACS), чем мужчины [59].

Третьим возможным механизмом патогенеза PACS является нарушение регуляции микробиома, вирома или микобиома, вызванное первоначальной инфекцией или иммунными реакциями, возникшими после неё. Виремия вируса Эпштейна–Барр на момент постановки диагноза COVID-19 является одним из прогностических факторов риска развития PACS, однако неясно, отражает виремия вируса Эпштейна–Барр тяжесть исходного заболевания или непосредственно способствует развитию PACS [23].

PACS могут быть вызваны неспособностью восстановить повреждение тканей, вызванное инфекцией, и последующими иммунопатологическими эффектами. Например, повреждение сосудов и фиброз в лёгких, возникающие во время острой респираторной инфекции, приводят к длительной дыхательной дисфункции, особенно при хронических последствиях тяжёлых случаев COVID-19 со значительным повреждением лёгких. Этиопатогенезу PACS может способствовать микротромбоз с последующим воспалением сосудов или гипоперфузией в определённых тканях [69]. Однако первопричина развития микротромбоза может относиться к одному из рассмотренных механизмов.

Иммуногистохимический, электронно-микроскопический и молекулярный анализ аутопсийного материала из различных тканей позволил установить, что характерным паттерном повреждения поражённых органов у пациентов с COVID-19 является интуссусцепционный ангиогенез ― динамический внутрисосудистый процесс ремоделирования сосудов, который изменяет структуру микроциркуляции и характеризуется образованием цилиндрических микроструктур, перекрывающих просвет мелких сосудов и капилляров. При интуссусцепционном ангиогенезе существующий сосуд изменяется за счёт инвагинации эндотелия и образования внутрипросветной перегородки, что в конечном итоге приводит к образованию двух новых просветов. Это изменяет гемодинамику внутри сосуда, что приводит к замене ламинарного потока турбулентным, неоднородным потоком. Интуссусцепционный ангиогенез, возникающий из-за ишемии, вызванной тромбозом, сам по себе является фактором образования дополнительных микротромбов в лёгких, сердце, печени, почках, головном мозге и плаценте пациентов с COVID-19. Эти изменения могут способствовать патогенезу постострых интерстициальных фиброзных изменений органов и клинической картине «длинного COVID» [85].

Профилактика PACS является неотложным приоритетом общественного здравоохранения, поэтому важно выяснить, связано ли лечение в острой фазе COVID-19 со степенью риска постострых осложнений. Y. Xie и соавт. [86] сравнили лиц с положительным тестом на SARS-CoV-2, которых лечили пероральным нирматрелвиром в течение 5 дней (n=9217), с теми, кто не получал противовирусного лечения COVID-19 или лечения антителами во время острой фазы инфекции SARS-CoV-2 (контрольная группа, n=47 123). Результаты оценки влияния нирматрелвира (по сравнению с контролем) на 12 пост-COVID осложнений сообщались как коэффициент риска (НR) и снижение абсолютного риска (absolute risk reduction, ARR) через 90 дней. Лечение нирматрелвиром ассоциировалось со снижением риска PACS (НR 0,74; ARR 2,32), включая снижение риска 10 из 12 пост-COVID осложнений (дисритмия и ишемическая болезнь сердца со стороны сердечно-сосудистой системы; коагуляционные и гематологические нарушения, такие как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии; утомляемость; заболевания печени; острая болезнь почек; мышечные боли; нейрокогнитивные нарушения и одышка). Нирматрелвир также ассоциировался со сниженным риском смерти после выздоровления от COVID-19 (HR 0,52; ARR 0,28) и госпитализации после выздоровления от COVID-19 (HR 0,70; ARR 1,09), сниженным риском PACS у вакцинированных и реинфицированных. Совокупность полученных данных свидетельствует о том, что лечение нирматрелвиром в острой фазе COVID-19 снижает риск развития PACS, независимо от статуса вакцинации и истории предшествующей инфекции [86].

Лечение ремдесивиром во время госпитализации по поводу острого COVID-19 предотвращает до 1/3 случаев «длинного COVID». Кортикостероиды (дексаметазон и преднизолон) широко используются в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19 из-за их доказанной эффективности в отношении тяжёлой формы заболевания, но они неэффективны при лёгкой форме COVID-19. Нет доказательств того, что лечение кортикостероидами при остром COVID-19 может предотвратить «длинный COVID» [87].

Совпадение пост-COVID симптоматики с симптомами миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости

Диагноз «миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости» (МЭ/СХУ) часто ставят пациентам с постинфекционными синдромами [59]. МЭ/СХУ представляет собой сложное заболевание, характеризуемое системной непереносимостью физической нагрузки, которая проявляется преимущественно неврологическими и иммунологическими симптомами и сопровождается хронической усталостью, которая не снимается ни сном, ни отдыхом и часто сопровождается хронической мышечной слабостью и болью в сочетании с рядом других изнурительных симптомов, таких как вегетативные нарушения, эндокринная дисфункция и нарушение клеточного энергетического метаболизма и транспорта ионов. Проявление симптомов МЭ/СХУ варьируется от лёгкого до тяжёлого, 25% пациентов прикованы к постели. На развитие слабости влияют многие факторы, связанные с множественными внутриклеточными механизмами, что указывает на гетерогенность этого заболевания. Биохимические детерминанты слабости часто связаны с иммунопатологией и метаболическими нарушениями [53]. Пациенты с этим расстройством испытывают усиление симптомов после физических, когнитивных или эмоциональных нагрузок. Эпизоды усиления симптомов описываются терминами «постнагрузочное недомогание» или «постнагрузочное обострение симптомов» и могут длиться несколько дней, недель или месяцев и даже переходить в необратимое ухудшение состояния. Признаками, часто наблюдаемыми при МЭ/СХУ, являются нарушение способности функционировать дома или на работе, длящееся более 6 месяцев и сопровождающееся выраженной утомляемостью, которая не уменьшается в покое; нейрокогнитивные нарушения («мозговой туман»), невосстанавливающийся сон, боль, нарушения чувствительности, желудочно-кишечные расстройства и различные формы вегетососудистой дистонии. В 75% случаев началу МЭ/СХУ предшествовал инфекционный эпизод. Постэпидемическое возникновение этого расстройства подчёркивает его концептуальное совпадение с постинфекционными синдромами, при которых объективно задокументирован провоцирующий инфекционный агент. Сходство симптоматики постинфекционных синдромов, независимо от инфекционного агента, и совпадение клинических признаков с МЭ/СХУ предполагают общий патогенез, однако в настоящее время неясно, следует ли считать эти термины синонимами [59].

