INTERACTION OF THE SYMBIOTIC MICROBIOTA OF THE GASTRO-INTESTINAL TRACT WITH THE NERVOUS SYSTEM OF THE HOST ORGANISM

Full Text

Введение Симбиотические микроорганизмы заселяют всевозможные ниши на поверхности и внутри животного организма. У человека они присутствуют на коже (с особенно высокой концентрацией микробных клеток на скальпе, в подмышечных и паховых складках, межпальцевых промежутках), конъюнктиве глаз, слизистых оболочках пищеварительной системы, верхних дыхательных и мочеполовых путей. Микроорганизмы (микробиота) каждой зоны человеческого тела исполняют важные функции. К их числу относится барьерная функция, которую можно проиллюстрировать вводным примером - симбиотической микробиотой дыхательных путей, препятствующей заселению их слизистой оболочки патогенными миро-организмами. Микробиота также способствует развитию (онтогенетическая функция) и поддержанию гомеостаза, т.е., нормального физиологического состояния (гомеостатическая функция микробиоты), соответствующих тканей и органов [1]. Впрочем, все указанные функции не менее характерны и для микробиоты поверхности кожи, которая рассматривается как первый барьер организма на пути патогенов; нарушение целостности этого барьера чревато развитием кожных заболеваний (экзема, псориаз и др.). На примере кожной микробиоты можно продемонстрировать также ее иммуномодулирующую функцию: микробиота влияет на функционирование иммунной системы человека или животного (см. [2]). Барьерная функция выполняется в норме также вагинальной микробиотой. Представители р. Lactobacillus, потребляя углеводы слу-щенных клеток вагинального эпителия, образуют молочную кислоту, которая подавляет рост других микроорганизмов, включая потенциальные патогены (особенно Gardnerella vaginalis), угрожающие развитием инфекции -бактериального вагиноза. В особенности обильной и разнообразной является микробиота желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которая составляет около 90% всей индигенной (постоянно присутствующей у данных индивидов) микробиоты. «Как и хозяин целиком, желудочно-кишечный тракт служит домом для триллионов бактерий,... выполняющих в организме позвоночного-хозяина специфические пищеварительные, защитные и другие симбиотические функции в обмен на долю нутриентов (питательных веществ) и уникальные условия, в которых они живут и размножаются» [3]. Микробиоте ЖКТ посвящено большое число публикаций последних десятилетий. Особенно важную роль играет микробиота кишечника, в первую очередь его «густонаселенной» микроорганизмами дистальной части (толстой кишки). Различные микробные метаболиты в рамках двунаправленного обмена сигналами в системе микробиота-хозяин способны модифицировать функции нервной системы через метаболические, эпигенетические и нейроэндокринные механизмы. «Мы зависим от мириадов важнейших нейрохимических факторов, производимых микробами» [4. P.1]. Так, серотонергическая (зависимая от нейромедиатора серотонина) система головного мозга, ведающая многими аспектами эмоционального поведения, не может развиваться в полной мере при отсутствии микробиоты [5]. При этом эффекты микробных нейрохимических факторов на нервные клетки могут быть как прямыми, так и опосредованными [6-9]. В литературе последних лет множатся данные о способности короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), биогенных аминов, пептидов, нейроактивных аминокислот микробного происхождения взаимодействовать с различными клеточными рецепторами прокариотических и эукариотических организмов, модифицируя в ту или иную сторону эн 90 ФИЗИЧЕСКАЯ И РЕАБИЛИТАЦИОННАЯ МЕДИЦИНА, МЕДИЦИНСКАЯРЕАБИЛИТАЦИЯ май 2019 ОБЗОРЫ, ЛЕКЦИИ, ДОКЛАДЫ1, ИСТОРИЧЕСКИЕ ОЧЕРКИ докринную, иммунную и в особенности нервную систему высших организмов. В частности, биогенные амины, включающие катехоламины, серотонин, гистамин, аце-тилхолин, вероятно, агматин, а также и некоторые другие низкомолекулярные соединения, обладают широким спектром гормональных и/или нейромедиаторных функций в организме человека [10-13]. Согласно последним научным данным, симбиотическая микробиота пищеварительного тракта человека принимает активное участие в регуляции деятельности его нервной системы. Выявленная в последнее время способность микробиоты кишечника обмениваться химической информацией с головным мозгом и, таким образом, влиять на его развитие и функционирование еще более расширило наши знания о многообразных эффектах низкомолекулярных соединений микробного происхождения на организм животных и человека. Становится все более очевидным, что нормальное функционирование мозга связано не только с организмом хозяина, но и находится под влиянием его симбиотической микробиоты. Так как бактерии способны и распознавать, и синтезировать нейромедиаторы и нейроэндокринные гормоны, следует согласиться с мнением Wenner [14], считавшей, что «нарушая кишечную микрофлору, мы в серьезной мере нарушаем химию мозга». Взаимодействие микробиоты кишечника с нервной системой пищеварительного тракта и мозгом млекопитающих подтверждено во многих работах [15-19]. Выдвинута достаточно серьёзная гипотеза о том, что без микробиоты человек не смог бы достичь современного уровня познавательных способностей [20]. Данные на моделях гнотобионтов. На моделях без-микробных (стерильных) животных (гнотобионтов, GF-животных) в сравнении с конвенциальными (с микробиотой) животными показана роль симбиотической микробиоты в метаболических, протективных, трофических процессах, прямо связанных с функционированием нервной системы