«Длинный COVID» проявляется как поствирусное, мультисистемное, ремиттирующее и рецидивирующее заболевание, похожее по основной симптоматике на МЭ/СХУ ― связанное с нейровоспалением состояние, характеризуемое рядом изнурительных хронических симптомов, включая сильную хроническую усталость, затуманенное сознание (мозговой туман), скелетно-мышечную боль и постнагрузочное недомогание [56]. Поствирусная и многофакторная этиология МЭ/СХУ выявила нейроиммунные истоки заболевания, которые можно сравнить с пост-COVID состояниями [53]. В исследовании С. Kedor и соавт. [88] 45% пациентов с COVID-19 через 6 месяцев после заражения соответствовали критериям МЭ/СХУ. В другом исследовании, проведённом в 56 странах и включившем 3762 больных COVID-19 с персистирующими симптомами, более 40% пациентов, не восстановившихся после COVID-19, испытывали крайнюю степень усталости, 57% участников сообщили об одном из основных симптомов МЭ/СХУ ― постнагрузочном недомогании [8].

Гипотетический механизм развития МЭ/СХУ-подобного пост-COVID состояния, опосредованный рецептором ACE2. Проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки начинается со связывания с клеточным рецептором ACE2. Полиморфизм ACE2 Ins/Del влияет на восприимчивость к COVID-19, способствует развитию более агрессивного инфекционного профиля [89] и может быть связан с возникновением состояния после COVID-19. Заболеваемость и смертность больных COVID-19 ассоциированы с аллелем D (deletion) гена ACE2. Полиморфизмы ACE2 могут действовать как прогностические биомаркеры МЭ/СХУ. В частности, Т-аллель полиморфного сайта rs4968591 в гене ACE2 и генотип ТТ ассоциированы с высокой аллостатической нагрузкой (кумулятивный, интегральный показатель стрессовых нагрузок), высокими уровнями С-реактивного белка и интерлейкина-6 (IL-6) и низкими уровнями кортизола в моче (у женщин) при МЭ/СХУ. Необходимо определить, коррелирует ли полиморфизм ACE2 с появлением и развитием МЭ/СХУ-подобных симптомов у пациентов с пост-COVID состояниями [53].

Общие сети генных взаимодействий при PACS и МЭ/СХУ. Методами биоинформатики и системной биологии установлены 9 генов (CXCL8, B2M, SOD1, BCL2, EGF, SERPINE1, S100A8, S100A9 и HMGB1), 5 основных белков-хабов (IL-6, IL-1β, CD8A, TP53 и CXCL8), 3 узловых транскрипционных фактора (CEBPG, KLF8 и WRNIP1) и сети взаимодействий между ними, общие между PACS и МЭ/СХУ. Кроме того, выявлена корегуляторная сеть взаимодействий между генами транскрипционных факторов и микроРНК. В общей сложности 130 генов, кодирующих транскрипционные факторы, и 102 микроРНК взаимодействуют с девятью общими генами. Среди идентифицированных микроРНК наивысшую степень взаимодействия продемонстрировала hsa-miR-204. Как регулятор генной экспрессии miR-204 может участвовать в экспрессии генов, связанных с нейротрансмиттерами и ионными каналами. Полученные данные использованы для прогнозирования лекарств-кандидатов, среди которых выделены 10 самых значимых (взаимодействующих с большинством из 9 генов, общих между PACS и МЭ/СХУ): форболмиристатацетат, дексаметазон, пальмитиновая кислота, пирролидиндитиокарбамат, лактацистин, кальций CTD (Comparative Toxicogenomics Database) 00005559, медь CTD 00005706, серебро CTD 00006742, TPEN CTD 00001994, PD 98059 CTD 00003206. На основании генной онтологии выявленные патогенетические связи между PACS и МЭ/СХУ, сети генных взаимодействий и потенциальные терапевтические препараты для клинической практики подлежат тщательной экспериментальной проверке [90].

Психоневрологические дисфункции при пост-COVID состояниях и МЭ/СХУ. Различные симптомы «длинного COVID» (необъяснимая усталость/непереносимость физической нагрузки, нарушения вегетативной нервной системы и чувствительности) совпадают с симптомами полинейропатии тонких волокон. Слабость присутствовала у 98% респондентов, постнагрузочное недомогание ― у 89%, скелетно-мышечная боль ― у 94%, когнитивная дисфункция ― у 85% [8]. Наиболее распространённым симптомом, связанным с воспалением, после выздоровления от COVID-19 оказалась утомляемость (47%). Во время острой фазы инфекции госпитализация пациентов с утомляемостью была более длительной, хотя связи между тяжестью заболевания и наличием утомляемости не наблюдалось. Однако после поправок на критерии «болезни системной непереносимости физической нагрузки» только у 13% пациентов в этой когорте был диагностирован МЭ/СХУ, что указывает на совпадение клинических симптомов пост-COVID синдрома с МЭ/СХУ у некоторых пациентов [91]. Наблюдаемая патофизиология нервной системы после COVID-19 указывает на потенциальную предрасположенность пациентов, перенёсших COVID-19, к развитию МЭ/СХУ.

В продольном исследовании L.A. Jason и соавт. [92] при сравнении симптомов у пациентов с пост-COVID синдромом с симптоматикой пациентов с МЭ/СХУ выявлены сходные наборы симптомов: проблемы со сном, постнагрузочное недомогание, сухой кашель, заложенность носа, выпадение волос, иммунные, нейроэндокринные, болевые, желудочно-кишечные и ортостатические симптомы. Когда группу пост-COVID сравнивали с пациентами с МЭ/СХУ в течение первых нескольких недель болезни, их симптоматика имела несколько различающиеся паттерны с сопоставимым количеством симптомов. Многие симптомы в иммунной и ортостатической областях были более выражены у пост-COVID пациентов, а группа МЭ/СХУ имела значительно худшие показатели по большинству нейрокогнитивных симптомов. Именно в этой категории симптомов с течением времени (в среднем за 22 недели) произошло наибольшее ухудшение симптомов у пациентов с «длинным COVID».

Общий для «длинного COVID» и МЭ/СХУ синдром, проявляющийся чувством крайней усталости, невосстанавливающимся/неосвежающим сном, неспецифической миалгией и головной болью, а также проблемами с мышлением/запоминанием, описываемыми как «мозговой туман», может быть результатом повышенного сопротивления оттоку спинномозговой жидкости через решётчатую пластинку и застоя в глимфатической (глиально-лимфатической) системе с последующим накоплением токсических веществ в центральной нервной системе. Если эта гипотеза подтвердится, глимфатическая система может стать мишенью в борьбе с синдромом усталости после COVID-19 [93]. Стратегии, восстанавливающие клиренс, могут иметь большие перспективы в лечении симптомов утомляемости и «мозгового тумана» у выздоровевших после COVID-19. Например, полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 продемонстрировали широкий спектр благотворного влияния на функционирование нейронов. Омега-3 жирные кислоты снижают продукцию и агрегацию β-амилоида в головном мозге и способствуют интерстициальному клиренсу β-амилоида через глимфатическую систему. За счёт улучшения глимфатического транспорта с помощью полиненасыщенных жирных кислот омега-3 предложено бороться с нейропсихиатрическими проявлениями «длинного COVID» [94].

Дисфункция желудочно-кишечного тракта при COVID-19, пост-COVID синдромах и МЭ/СХУ. Патологии, связанные с желудочно-кишечным трактом, зарегистрированы после выздоровления у пациентов, перенёсших COVID-19 [95], в том числе молодого возраста [96]. Диарея, которая регистрируется у 70% пациентов с COVID-19, в 2,7 раза повышает вероятность длительного сохранения желудочно-кишечных симптомов [97]. Рецепторы ACE2 экспрессируются в эпителии желудка и кишечника. Прямая инвазия коронавируса в ткани желудочно-кишечного тракта может нарушить регуляцию нервной системы, включая дорсальный вагальный комплекс, и способствовать возникновению тошноты, рвоты и других желудочно-кишечных симптомов у пациентов с COVID-19 даже в отсутствие респираторных симптомов [98].

Изменения в составе микробиома, в том числе недопредставленность комменсальных бактерий, таких как Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale и бифидобактерии, связаны с иммуномодуляцией у больных COVID-19 [99], причём дисбактериоз у таких пациентов сохраняется даже после устранения инфекции. У пациентов с МЭ/СХУ также описаны изменения микробиома и желудочно-кишечные симптомы. Обнаружено взаимодействие между вирусом SARS-CoV-2 и белками желудочно-кишечного тракта BRD2 и BRD4 (bromodomain-containing proteins 2, 4). Белок BRD4 экспрессируется в тонком кишечнике и участвует во врождённом иммунном ответе на SARS-CoV-2 [100]. Предполагается, что кишечные патогены и/или продуцируемые ими токсины могут транслоцироваться из желудочно-кишечного тракта в другие ткани и вызывать симптомы МЭ/СХУ у пациентов с «длинным COVID» [101]. Гипотеза состоит в том, что взаимодействие между вирусным белком E (envelope) и клеточным белком BRD4, который является регулятором генной экспрессии и драйвером ангиогенеза, изменяет биологические барьеры, обеспечивая микробную транслокацию. Кроме того, истощение BRD4 связано с генерализованной мышечной слабостью, что позволяет предположить, что постнагрузочное недомогание ― хорошо известный маркер как PACS, так и МЭ/СХУ ― может быть вызвано этим механизмом.

Желудочно-кишечный PACS коррелирует с увеличенными популяциями цитотоксических Т-клеток CD8 и CD4, включая клонотипы, специфичные для SARS-CoV-2, которые активируются не во время острого COVID-19, а после выздоровления. То, что желудочно-кишечный PACS сопровождается спонтанной активацией цитомегаловирусспецифичных Т-клеток, предполагает, что его развитию могут способствовать дополнительные уровни неспецифической Т-клеточной активации [23].

«Длинный COVID» у пожилых людей: основные характеристики

Согласно результатам исследования P. Sathyamurthy и соавт. [102], общая распространённость «длинного COVID» у пожилых пациентов составляет 9%. Среди наиболее частых симптомов «длинного COVID» у пожилых пациентов можно отметить расстройства настроения, включая депрессию (12%), утомляемость (9%) и тревожность (7,5%); менее часто встречаются кашель, одышка, миалгия, потеря обоняния и вкуса. В другом исследовании отмечено, что наиболее частым симптомом у пациентов со средним возрастом 73 года была хроническая усталость (53%), но также широко распространены одышка (51,5%), боль в суставах (22%) и кашель (17%) [103].

У пожилых людей с PACS, кроме типичных симптомов (патологическая утомляемость, кашель и одышка), имеются неспецифические симптомы (функциональные нарушения, когнитивные нарушения или делирий). Основным проявлением PACS в этой возрастной группе является функциональный спад, ведущий к саркопении, слабости и инвалидности, в дополнение к нарушениям питания и когнитивных функций. Эпидемиология и этиопатогенез PACS у пожилых людей недостаточно изучены, что может быть связано с симптомами, характерными для этой популяции, такими как слабость, спутанность сознания и изменения настроения. Иммобилизация во время острой фазы COVID-19, недостаток физической активности, вызванные режимом самоизоляции и госпитализации, могут привести к саркопении и ухудшению функционального состояния пожилого человека. Раннее выявление ухудшения функционального состояния с помощью комплексной гериатрической оценки пожилых людей после выздоровления от острого COVID-19 имеет важное значение для назначения индивидуального лечения. Реабилитационные программы, основанные на многокомпонентной физической активности в сочетании с адекватным питанием, полезны для предотвращения или улучшения пост-COVID саркопении у этих пациентов [22].