и в особенности мозга, что проявляется как в поведении организма-хозяина, так и в его нейрогормональных характеристиках [21-23]. «Эксперименты со стерильными мышами показали, что у этих животных снижена плотность нервной сети, уменьшено число нейронов, приходящихся на один ганглий» [24]. Повышенный уровень тревожности наблюдали у без-микробных крыс, которые проводят меньше времени за обнюхиванием незнакомых сородичей, чем крысы с микробиотой в кишечнике, менее охотно выходят в центральную часть экспериментальной камеры, предпочитая ее более «безопасные» угловые зоны [25, 26]. С приведенными данными кажутся не вполне согласующимися результаты недавних исследований с мышами, в которых показано повышенная исследовательская активность и сниженный уровень тревожности у безмикробных мышей при их тестировании в открытом поле; безмикробные мыши менее депрессивны, чем их колонизованные микробиотой собратья. Тревожное и депрессивное поведение наблюдали только у «бывших безмикробных» мышей, которым транспланировали микробиоту от людей с тяжелой депрессией (но не от людей с нормальным психическим статусом, служивших контролем в этих опытах) [26, 27]. Безмикробные (GF) мыши демонстрируют усиленный поведенческий ответ на стресс удержания (мышь для получения стресса фиксируют в определённом месте) [4]. Безмикробные мыши социально не активны, их соци альное поведение нарушено: они не пытаются вступать в контакт со знакомыми или с новыми конспецификами (товарищами по виду), которых они менее активно обнюхивают, чем особи с нормальной микробиотой. Эти данные с GF-мышами демонстрируют значение микробиоты ЖКТ для развития адекватного социального поведения. Отметим, что ранняя (по возрасту особи) колонизация миробиотой ЖКТ безмикробных мышей приближает их социальное поведение к норме [28]. У GF мышей нарушена познавательная (когнитивная) активность, в частности, запоминание новых объектов (рабочая память [4]). GF-мыши склонны к повторяющимся стереотипным действиям типа чистки собственной шерсти (что несколько напоминает стереотипизацию поведения людей, страдающих расстройствами психики, в частности, аутистического спектра). Колонизация кишечника мышей нормальной микробиотой нормализует многие их поведенческие реакции, однако не устраняет когнитивный дефект безмикробных с рождения мышей: они не узнают знакомых конспецификов [4, 29-31]. Поведенческие особенности таких «бывших безмикробных» мышей напоминают таковые у мышей-доноров микробиоты. Так, у безмикробных мышей линии BALB/c, для которой характерна низкая исследовательская активность и «робость», появляется интенсивное исследовательское поведение после колонизации их ЖКТ микробиотой мышей NIH Swiss с высокой исследовательской активностью. Гнотобионты линии NIH Swiss после трансплантации им микробиоты BALB/c демонстрируют свойственное последним поведение [26, 31, 32]. У GF мышей ослаблен барьер между кровотоком и мозгом (ге-мато-энцефалический барьер), ибо снижена экспрессия белков тесных контактов между образующими барьер глиальными клетками. Барьер может быть восстановлен колонизацией ЖКТ полезными бактериями - Clostridium tyrobutyricum или Bacteoides thetaiotaomicrobium, или же для его восстановления достаточно ввести продукт этих бактерий - бутират. Контролируя состояние гемато-эн-цефалического барьера, компоненты микробиоты ЖКТ могут не только вырабатывать вещества, воздействующие на мозг и, соответственно, психику и поведение, но и «решать», какие из этих веществ проникнут в мозг. В мозгу у GF-мышей снижены уровни мозгового ней-ротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), стимулирующего рост и дифференциацию нейронов, а таже формирование связей (синапсов) между нейронами [29]. У безмикробных мышей выявлен аномально высокий уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикостерона в крови1 и в то же время снижены сывороточные концентрации дофамина, гамма-аминомасляной кислоты, серотонина [29]; в гиппокампе мозга у них повышена активность генов (Sec22a5, Aqp’, Stat5a, Ampd3 и др.), чьи белковые продукты так или иначе участвуют в синтезе рецепторов к глюкокортикои-дам [27]. В гипоталамусе у GF-мышей отмечается снижение уровня нейротрансмиттера гистамина [33]. В полосатом теле (зоне мозга) у безмикробных мышей повышена скорость метаболизма нейротрансмиттеров -норадреналина, дофамина и серотонина, что связывают с повышенной у них двигательной активностью [29, 30]. В гиппокампе у них повышен уровень серотонина и его ме 1 Правда, в недавней работе получены данные, что уровни АКТГ и кортикостерона повышены в плазме крови у мышей только при остром стрессе, а базовые уровни этих гормонов не отличаются статистически достоверно от таковых у мышей с колонизованным микроорганизмами ЖКТ [27]. № 2-2019 ФИЗИЧЕСКАЯ И РЕАБИЛИТАЦИОННАЯ МЕДИЦИНА, МЕДИЦИНСКАЯРЕАБИЛИТАЦИЯ 91 ОБЗОРЫ, ЛЕКЦИИ, ДОКЛАДЫ, ИСТОРИЧЕСКИЕ ОЧЕРКИ Рис. 1. Двунаправленное взаимодействие микробиоты и нервной системы в рамках оси микробиота-кишечник-мозг может реализоваться многими путями, вовлекающими эндокринные, иммунные и нейрональные механизмы. 