Учитывая, что пожилые люди являются сегментом населения с наиболее тяжёлым воздействием COVID-19, удивительно, что «длинный COVID» поражает чаще всего женщин среднего возраста [8]. В систематическом обзоре данных из 50 исследований [104], в которых сообщается возраст пациентов с «длинным COVID», только в трёх из них медиана или средний возраст составляют 70–74 года, и отсутствуют исследования со средним/медианным возрастом 75 лет и старше, возможно, во избежание ошибочного истолкования симптомов, не связанных напрямую с инфекцией SARS-CoV-2.

ВЛИЯНИЕ ВАРИАНТОВ ВИРУСА НА ВЕРОЯТНОСТЬ РАЗВИТИЯ «ДЛИННОГО COVID»

Вариант SARS-CoV-2 Omicron (PANGO B.1.1.529) впервые был обнаружен в ноябре 2021 года и быстро распространился по миру, вытеснив прежние варианты. В Европе число подтверждённых случаев, зарегистрированных в период с декабря 2021 года по март 2022 года (период Omicron), превысило все ранее зарегистрированные случаи. Вариант Omicron (B.1.1.529) вызывает менее тяжёлые острые заболевания, характеризуется более низким уровнем смертности и лучшими исходами инфекции, чем варианты Alpha (B.1.1.7) и Delta (B.1.617.2) [105]. Тем не менее у большого числа людей могут возникнуть долгосрочные симптомы, что вызывает серьёзную озабоченность, так как в будущем количество случаев «длинного COVID» неизбежно возрастёт. Более 70% случаев, выявленных в Великобритании в период 01.06.2021–27.11.2021, были связаны с вариантом Delta, а в период 20.12.2021–09.03.2022 более 70% случаев были связаны с вариантом Omicron. Случаи Delta и Omicron имели схожие возраст (средний возраст 53 года) и распространённость сопутствующих заболеваний (около 19%). Среди случаев инфекции Delta у 4469 (10,8%) человек развился «длинный COVID», а среди случаев Omicron ― у 2501 (4,5%). Эти результаты подтвердились при стратификации по возрастным группам. Хотя Omicron вызывает менее тяжёлые острые заболевания, чем предыдущие варианты, по крайней мере у вакцинированных групп населения, число людей с «длинным COVID» увеличилось с 1,3 миллиона в январе 2022 года до 1,7 миллиона в марте 2022 года [106]. Авторы разделили анализ по времени, прошедшему между заражением и последней вакцинацией, в трёх группах (3 месяца, 3–6 месяцев и более 6 месяцев), чтобы учесть потенциальное ослабление иммунитета от вакцинации. Среди вакцинированных случаи инфекции Omicron были менее склонны к развитию «длинного COVID» для всех сроков вакцинации по сравнению с вариантом Delta (OR 0,24–0,50 в зависимости от возраста и времени, прошедшего после вакцинации).

Риск неврологических и психиатрических диагнозов (когнитивный дефицит, эпилепсия или судороги и ишемический инсульт) вырос с появлением варианта SARS-CoV-2 Delta, чем непосредственно перед его появлением. Эти риски усугублялись повышенным риском смерти: HR для комбинации смерти и когнитивного дефицита составил 1,38, тогда как только для когнитивного дефицита ― 1,13 [107]. Неврологический и психиатрический профиль сразу после появления варианта Omicron в целом схож с тем, который был непосредственно перед появлением Omicron. Например, нет разницы в риске когнитивного дефицита, эпилепсии или судорог, ишемического инсульта, психотического расстройства и расстройства настроения. Все риски были в значительной степени компенсированы снижением риска смерти после появления Omicron [108].

SARS-CoV-2 МОЖЕТ НАРУШАТЬ БАЛАНС МИКРОБИОМА/ВИРОМА ХОЗЯИНА

Иммунная дисрегуляция, вызванная SARS-CoV-2, может способствовать дисбалансу бактериальных и вирусных экосистем организма и развитию PACS. Например, дисбиоз микробиома/вирома кишечника и полости рта связывают с развитием неврологических состояний, включая тревожность, депрессию, расстройства аутистического спектра и симптомы типа «мозгового тумана». Дисбиоз микробиома/вирома характеризуется сдвигами в составе и разнообразии сообщества организмов, которые могут способствовать росту условно-патогенных микроорганизмов. Дисбиоз возникает, когда комменсальные члены экосистем изменяют экспрессию своих генов, что увеличивает их вирулентность, чтобы действовать как патогены в условиях дисбаланса и иммуносупрессии. Например, Staphylococcus aureus примерно у 30% людей является частью нормального носового микробиома. Однако в условиях иммуносупрессии S. aureus может изменять генную экспрессию, вызывая ряд заболеваний ― от кожных инфекций до опасных для жизни состояний, таких как менингит и эндокардит. У других микробов эволюция в сторону патогенности также происходит за счёт мутаций с усилением или потерей функции генов. Например, потеря функции гена mucA повышает способность Pseudomonas aeruginosa сопротивляться лёгочному клиренсу и уклоняться от фагоцитоза. Нарушая регуляцию иммунного ответа, вирус SARS-CoV-2 способствует повышению вирулентности патобионтов и общему дисбактериозу, который не нормализовался в фазе выздоровления от инфекции [109].

Дисбиотический микробиом/виром может влиять на риск заражения SARS-CoV-2. Это связано с тем, что состав и активность микробиома/вирома в любом участке тела могут влиять на восприимчивость хозяина к инфекции и контроль над инфекционными патогенами, такими как SARS-CoV-2. Организмы микробиома/вирома вносят свой вклад в защиту хозяина, настраивая иммунную систему на борьбу с атакой патогенов, продуцируя соединения, выводящие из строя патогены, или просто занимая нишу в экосистеме таким образом, чтобы предотвратить колонизацию патогенами. Дисбактериоз микробиома/вирома может нарушить эти защитные функции. В микробиоме лёгких организмы, населяющие поверхность дыхательных путей, могут выступать в качестве барьера, предотвращая прикрепление вторгшихся патогенов к клеткам [110]. Потеря разнообразия, связанная с дисбактериозом, может истощить этот защитный барьер. Постоянный надзор за комменсальным микробиомом лёгких с помощью Т-клеток, дендритных клеток, макрофагов и других иммунных клеток помогает держать лёгочные патогены и патобионты под контролем. Состав и активность орального и назального микробиома/вирома могут оказывать особенно сильное влияние на течение и последствия COVID-19, поскольку большинство организмов в микробиоме дыхательных путей могут проникнуть в лёгкие. При исследовании пациентов с COVID-19 N. Marouf и соавт. [111] обнаружили, что пациенты с инфекционным пародонтитом в 3,5 раза чаще попадали в реанимацию, в 4,5 раза чаще нуждались в ИВЛ и имели в 9 раз более высокую смертность, чем пациенты без пародонтита. Уровни лейкоцитов, С-реактивного белка и D-димера также были значительно выше в крови пациентов с COVID-19 с пародонтитом.