5-HT -серотонин; AKTr - адренокортикотропный гормон; RF - кортикотропин-высвобождающий фактор; ЭК - энтерохро-маффинные клетки; ЭЭК - энтероэндокринные клетки; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; ПАН - первичный афферентный нейрон; КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты (по [40], изменено) таболита 5-индолилуксусной кислоты. Эти концентрации нормализуются при введении нормальной микробиоты в организм мышонка, но не взрослой мыши [31]. Уровень кортикостерона в крови повышен у безми-кробных крыс, у которых в гиппокампе снижены уровни мРНК, сответствующие глюкокортикоидному рецептору [25, 27]. Нормализация уровней кортизола и серотонина достигается при заселении ЖКТ мышей полезными пробиотическими бактериями Bifidobacterium infantis [4]. Отметим, что КЦЖК микробного происхождения сами по себе также нормализуют уровень сывороточного серотонина, вызывая его выделение энтерохромафинными клетками эпителия кишечника, т.е. выступают как мета-биотики. Микробиота способна влиять на концентрации серотонина и других нейротрансмиттеров и более прямым образом: сама выделять их или их предшественники, проникающие в мозг (например, триптофан как предшественник серотонина и триптамина). Отсутствие микробиоты по-разному влияет на мышей разного пола: так, отмеченное снижение уровня BDNF в мозгу характерно для GF-самцов, но не для GF-самок. Безмикробные мыши-самцы, но не самки, демонстрируют аномально интенсивный выброс кортикостерона в ответ на стресс [34]. Введение комбинации антибиотиков модельным животным, начиная с их раннего возраста, приводит к резкому обеднению таксономического состава микро 92 физическая и реабилитационная медицина, медицинскаяреабилитация май 2019 ОБЗОРЫ, ЛЕКЦИИ, ДОКЛАДЫ, ИСТОРИЧЕСКИЕ ОЧЕРКИ биоты и уменьшение ее суммарного количества в ЖКТ; подобные жвотные демонстрируют нейрохимические и поведенческие особенности, сопоставимые с таковыми у безмикробных животных [35]. Роль энтеральной нервной системы. Кишечная микробиота непосредственно взаимодействует с энтеральной нервной системой (ЭНС), которая обладает значительной автономией по отношению к остальным частям нервной системы (ЦНС, симпатической и парасимпатической нервной системе). ЭНС включает в себя не менее 0.5 млн. нейронов (больше, чем все периферические ганглии, вместе взятые) [36], а также вспомогательные клетки типа астроглии (энтероглии), которые обеспечивают диффузионный барьер между кишечными капиллярами и ганглиями ЭНС; последние обладают защитными действием по отношению к нейронам ЭНС и обеспечивают их питательными веществами [3]. ЭНС обладает существенным сходством с ЦНС по структуре и в ней функционируют практически все типы нейротрансмиттеров, представленные в ЦНС [36]. В отличие от прочих звеньев периферической нервной системы, ЭНС может функционировать без контроля со стороны головного мозга, в том числе при хроническом вегетативном состоянии, когда большая часть мозга не активна [2]. ЭНС регулирует секреторную деятельность кишечника, его моторику, поддержание слизистой оболочки в функционирующем состоянии, а также деятельность иммунной системы кишечника. Одной из важных функций ЭНС также является регуляция проницаемости барьерного слоя кишечной стенки по отношению как к химическим факторам, так и микробным клеткам. Как уже указывалось, микробиота непосредственно, при участии выделяемых ею нейроактивных соединений, взаимодействует с ЭНС, регулируя ее активность. «Результаты приведенных работ дают основания предположить наличие прямых, индуцируемых микробиотой, ответов энтеральной нервной системы. Влияние микробиома на энтеральную нервную систему состоит не только в регуляции нейрональной активности, но и в развитии и поддержании гомеостаза кишечной популяции глиальных клеток» [24. C.12]. О важной роли микробиоты для нормального функционирования ЭНС говорит, например, тот факт, что ЭНС безмикробных мышей отличается сниженной способностью реагировать на различные стимулы; эта способность восстанавливается при заселении кишечника мышей пробиотическим штаммом Lactobacillus reuteri [31]. Помимо ЭНС, ЖКТ иннервируется также разветвлениями обоих главных ветвей периферической нервной системы - симпатической и парасимпатической, которые также взамодействуют с микробиотой ЖКТ [3]. Ось микробиота-кишечник-мозг: двунаправленное взаимодействие. Микробиота манипулирует поведением хозяина. С учетом все возрастающего понимания роли микробиоты ЖКТ для здоровья и психики индивида предложено расширить известный термин «ось кишечник-мозг» (gut-brain axis) до «ось микробиота-кишечник-мозг» (microbiota-gut-brain axis) [6, 17-19, 37, 38]. В целом, ось микробиота-кишечник-мозг включает в себя всю кишечную микробиоту, ЭНС, парасимпатическую и симпатическую нервную систему и ЦНС в их функциональном взаимодействии с эндокринной и иммунной системами, осуществляемом при участии гуморальных факторов - цитокинов, нейропептидов и многочисленных других сигнальных молекул (рисунок). Следует еще раз подчеркнуть двунаправленный характер взаимодействия между звеньями в оси микро-биота-кишечник-мозг. Микробиота непосредственно воздействует на различные аспекты функционирования нервной системы и особенно головного мога (например, на активность микроглии (мозговых иммунных клеток), проницаемость барьера между кровотоком и мозгом (гемато-энцефалического барьера), созревание нервных клеток (нейрогенез), синтез и выделение неротрансмит-теров и др. Не менее значимо воздействие мозга и всей нервной системы на ЖКТ и его микробиоту. Это в наиболее драматической форме проявляется при повреждении мозга. Так, мозговой инсульт влечет за собой изменение состава кишечной микробиоты (на примере микроорганизмов слепой кишки), что особенно затрагивает бактерий семейств Peptococcaceae и Prevotellaceae [39]. Норрис и соавт. [16] объясняют вкусовые и диетические предпочтения хозяина питательными потребностями микробиоты пищеварительного тракта. Введение в кишечник белковых компонентов кишечных палочек усиливает секрецию подавляющих аппетит пептидов (глюкагон-подобный пептид-1, панкреатический пептид PYY) [40]. Множатся данные о существенном влиянии микробиоты на социальное поведение хозяина [41, 42], особенно совершаемые хозяином акты альтруизма [43]. Высказано предположение, что микроорганизмы манипулируют хозяином для повышения собственной выживаемости и распрострения в популяции хозяев [43, 44]. Поэтому, например, альтруистическое поведение более вероятно в тех случаях, когда оно облегчает перенос микроорганизмов от одного хозяина к другому, а именно при обмене пищей (обмен заглоченной кровью между летучими мышами-вампирами; кормление детенышей родителями; трофаллаксис, т.