Дисбиоз микробиома/вирома часто сопровождается воспалением, которое может привести к дисфункции или разрушению барьеров полости рта. Повышенная проницаемость эпителиального барьера позволяет патогенам/патобионтам транслоцироваться в кровь, где их присутствие и продукты могут поддерживать ряд системных воспалительных процессов, усиливать гиперкоагуляцию крови, образование амилоида и вызывать ультраструктурные изменения тромбоцитов. Изменения активности сигнальных путей и/или проницаемости эпителиального барьера хозяина из-за дисбиоза микробиома/вирома могут способствовать симптомам PACS. Молекулярные механизмы, участвующие в этих процессах, и собственная активность SARS-CoV-2 могут привести к более тяжёлой патологии. И микробы, попадающие в кровь, и белки SARS-CoV-2 могут вызвать гиперкоагуляцию. E. Pretorius и соавт. [69] обнаружили устойчивые к фибринолизу амилоидные микросгустки в плазме пациентов с COVID-19 и PACS.

Микробиом жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с COVID-19 обогащён патогенными и комменсальными бактериями полости рта и верхних дыхательных путей [112], а микробиом кишечника госпитализированных пациентов с COVID-19 характеризуется обогащением условно-патогенными микроорганизмами, такими как Actinomyces viscosus, и истощением комменсальных видов [113]. Этот дисбактериоз сохраняется после разрешения респираторных симптомов и исчезновения SARS-CoV-2. COVID-19 влияет на активность эндогенных ретровирусов человека (human endogenous retroviruses, HERV), которые геном человека приобрёл за последние 100 миллионов лет. HERV активируются во время воспалительных процессов и участвуют в них. K. Kitsou и соавт. [114] выявили повышенную экспрессию нескольких семейств HERV в образцах бронхоальвеолярного лаважа больных COVID-19, которая в свою очередь может способствовать развитию PACS.

СТРАТЕГИИ ОПТИМАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ПОСТ-COVID СИНДРОМАХ

В настоящее время недостаточно данных об оптимальном лечении «длинного COVID», но они продолжают накапливаться. Определение спектра пост-COVID состояний находится на стадии медицинских исследований. Основой для планирования лечения является использование принятых в настоящее время руководств, относящихся к заболеваниям органа, затронутого определённым типом PACS [12]. Принципы обеспечения качества помощи при «длинном COVID» включают в себя научно обоснованное обследование и лечение, непрерывность лечения, междисциплинарную реабилитацию, а также проведение дальнейших исследований и разработку соответствующих доказательных методов терапии. Целостная и методичная программа, предлагающая малоинвазивные процедуры и стратегии лечения, основанные на новых знаниях о течении PACS и здравом смысле, должна увести пациентов от высокорискованных, дорогостоящих, инвазивных методов лечения, преимущества которых не доказаны.

Изучение патогенетических механизмов развития PACS приводит к проверяемым гипотезам относительно лечения. К ним относятся стратегии, направленные на снижение острой виремии, такие как постинфекционная терапевтическая вакцинация, противовирусные препараты и/или моноклональные антитела, иммуномодуляторы, подавляющие потенциально опасные воспалительные или аутоиммунные процессы.

Использование ингибиторов ACE2 предложено в качестве потенциального терапевтического подхода для предотвращения осложнений после COVID-19, включая повреждение органов. Например, ингибитор ACE2 ― соединение BIO101 противовоспалительного, антитромботического и антифибротического действия ― восстанавливает внутренний гомеостаз у пациентов с COVID-19 [115]. Однако ингибиторы ACE2 следует использовать с осторожностью, так как они повышают уровень ангиотензина в плазме (провоспалительный эффект) и экспрессию АСЕ2 в сердце [116]. Лечение, регулирующее уровни Ca2+, можно рассматривать как перспективное, учитывая, что передача сигналов Ca2+ изменена как у пациентов после COVID-19, так и у пациентов с МЭ/СХУ. Снижение уровня Ca2+ в сыворотке может служить аналогичным противовирусным целям [117]. На сайте Clinicaltrials.gov зарегистрировано пилотное клиническое исследование № NCT04604704 по изучению эффекта низких доз налтрексона ― антагониста μ-опиоидных рецепторов с противовоспалительными свойствами ― для лечения пост-COVID состояния³.

Некоторые сопутствующие заболевания и состояния, такие как диабет и ожирение, относятся к основным факторам риска цитокинового шторма, поскольку сопровождаются постоянным вялотекущим воспалением, характеризующимся продукцией острофазовых реагентов, активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов. Умеренные физические нагрузки усиливают мобилизацию иммунной системы (NK- и Т-клеток CD8) и в целом улучшают иммунный надзор и уменьшают воспаление.

Во время пандемии возрос уровень тревожности и депрессии, что ослабляет иммунную систему. Правильный и своевременный контроль психического состояния поможет не только укрепить иммунитет, но и улучшить качество жизни. Дыхательные методики, такие как резонансное дыхание или дыхание 4-7-8, помогают повысить тонус парасимпатической нервной системы и уменьшить стресс.

Введение вакцины против COVID-19 пациентам, страдающим пост-COVID симптомами, облегчает эти симптомы. Точный механизм этого эффекта неизвестен: возможно, он связан с удалением остаточного вируса или подавлением аутоиммунных и воспалительных процессов.