е. передача пищи в семьях общественных насекомых), физическом контакте (включая груминг - взаимную чистку шерсти - в группах приматов и других млекопитающмх), жизни в одном жилище [43]. Микроорганизмы-патогены способны модифицировать реакцию организма-хозяина на инфекцию в интересах собственного выживания и распространения. Так, при инфекционном процессе в кишечнике выделяется интерлейкин-1 ß, который через блуждающий нерв воздействует на гипоталамус, вызывая резкое снижение аппетита (анорексию). Однако Salmonella enterica serovar. Typhimurium вырабатывают белок SlrP, который блокирует выделение интерлейкина-^ в кишечнике зараженной мыши и, таким образом, предотвращает снижение аппетита у нее. В результате мышь не погибает от инфекции так быстро, как зараженная не производящим SlrP мутантом S. enterica serovar. Typhimurium мышь (у которой голодание способствует проникновению бактерий в печень, селезенку и мезентериальные лимфатические узлы). Продлевая жизнь хозяина путем сохранения его аппетита, возбудитель в то же время способствует активному выделению бактериальных клеток с пометом и тем самым ускоряет собственное распространение в популяции мышей-хозяев [45]. Что касается симбиотической микробиоты, то ее манипулирующее влияние на хозяина может быть направлено на то, чтобы обеспечить собственное выживание и процветание за счет улучшения здоровья организма-хозяина. В то же время следует ожидать, что эволюция организма хозяина направлена на усиление его зависимости от микробиоты и в то же время его способности № 2-2019 ФИЗИЧЕСКАЯ И РЕАБИЛИТАЦИОННАЯ МЕДИЦИНА, МЕДИЦИНСКАЯРЕАБИЛИТАЦИЯ 93 ОБЗОРЫ, ЛЕКЦИИ, ДОКЛАДЫ, ИСТОРИЧЕСКИЕ ОЧЕРКИ регистрировать состояние своей микробиоты и регулировать его [46]. Микробные химические компоненты, например, полисахариды бактериальной клеточной капсулы и КЦЖК, влияя на кишечную моторику и на нервную систему хозяина, в то же время воздействуют на иммунную систему [46, 47] и способствуют выработке толерантности хозяина. Это означает отсутствие или резкое ослабление воспалительного ответа иммунной системы на их присутствие. Более того, полезная (симбиотическая) микробиота снижает воспалительную реакцию, вызыванную патогенными микроорганизмами. Так, вызываемый патогеном Helicobacter hepaticus колит у мышей не развивается в том случае, если наряду с патогеном животным вводят пробиотический штамм Bacteroides fragilis [48]. Граница между патогенной и симбиотической (полезной) микробиотой оказывается в ряде случаев подвижной, что связывают с тем, что оба типа микробиоты реализуют стратегию собственного выживания, которая может сопровождаться причинением вреда хозяину или, напротив, идти ему на пользу. Симбионт Bacteroides thetaiotaomicron, не приносящий вреда мышам дикого типа, вызывает воспалительный процесс в толстом кишечнике у генетически модифицированных мышей, которые неспособны вырабатывать нормальные концентрации противовоспалительных факторов (IL-10, TGF-ß) [48]. Было высказано возражение против гипотезы о манипулировании микроорганизмами поведения хозяина: такое манипулирование требует затраты энергии и поэтому микробы-манипуляторы будут оказываться в проигрыше по отношению к иным микроорганизмам, которые тратят энергию только на собственный рост и развитие и поэтому, вероятно, вытеснят микробов-манипуляторов. Во многих случаях хозяин своим поведением облегчает выживание и распространение микроорга-низмов-симбионтов [46]. Отношения между микробиотой и хозяином в рамках концепции оси микробиота-кишечник-мозг могут быть описаны в терминах кооперации как объединения двух или более особей ради выполнения той или иной задачи. Человек предоставляет жизненное пространство и пищу для микробиоты, в то время как микробиота воздействует на развитие и функционирование хозяина [2]. Симбиотическая микробиота способна влиять на эмоции, связанные с выбором и приемом пищи [18, 33], регулируя функционирование дофаминовой системы и воздействуя на чувства «сытости» или, наоборот, голода, ассоциируемые с присутствием нейропептидов (включая грелин, глюкагон-подобный пептид, инсулин, лептин, пептид YY), синтез которых, в свою очередь, находится под влиянием КЦЖК микробного происхождения. Симбиотическая микробиота также в норме снабжает организм важными для функционирования нервной системы витаминами группы В, биотином, убихиноном, плазмалогенами и др. В частности, снижение при старении организма концентраций плазмалогенов2 как протекторов ненасыщенных жирных кислот от окисления и регуляторов их метаболизма связывают с развитием слабоумия (деменции), болезни Альцгеймера [49]. В норме вклад в продукцию плазмалогенов вносят представители Eubacterium, Bifidobacterium, Propionibacterium, Clostridium [49]. 