К непроверенным, но широко используемым методам относится использование различных добавок, таких как витамины C и D, ионофор цинка кверцетин, пробиотики и противовоспалительные соединения, такие как рыбий жир. N-ацетилцистеин, предшественник глутатиона, перорально уменьшает окислительный стресс и воспалительную реакцию, помогает печени выводить токсины. Добавки глутатиона уменьшают одышку у пациентов с COVID-19. Ни один из них не доказан в проспективных исследованиях, но есть исторические доказательства их полезности и механизмов действия при других коронавирусных инфекциях, таких как обычная простуда [12].

Помощь пациентам c пост-COVID синдромом должна быть междисциплинарной. Использование междисциплинарной реабилитационной команды в составе лечащего врача, реабилитационного терапевта, психолога, диетолога и врачей соответствующих типу PACS специальностей (пульмонолог, кардиолог, невролог, уролог, нефролог, гепатолог, эндокринолог, дерматолог, психиатр) позволяет разработать персонализированный уход, ориентированный на пациента. Совместное с пациентом принятие решений имеет ключевое значение, учитывая огромное количество симптомов, которые могут возникнуть у пациента.

Особое внимание следует уделить кардиореабилитации пациентов с любым типом PACS. Изменение или отмена реабилитационных упражнений показаны в следующих случаях: пульс 120 ударов в минуту; систолическое артериальное давление 180 мм рт.ст., температура тела >37,2°C; усиление респираторных симптомов и утомляемости во время физической нагрузки, которые не исчезают после отдыха; стеснение или боль в груди; затруднённое дыхание; сильный кашель; головокружение; головная боль; нечёткое зрение; учащённое сердцебиение; потливость. Профилактика физической слабости и перенапряжения и реабилитация с помощью физических упражнений требуют тщательного индивидуального подбора дозы, поскольку чрезмерные физические нагрузки могут замедлить прогресс и даже постепенное увеличение нагрузки может вызвать ухудшение состояния. Общее эмпирическое правило реабилитации пациентов с пост-COVID синдромами заключается в следующем: если пациент чувствует чрезмерную усталость на следующий день после тренировки, программу необходимо отменить, чтобы не переусердствовать. Решающее значение имеют контролируемые дыхательные упражнения, тщательно подобранный темп, упражнения низкой интенсивности и снижение стресса [12].

Пациенты с вегетососудистой дистонией и ортостатической непереносимостью подвержены риску вазовагального обморока и травм. Это состояние лечится с помощью таких мер, как постепенная корректировка положения, структурированные упражнения, включая изометрические, компрессионное бельё, а в некоторых случаях фармакологическими средствами для удержания натрия и жидкости, а также бета-блокаторами, метилдопой и клонидином (Катапрес).

Проблемы с психическим здоровьем могут в конечном итоге стать одним из самых серьёзных, устойчивых, но в значительной степени скрытых последствий, наблюдаемых у пациентов после COVID-19, поэтому мониторинг должен охватывать эту область, чтобы поддерживать целостный подход.

Тромботические осложнения и состояния гиперкоагуляции требуют наблюдения и могут потребовать длительной антикоагулянтной терапии, особенно у пациентов со значительным тромбозом глубоких вен или лёгочной или сердечной эмболией. Многим пациентам требуется временная, а некоторым ― постоянная антикоагулянтная терапия, если нарушения свёртывания сохраняются.

Диарея и другие желудочно-кишечные осложнения, если они продолжаются, вероятно, отражают воздействие вируса на микробиоту. Следует рассмотреть противовоспалительную, средиземноморскую, элиминационную гипоаллергенную диету или другие персонализированные стратегии питания.

Оптимизация нутритивной поддержки для уязвимых пожилых людей и лиц с продолжающейся аносмией и дисгевзией имеет жизненно важное значение. Коррекцию микробиоты пищевыми или инкапсулированными пребиотиками и пробиотиками следует рассматривать как потенциально полезную и безопасную стратегию для этой популяции.

Острое повреждение почек на инфекционной стадии может привести к долгосрочному снижению скорости клубочковой фильтрации и других почечных параметров, особенно у тех, кто уже находится в группе риска с сопутствующим хроническим заболеванием почек, диабетом или гипертонией.

Дерматологические проявления (сыпь, «обморожение», крапивница, телогеновая алопеция и др.) обычно лечат местными стероидами, антигистаминными препаратами или пероральными стероидами. Эти средства должны быть частью целостной программы лечения, особенно если продолжают действовать аутоиммунные или воспалительные этиологические факторы.

Контроль посттравматического стрессового расстройства, тревожности и депрессии у пациентов с долгосрочными осложнениями должен быть включён в стратегии лечения этой постоянно растущей группы риска [12].

Мировое медицинское сообщество ищет эффективные лекарственные препараты как для острого, так и «длинного COVID». Анализируя опубликованную научную литературу прошлого, можно найти подсказки, которые помогут решить загадку пандемии. Например, вирус SARS-CoV-1, цитомегаловирус и вирус иммунодефицита человека инфицируют гипоталамус и подавляют экспрессию рецептора окситоцина. Нейропептид окситоцин (ОХТ) ― это нейрогормон, продуцируемый главным образом в гипоталамусе, откуда он транспортируется в заднюю долю гипофиза и высвобождается в системный кровоток. OXT обладает широким спектром полезных и укрепляющих иммунную систему эффектов во всём организме. Известно, что некоторые пробиотические кишечные бактерии положительно модулируют выработку OXT через блуждающий нерв. Этот путь предполагает возможность улучшения здоровья на основе нейроэндокринной системы с использованием OXT, которая может быть применена к пациентам с «длинным COVID» для нейроэндокринной реактивации парасимпатической системы. Окситоцин обладает механизмами для лечения расстройств, связанных с усталостью, слабостью и бессонницей, наблюдаемых при «длинном COVID», противовоспалительными свойствами, которые могут ослабить генерализованное воспаление, наблюдаемое при COVID-19 [118]. Антиноцицептивные свойства окситоцина осуществляются через каннабиноидные, опиоидные и ваниллоидные (капсаицин) рецепторы [119]. OXT оказывает положительное влияние на здоровье через блуждающий нерв, ингибирует дегрануляцию тучных клеток и активирует энергетический метаболизм и функцию митохондрий, уменьшает слабость, регенерируя мышцы, оказывает нейропротекторное действие и стимулирует нейрогенез. OXT играет важную роль в обонятельной функции. Стимуляция нейрогенеза может способствовать восстановлению нарушенных вкуса и обоняния во время острой фазы COVID-19. OXT отмечен как имеющий большое значение с точки зрения психологических последствий COVID-19, таких как депрессия, тревожность и посттравматический стресс [120]. OXT улучшает оксигенацию [121], отмечен как потенциальный кардиозащитный агент для COVID-19 и может служить для облегчения сердечно-сосудистых симптомов длительного COVID [122]. Мощные терапевтические эффекты OXT могут помочь пациентам с COVID-19, которые длительное время находились в отделении интенсивной терапии, благодаря его способности уменьшать мышечную атрофию, посттравматический стресс, ускорять заживление ран и, возможно, пролежней.