2 Плазмалогены (альдегидогенные липиды) - фосфолипиды, у которых в первом положении глицерина находится не жирная кислота, а остаток спирта с длинной алифатической цепью, связанный простой эфирной связью. Микробные липополисахариды (ЛПС) грамотрица-тельных бактерий влияют на настроение человека и его когнитивные (познавательные) процессы как через посредничество иммунной системы (чьи интерлейкины и другие продукты, включая нейромедиаторы действуют на мозг), так и непосредственно, связываясь с Толл-подобными рецепторами на глиальных клетках мозга [50]. Системное введение ЛПС в организм модельных животных приводит к воспалительному процессу в нервной системе и нейродегенеративным процессам; эта модель используется для изучения подобных процессов [2]. Известно, что кишечная микробиота изменяет уровень тревожности у мышей и крыс, влияет на диетические предпочтения хозяина, выбор им полового партнера, его социабельность (стремление жить в составе социальной группы), распознавание обонятельных сигналов, включая феромоны, и др. В частности, оппортунистические Citrobacter rodentium и Campylobacter jejunii, активируя через афферентные (центростремительные) пути в составе блуждающего нерва ядро одиночного пути (nucleus tractus solitarii) и латеральное парабрахиальное ядро в стволе мозга, усиливают тревожное поведение и снижают познавательные способности мышей; последующее введение в ЖКТ коктейля пробиотических бактерий нормализует поведение мышей [31, 32]. В плане механизма этого эффекта патогенов интересно, что C. jejunii уже в низких дозах активирует экспрессию генов c-fos в головном мозгу [51]. Возбудитель язвенной болезни Helicobacter pylori у модельных животных меняет пищевое поведение: они едят чаще, но меньшими порциями (возможно, поедание пищи становится болезненным). В нейронах дугообразного ядра мозга снижается образование проопиоме-ланокортина, предшественника нескольких пептидных гормонов, а в среднем возвышении гипоталамуса стимулируется синтез провоспалительного цитокина TNF-a; гемато-энцефалический барьер становится более проницаемым [32]. Пищевое поведение в существенной мере зависит от активности сигнальных механизмов, определяющих восприятие человеком или животным пяти различных вкусов (сладкого, горького, соленого, кислого, умами). Модуляция данных сигнальных механизмов микробиотой может побудить хозяина к предпочтительному потреблению определенных видов пищи, что может быть частью уже упомянутого выше манипулирующего воздействия микробиоты на поведение хозяина. У GF мышей наблюдается увеличенное число локализованных в кишечнике рецепторов, отвечающих за восприятие сладкого вкуса и в тоже время сниженное число ротовых рецепторов, участвующих в восприятии вкуса жирной пищи, что, очевидно, отражается на вкусовых предпочтениях этих мышей в сравнении с содержащими микробиоту мышами [33]. Под влиянием микробиоты находятся также такие важные для пищевого поведения аспекты физиологии и поведения хозяина функции, как обонятельная, связанная с поиском и приемом пищи, психическая (когнитивная) деятельность, пищевое импульсивное и ком-пульсивное поведение (связанное с непреодолимым стремлением реализовать какой-либо пищевой ритуал или получить желаемую пищу) и даже социальные аспекты приема пищи (контакт между людьми во время коллективной трапезы может способствовать распространению микроорганизмов в человеческой популяции). Отметим, что, влияние микробиоты на функции обо 94 физическая и реабилитационная медицина, медицинскаяреабилитация май 2019 ОБЗОРЫ, ЛЕКЦИИ, ДОКЛАДЫ, ИСТОРИЧЕСКИЕ ОЧЕРКИ нятельной системы является важным дополнительным аспектом ее уже кратко рассмотренного воздействия на социальное поведение; контакты между индивидами в большой мере стимулируются зависимыми от микробиоты кожи и всего организма пахучими веществами (феромонами). Особенно это касается поиска и выборов брачного партнера [52]. У людей воспалительные заболевания кишечника (Inflammatory bowel disease, болезнь Крона), при которых меняется состав микробиоты ЖКТ, приводят к тревожному состоянию и депрессии [17, 18]. В подобных ситуациях под влиянием дисбиоза и накопления потенциальных патогенов в ЖКТ развивается иммунный ответ с выделением цитокинов и провоспалительных медиаторов, которые действуют как на центральную, так и на периферическую (особенно на энтеральную) нервную систему. В отличие от толстой кишки, тонкий кишечник в норме отличается низкой концентрацией микробных клеток, и развитие в нём обильной микробиоты расматривается как патологическое состояние (дисбиоз). При этом образуемый микробиотой D-лактат воздействует на мозг, вызывая поведенческие и когнитивные нарушения [31]. Дополнительными примерами контролирующего влияния микробиоты (если включать в нее также и вирусы) на поведение организма-хозяина являются: 1) возникновение агрессивного поведения и водобоязни у млекопитающих, инфицированных вирусом бешенства; 2) прекращение страха перед кошками и влечение к ним и к запаху кошачьей мочи у мышей и крыс, зараженных Toxoplasma gondii; 3) неспособность к размножению сверчков при воздействии передаваемого при спаривании вируса IIV-6/CrIV; хозяин продолжает пытаться спариваться, и таким путем вирус распространяется среди сверчков [30]; 4) интенсификация сексуального поведения (спаривания) и повышенная двигательная реакция на пахучие вещества у дрозофилы, зараженной Wolbachia pipientis [44]. В то же время ось микробиота-кишечник-мозг допускает и воздействие в обратном направлении: от головного мозга через нервные пути и