Р.Т. Diep и соавт. [119] предположили, что при COVID-19 происходит дисрегуляция продукции OXT вследствие прямого инфицирования окситоциновых нейронов гипоталамуса вирусом SARS-CoV-2, дисфункции или гибели этих нейронов с последующим снижением выработки окситоцина, и что патогенез «длинного COVID» включает в себя дисфункцию OXT. Снижение уровня окситоцина в плазме может усилить тяжесть COVID-19 и стать частью феномена «длинного COVID». Другой возможный механизм нарушения регуляции OXT связан с дисфункцией блуждающего нерва, стимуляция которого, например, со стороны кишечного микробиома, увеличивает выработку OXT, а инфекция SARS-CoV-2 ― уменьшает. Это, скорее всего, приведёт к значительному снижению мощных защитных и лечебных эффектов OXT и впоследствии усугубит последствия «длинного COVID». Хотя уровни OXT в плазме не измерялись напрямую у пациентов с COVID-19, J. Liu и соавт. [123] выявили подавление сигнального пути OXT у пациентов с COVID-19, что косвенно свидетельствует о снижении уровня OXT.

Лечение экзогенным окситоцином может восполнить неэффективную эндогенную продукцию. Внутривенное вливание окситоцина противодействует гипервоспалению у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. Однако уровень гормона или лекарственного средства выше оптимального может иметь негативные последствия. Высокие дозы экзогенного ОХТ могут вызывать серьёзные побочные эффекты (сердечные аритмии, судороги, анафилаксию, спутанность сознания, галлюцинации, резкое повышение артериального давления и нечёткость зрения) и приводить к подавлению экспрессии его рецептора. ОХТ не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому маловероятно, что внутривенно введённый экзогенный ОХТ достигнет головного мозга. Это ограничивает его положительное влияние на нейровоспаление и нейропротекцию. В организме ОХТ высвобождается пульсирующим образом, и поэтому прерывистое введение, например, с помощью интраназального спрея, может быть более эффективным. Интраназальный OXT хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности; однако он не термостабилен и требует охлаждения. Вдыхаемый OXT также вряд ли сможет преодолеть гематоэнцефалический барьер, но он сможет достигать лёгких, что будет способствовать уменьшению лёгочной патологии [119].

Косвенные доказательства терапевтической эффективности интраназального и ингаляционного окситоцина коррелируют со многими симптомами различных типов «длинного COVID». Однако большая часть данных не подтверждена формальными клиническими испытаниями. Может оказаться полезным лечение окситоцином пациентов с низким уровнем ОХТ, выявленным путём прямого измерения ОХТ в плазме. Повышение уровня OXT в острой фазе COVID-19 либо эндогенной индукцией, либо экзогенным введением может снизить частоту и тяжесть «длинного COVID» благодаря многоцелевым защитным эффектам окситоцина OXT. В конечном счёте, «гормон любви» окситоцин может оказаться не только нашей большой надеждой, но и постпандемической панацеей, которая «пряталась у всех на виду» [119].

Хронический психосоциальный стресс влияет не только на психическое здоровье, но и на систему окситоцина мозга и иммунную систему. Полезные эффекты социальной жизни для здоровья опосредованы нейропептидом OXT. Синтезируемый в гипоталамусе OXT высвобождается в периферический кровоток и в отдельные области мозга в ответ на различные социальные стимулы. Повышение концентрации OXT в крови или слюне как показатель общей активации системы OXT происходит не только в ответ на различные социальные стимулы, но и на физические упражнения. Нарушение функционирования системы OXT в результате психосоциального стресса имеет особое значение во время пандемий вследствие его участия в иммунной регуляции. В контексте COVID-19 важно отметить, что противовоспалительные и органозащитные эффекты OXT включают в себя уменьшение повреждения тканей и вызванного сепсисом полиорганного повреждения. Рецепторы OXT экспрессируются на макрофагах, моноцитах и эндотелиальных клетках, и сигнал OXT снижает секрецию воспалительных цитокинов этими иммунными клетками. Соответственно, повышенные уровни OXT в плазме на ранней стадии инфекции противодействуют чрезмерной выработке провоспалительных цитокинов. У людей с низким уровнем OXT (пожилые, люди с сопутствующими заболеваниями) отмечено наиболее тяжёлое течение COVID-19.

Социальное дистанцирование, связанное с пандемией, приводит к существенной инактивации системы OXT у населения в целом. Эффективная активация эндогенного OXT может быть достигнута с помощью физических упражнений, социальных взаимодействий или приёма определённых пищевых добавок. Например, пробиотики, такие как Lactobacillus, повышают уровень OXT и таким образом влияют на иммунную систему. Интраназальное применение синтетического OXT является ещё одной стратегией стимуляции сигналинга OXT, смягчения неблагоприятных последствий психосоциального стресса и повышения сопротивляемости иммунной системы. Периферическая инфузия OXT может противодействовать цитокиновому шторму у пациентов с COVID-19 посредством стимуляции блуждающего нерва [124, 125]. Однако хроническая активация рецепторов OXT может привести к подавлению экспрессии рецепторов OXT и опосредованных ими сигнальных путей [126].

Окситоцин может специфически инактивировать S-белок SARS-COV-2 и блокировать проникновение вируса в клетки, ингибируя связывание с рецептором ACE2, повышая уровень интерферона и увеличивая количество Т-лимфоцитов. Благодаря своим иммунорегулирующим свойствам окситоцин рекомендован в качестве кандидата для патогенетического лечения COVID-19 [118]. Это связано с тем, что окситоцин может подавлять цитокиновый шторм, уменьшать лимфоцитопению, предотвращать тромбоз, острый респираторный дистресс-синдром и полиорганную недостаточность. Кроме того, окситоцин может снизить восприимчивость к COVID-19 [127].

Таким образом, установлено, что полифункциональный нейропептид окситоцин обладает потенциалом как для лечения, так и для профилактики COVID-19, основанным на стимулировании иммунометаболического гомеостаза, подавлении воспаления, ускорении восстановления повреждений и снижении восприимчивости к инфекции.

S.J. Yong [128] предложил универсальную стратегию лечения пост-COVID синдромов, которая заключается в перепрофилировании лекарств, используемых для лечения определённых симптомов и состояний. Например, парацетамол и нестероидные противовоспалительные средства можно применять для пациентов с такими симптомами, как лихорадка. Перепрофилирование для «длинного COVID» других препаратов, например ринтатолимода (агонист TLR3), который назначают пациентам с МЭ/СХУ, или мидодрина (α1-адреномиметик) и других, которые назначают пациентам с синдромом постуральной ортостатической тахикардии, требует дальнейших исследований для подтверждения.

Известно, что различные симптомы пост-COVID синдромов, в частности одышка, дисгевзия и дизосмия, имеют разные патологические механизмы [129], поэтому описание «длинного COVID» как единого синдрома может быть чрезмерным упрощением, и дальнейшие исследования должны выяснить специфическую патофизиологию групп симптомов. Для «длинного COVID» отсутствуют проверенные и официально одобренные методы лечения, тем не менее физическая реабилитация считается полезной [30].

К пробелам в знаниях относятся отсутствие определяющих показателей, биомаркеров, диагностических критериев, позволяющих идентифицировать инфекцию SARS-CoV-2 как основную этиологию различных PACS, отсутствие хорошо охарактеризованных адекватных контрольных групп и лонгитюдных исследований; неизвестное влияние генетических вариантов SARS-CoV-2 на фенотип PACS; неопределённый когнитивный, психиатрический и функциональный статус до COVID-19; неопределённый эффект взаимодействия лекарств для лечения COVID-19 с лекарствами для лечения сопутствующих заболеваний/расстройств [28]. Предикторы пост-COVID симптомов остаются в значительной степени неизвестными или недостаточно подтверждёнными. Подавляющее большинство инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2 (в том числе тех, у кого впоследствии развился пост-COVID синдром) не были госпитализированы. По этой причине трудно отличить специфический вклад вируса от хорошо известных последствий при госпитализации и/или крайне тяжёлом состоянии [25]. Дискуссии на эту тему продолжаются. Яркий пример можно найти в книге D. Goldenberg и M. Dichter «Unravelling Long COVID» [130]. Для пациентов с повреждением органов во время начальной инфекции авторы используют термин «длительное течение COVID-19», когда стойкие симптомы после инфекции SARS-CoV-2 остаются необъяснимыми ― термин «синдром длительного COVID». Авторы сообщают, что в настоящее время собрано ещё недостаточно сведений о патофизиологических механизмах и этиологических факторах, лежащих в основе необъяснимых постинфекционных синдромов. Совпадение симптомов, признаков и общих характеристик различных постинфекционных синдромов предполагает участие общих патологических путей и существование общих диагностических маркеров. Всё это определяет направления будущих исследований [130].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Следует признать, что мы находимся на ранних этапах понимания COVID-19 и его потенциальных долгосрочных осложнений. Это открывает перед клиницистами и исследователями множество областей для изучения. Идентификация дискретных и поддающихся количественному определению факторов PACS имеет фундаментальное значение для понимания PACS и разработки подходов и методов лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. С.Г. Щербак, А.C. Голота, С.В. Макаренко ― написание текста статьи; Д.А. Вологжанин ― написание и редактирование текста статьи; Т.А. Камилова ― поисково-аналитическая работа, написание, обсуждение и редактирование текста статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. S.G. Shcherbak, A.S. Golota, S.V. Makarenko ― manuscript writing; D.А. Vologzhanin ― revision and manuscript writing; T.A. Kamilova ― search and analytical work, revision and manuscript writing. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

 

¹ www.recovercovid.org.

² HR (hazard ratio) ― коэффициент опасности, отношение рисков.

³ https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04604704.

作者简介

Sergey Sсherbak

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District; Saint-Petersburg State University

Email: b40@zdrav.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5036-1259
SPIN 代码: 1537-9822

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

俄罗斯联邦, 9B Borisova st., 197706 Saint Petersburg, Sestroretsk; Saint Petersburg

Dmitry Vologzhanin

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District; Saint-Petersburg State University

Email: volog@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1176-794X
SPIN 代码: 7922-7302

MD, Dr. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, 9B Borisova st., 197706 Saint Petersburg, Sestroretsk; Saint Petersburg

Tatyana Kamilova

Saint Petersburg City Hospital No 40

Email: kamilovaspb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6360-132X
SPIN 代码: 2922-4404

Cand. Sci. (Biol.)

俄罗斯联邦, 9B Borisova st., Sestroretsk, Saint Petersburg, 197706

Aleksandr Golota

Saint Petersburg City Hospital No 40

Email: golotaa@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-5632-3963
SPIN 代码: 7234-7870

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

俄罗斯联邦, 9B Borisova st., Sestroretsk, Saint Petersburg, 197706

Stanislav Makarenko

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District; Saint-Petersburg State University

编辑信件的主要联系方式.
Email: st.makarenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1595-6668
SPIN 代码: 8114-3984
俄罗斯联邦, 9B Borisova st., 197706 Saint Petersburg, Sestroretsk; Saint Petersburg

参考

补充文件