гуморальные факторы (включая нейромедиаторы в роли нейрогормонов) ЖКТ и от него на микробиоту. Достаточно отметить, что микробиота человека отзывается не только на различные экзогенные факторы и агенты, но и на изменения в физиологическом и нейропсихологическом состоянии ее хозяина [19]. Так, эмоции гнева или страха заметно увеличивают пропорцию клеток Bacteroides theaiotaomicron в микробиоме толстого кишечника [53]. Решение мозга о предпочтении той или пищи неизбежно влияет на микробиоту кишечника. В экспериментах мышей приучали к премущественному питанию провернутой говядиной; у них увеличивалось таксономическое разнообразие микробиоты, что сопровождалось изменением режима работы мозга. У мышей улучшалась оперативная и долговременная память и в то же время замедлялась скорость поиска пищи и облегчалось тревожное поведение [32]. Пути взаимодействия микробиоты с центральной нервной системой. Важную роль во взаимодействии между центральной нервной системой и микробиотой ЖКТ играют: 1) выделяемые микробиотой нейроактивные соединения, способные при определенных условиях проникать через барьеры между кишечной стенкой и кровеносными или лимфатическими сосудами, а также между кровотоком и мозгом (гемато-энцефалический барьер) и непосредственно воздействовать на головной мозг. К числу таких проникающих в мозг микробных продуктов относятся ДОФА и ГАМК. Микроорганизмы продуцируют также непроникающие в кровоток нейромедиаторы3, например, серотонин, дофамин, норадреналин [9-13, 38]. Такие нейроактивные соединения оказывают локальное влияние, в частности, на уровне ЭНС, которая может системно воздействовать на весь организм; 2) иннервирующий ЖКТ блуждающий нерв (n. vagus) с афферентными (центростремительными) и эфферентными (центробежными) волокнами [4, 30]. «Блуждающий нерв входит в число важнейших координирующих систем организма, включая парасимпатическую регуляцию деятельности сердца, бронхов, секреторной и моторной функций желудочно-кишечного тракта. Сенсорные окончания n. vagus имеют высокую плотность во всех органах и тканях и способны обеспечить головной мозг объемной информацией об их функциональной активности» [24. C.31]. Микробиота способна влиять на активность этого нерва, соединяющего ЭНС и головной мозг и передающего по афферентным волокнам в мозг сигналы о состоянии (гомеостазе) ЖКТ, включая чувство тошноты, распирания, насыщения. Благодаря блуждающему нерву, микробиота влияет на поведение и настроение человека. Потенциально патогенные и оппортунистические бактерии, включая Citrobacter rodentium и Campylobacter jejunii, способны активировать распространение вызванных стрессом импульсов по n. vagus. Перерезание этого нерва тормозит многие микробные эффекты, например, связанную с Lactobacillus rhamnosus JB-1 активацию синтеза рецептора к нейромедиаторной аминокислоте ГАМК (рецептор GABAB) в поясной извилине коры головного мозга мышей [31]; 3) эффекты микробиоты на центральную нервную систему могут быть опосредованы ее воздействием на иммунную систему. Влияние микробиоты ЖКТ на организм человека и его нервно-психический статус во многом опосредовано также воздействием на систему гипоталамус-гипофиз-надпо-чечники (HPA-система). Модификация работы этой системы микробными нейроактивными соединениями предрасполагает к возникновению депрессии, тревожности, биполярного расстройства (перемежающиеся периоды мании и депрессии), синдрома эмоционального выгорания и хронической усталости. Именно через посредничество НРА-системы нарушающие микробиоту в раннем возрасте ребенка факторы (изменения диеты, антибиотики, психосоциальный стресс и др.), влияют на нервную систему, вызывая в дальнейшем психические расстройства в соответствии с гипотезой Баркера [54]. Восстановление микробиоты кишечника, особенно с применением пробиотиков, снижает риск возникновения вышеуказанных нарушений нервно-психической деятельности. Безмикробные мыши отличаются аномально интенсивной реакцией системы гипоталамус-гипофиз-надпо-чечники на стресс-факторы. Избыточное реагирование НРА-системы нормализуется введением GF-животным пробиотических Bifidobacterium infantis. Напротив, колонизация ЖКТ GF-мышей патогенными E. coli усиливает реакцию НРА-системы на стресс [2]. Имеются указания, что, помимо гипоталамуса (это 3 Проникновение подобных нейроактивных веществ мерез барьер в кишечной стенке в кровоток и далее в мозг через ге-мато-энцефалический барьер возможно при стрессе, когда нарушается целостность этих барьеров. № 2-2019 ФИЗИЧЕСКАЯ И РЕАБИЛИТАЦИОННАЯ МЕДИЦИНА, МЕДИЦИНСКАЯРЕАБИЛИТАЦИЯ 95 ОБЗОРЫ, ЛЕКЦИИ, ДОКЛАДЫ, ИСТОРИЧЕСКИЕ ОЧЕРКИ го «интерфейса» между мозгом и внутренними органам), другие мозговые структуры (префронтальная (лобная) зона коры больших полушарий также), подвергаются воздействию микроорганизмов. Нельзя не отметить и роль миндалевидного тела мозга (амигдалы), участвующего в восприятии болевых ощущений от внутренних органов, в социальном поведении и эмоциональных реакциях. Стрессовые факторы, модифицирующие микробиоту ЖКТ, также могут воздействовать на миндалевидное тело мозга, особенно потому что оно содержит множество рецепторов к глюкокортикоидам, которые активно вырабатываются при стрессе. В онтогенезе индивида детский возраст и старость являются критическими периодами перестройки микробиоты с угрозой возникновения дисбиоза. В эти же периоды жизни человека возникает и наибольший риск развития нарушений в миндалевидном теле, проявляющихся синдромом раздраженной толстой кишки и психическими расстройствами (шизофрения, аутизм и другие) [55]. Микробиота ротовой полости воздействует на мозг и поведение при посредничестве тройничного и лицевого нервов; в патологических ситуациях ротовая микробиота способствует нейродегенеративным процессам [2]. Психические расстройства и микробиота ЖКТ. В последние десятилетия в литературе накапливаются данные о взаимосвязи нервно-психических заболеваний и микроэкологических нарушений в ЖКТ. Дисбиозы с выраженной желудочно-кишечной симтоматикой часто сопровождаются функциональными нарушениями головного мозга. В перечень нервно-психических расстройств, ассоциированных с дисбиозами ЖКТ, включают такие заболевания и синдромы как обсессивно-ком-пульсивное расстройство (синдром навязчивых состояний), пост-травматический стресс, состояние паники, биополярное расстройство (маниакально-депрессивный психоз), шизофрения, заболевания аутистческого спектра (собственно аутизм, синдром Аспергера), ADHD (дефицит внимания с гиперактивностью), болезни Паркинсона и Альцгеймера, наркомании, рассеяннй склероз, гепатическая энцефалопатия (поражение печени с мозговой симпоматикой), эпилепсия, мигрень [2]. Особое значение в последнее время приобретают исследования о роли микробиоты в развитии депрессии - опасного психического расстройства, лишающего людей трудоспособности и угрожающего суицидальным исходом. В связи с всевозрастающим распространением депрессии во всем мире Всемирная ассоциация здравоохранения (World Health Organization, 2012) объявила приоритетным направлением меры по ее профилактике. Безмикробные крысы, которым трансплантировали фекальную микробиоту людей, страдающих депрессией, приобретали характерные для этой патологии поведенческие и физиологические характеристики, включая безразличие к приятным стимулам, тревожное поведение, а также изменения в метаболизме триптофана как пред-шественнка нейромедиатора серотонина [56]. Трансплантация ЖКТ безмикробных мышей микробиотой людей, страдающих синдромом раздраженного толстого кишечника с диареей (irritable bowel syndrome with diarrhea, IBS-D), сопровождалась у животных психическими симптомами в форме тревожности. Колонизованные микробиотой больных IBS-D мыши (но не мыши с микробиотой здоровых людей) характеризовались ускоренным прохождением пищи через ЖКТ, нарушением барьерной функции кишечника, активацией иммунной системы и тревожным поведением [57]. В фекалиях детей с аутизмом (психическим заболеванием, при котором затруднен контакт больного с внешним миром и нарушено его социальное поведение и познавательные (когнитивные) способности и наблюдаются повторяющиеся (стереотипные) действия), происходит накопление повышенных количеств представителей родов Clostridium, Desufovibrio и Bacteroidetes. Эти бактерии продуцируют значительные количества КЦЖК, в первую очередь, пропионовой кислоты, которая ассоциирована с патогенезом аутизма и других психических расстройств аутистического спектра [58]. Особенно характерными для микробиоты ЖКТ аутистов являются виды Anaerofustis stercohominis, Anaerotruncus colihominis, Clostridium bolteae, Cetobacterium someria [59]. У лиц с аутизмом помимо дисбиоза кишечника и когнитивных дефектов часто обнаруживаются клинические проявления расстройств ЖКТ, в том числе запоры, нарушение барьера проницаемости кишечной стенки, проблемы с перевариванием и усвоением углеводов, разрастание лимфоидной ткани тонкой кишки [30, 58]. Статистически дети, страдающие болезнями аутистического спектра, имеют желудочно-кишечные нарушения в 3-4 раза чаще, нежели здоровые дети [36]. Имеются наблюдения, что после длительного пребывания в больнице с симптомами желудочного дискомфорта у людей возникали или обострялись признаки аутизма [58]. С данными о роли микробиоты ЖКТ в патогенезе аутизма согласуется и тот факт, что удачное4 назначение больным аутизмом антибиотиков, по крайней мере, кратковременно улучшает их психическое состояние [32]. Нарастание частоты психических заболеваний аутистического спектра по всему миру в последние десятилетия связывают с изменениями в составе кишечной микробиоты под влиянием как смены диеты и образа жизни и широкого применения дезинфектантов, так и характерных для современности стрессовых воздействий на организм-хозяин и его микробиоту. Показательно, что среди представителей сомалийской диаспоры, живущих в развитых странах, насчитывается больше индивидов с болезнями аутистического спектра, чем среди сомалийцев, живущих на своей родине в Африке [58]. Заслуживает внимание тот факт, что введение здоровым мышам 4-этилфенилсульфата, который выделяется микробиотой мыши и присутствует в повышенной концентрации в сыворотке крови у особей с аутизм-подобным состоянием, ведет к развитию аутизм-подобных симптомов [30]. Депрессия, шизофрения и многие другие психические расстройства также нередко сопровождаются желудочно-кишечными симптомами, что подкрепляет предположение о воздействии микробиоты ЖКТ на мозг и психику не только здоровых людей, но и лиц с вышеуказанной психической патологией. Поскольку шизофрения тесно связана с нарушением оси микробиота-кишечник-мозг, улушение ее работы путем нормализации кишечной микробиоты может способствовать улучшению клинического состояния пациентов [2]. Изменение микробиоты в процессе старения индивида, по высказанной недавно гипотезе [4], может способствовать воспалительным процессам в мозгу и приводить к деменции (старческому слабоумию), болезни 4 Понятно, что если антибиотик подавляет не способствующую аутизму, а, напротив, помогающую излечению пробиотическую микробиоту, то следует ожидать усиления симптомов аутизма, что вполне соответствует клиническим наблюдениям [58]. 96 физическая и реабилитационная медицина, медицинскаяреабилитация май 2019 ОБЗОРЫ, ЛЕКЦИИ, ДОКЛАДЫ, ИСТОРИЧЕСКИЕ ОЧЕРКИ Альцгеймера, а также диабету, который негативно влияет на мозг. Многие нейродегенеративные заболевания (включая болезни Альцгеймера и Паркинсона) причинно связаны с первичными нарушениями в кишечнике и дибиозом. Дегенерация вначале наблюдается в энтеральной нервной системе и лишь затем распространяется на головной мозг; улучшение состоянии оси микробиота-кишечник-мозг путем нормализации структуры кишечной микробиоты оказывает лечебное влияние в этих случаях. При дисбиозе измененная микробиота или ее метаболиты индуцируют формирование в организме человека амилоида - белка, вызывающего дегенеративные изменения в мозговой ткани; специально подобранные пробиотики способны предупреждать или останавливать эти процессы [2, 39, 60]. При болезни Альцгеймера в коре головного мозга и его подкорке (варолиев мост, гиппокамп), а также в ганглиях тройничного нерва обнаруживаются антигены клеток Treponema socranskii и T. pectinovorum [53]. При гепатической энцефалопатии - состоянии, при котором под влиянием нарушенной работы печени (например, при её циррозе) страдают функции головного мозга - кишечный микроэкологический дисбаланс характеризуется повышенным содержанием бактерий рода Veillonella [31]. Как предполагает М. Лайт, кишечные бактерии при нарушении работы печени вырабатывают лиганды к бен-задипиновым рецепторам. Попадая в мозг, эти микробные продукты активируют ГАМК-ергическую систему, что способствует развитию клинической картины поражения мозга при гепатической энцефалопатии [18]. У пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, отмечено аномальное повышение уровня патологического бактериального метаболита индикана, свидетельствующего о серьезном дисбиозе ЖКТ. При биопсии кишечника у лиц с болезнью Паркинсона в сигмовидной кишке обнаружено значительное снижение количественного содержания бутират-производящих бактерий (Roseburia и Faecalibacterium spp.) с противовоспалительным эфф-ктом и увеличение числа протеобактерий рода Ralstonia, способствующих воспалению [39]. При болезнях Альцгеймера и Паркисона, а также амилотрофном латеральном склерозе происходит дегенерация лобной и височной долей мозга и возникают соответствующие нейро-психические нарушения. В развитии этих заболеваний патогенетическую роль играют амилоиды, вызывающие неправильную укладку нейронных белков и, спообствующие воспалению нервной ткани и окислительному стрессу. Имеются указания, что в продукции этих амилоидов, активно участвуют различные микроорганизмы (B. subtilis, E. coli, K. pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella enterica, S. typhimurium, S. aureus, Streptococcus mutans) [60]. Отмеченное выше структурное и нейрохимическое подобие ЦНС и ЭНС создает предпосылки для коморбид-ности (совместного заболевания) обоих отделов нервной системы. В частности, факторы, обусловливающие расстройство функций ЦНС, в то же время могут приводить к дефектам функций ЭНС и, соответственно, тесно взаимодействующей с ней микробиотой; желудочнокишечные симптомы при нервно-психических болезнях (нарушения аутистического спектра, амиотрофный латеральный склероз, губчатая энцефалопатия, болезни Паркинсона и Альцгеймера) связывают с функциональными нарушениями ЭНС. Вновь подчеркнем, что многие первично-соматические болезни, вызывая дисбиотические нарушеня микробиоты ЖКТ, часто сопровождаются нервно-психическими клиническими проявлениями. Например, при циррозе печени одновременно наблюдаются изменения в кишечной микробиоте и гепатическая энцефалопатия с поражением мозга и психической симптоматикой (когнитивные нарушения) [26]. Соединяющие ЭНС и ЦНС нервные пути могут служить распространению патологических процессов, в том числе и микробного происхождения [36]. Таким образом, сегодня можно констатировать, что «риск возникновения нейродегенеративных заболеваний следует связывать с глубокой разбалансировкой microbiome-gut-brain axis». К сожалению, такая разба-лансировка во многом объясняется широким использованием в современном обществе антибиотиков, антиги-стаминных препаратов5, антидепрессантов, а также алкоголя [49]. Существенно влияя на психику и поведение хозяина, микробиота человека может рассматриваться как эволюционная сила, активно модулирующая у него социальное поведение и формирование социальных структур и воздействующая на нейро-психические механизмы аффилиации (стремления жить в составе группы), восприятия социального поведения других, выбора брачного партнёра, сексуального поведения [4]. Итак, микробиота заселяет всевозможные ниши ор-ганизма-хозяина и в особенности желудочно-кишечный тракт. Выделяя различные низкомолекулярные сигнальные вещества и в то же время специфически реагируя на «хозяйские» сигналы, микроорганизмы постоянно взаимодействуют с нервной системой (включая головной мозг) и этот постоянный диалог может как стабилизировать его соматическое и психическое состояние здоровья, так и вести к его серьезным нарушениям. 5 Здесь уместно отметить, что гистамин, чью функцию подавляют данные препараты, служит стимулятором роста ряда микросимбионтов человека, например, E. coli.

About the authors

A V Oleskin

Lomonosov Moscow State University

Email: aoleskin@rambler.ru. oleskiny@yandex.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files