Organ-specific manifestations of "long COVID"

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Последствия для здоровья, которые сохраняются после острой фазы COVID-19, называемые пост-COVID-19 состоянием, известным как синдром после острого COVID-19 (post-acute COVID syndrome, PACS) или «длинный COVID» (long COVID), широко варьируются и представляют собой растущую глобальную проблему для здравоохранения. То обстоятельство, что большинство людей с «длинным COVID» не были госпитализированы в острой фазе инфекции, позволяет предположить, что PACS имеет глубокие эффекты, не зависящие от тяжести COVID-19, и может вызвать серьезные последствия для здоровья у одних и более легкие последствия у других. Всё это делает PACS уникальным для каждого человека. Факторы, оказавшие наибольшее влияние на работоспособность и качество жизни людей после развития PACS, – рецидивирующий и ремиттирующий характер симптомов, длительная продолжительность многих симптомов, а также утомляемость и симптомы, связанные с ухудшением когнитивных функций [1].

Хотя в острой фазе COVID-19 в первую очередь инфекция поражает дыхательную систему, его долгосрочные последствия в основном носят неврологический характер. Наиболее часто сообщаемыми симптомами являются утомляемость, одышка, аносмия, дисгевзия и когнитивные проблемы. Они могут сохраняться в течение многих месяцев после заражения даже у пациентов с изначально относительно легкими (респираторными) симптомами. В мире миллионы пациентов с длительным COVID. Тем не менее наши знания о патофизиологии, лежащей в основе этих изнурительных симптомов, а также об их долгосрочных последствиях все еще крайне недостаточны [2].

Развитие долговременных симптомов после заражения SARS-CoV-2 иногда представляется новым или загадочным, но в действительности это ожидаемое явление. Многие известные вирусные патогены, такие как герпес-вирусы, вирус гриппа, энтеровирусы и вирус Эбола, связаны с развитием хронических постинфекционных синдромов у части пациентов, при этом резервуары вируса выявляют в тканях, недосягаемых для действия цитостатических препаратов, например, в мозге, в латентном, нереплицирующемся состоянии [3].

Индивидуальный характер симптомов PACS означает, что необходимы различные исследовательские и терапевтические подходы для оптимального лечения пациентов с этим диагнозом. В целом, индивидуальный междисциплинарный подход к лечению пациентов с различными типами PACS может внести вклад в развитие персонализированной и превентивной медицины.

ОСНОВНЫЕ ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ТИПЫ ПОСТ-COVID СИНДРОМА

Пост-COVID синдром легочного типа

Легочные последствия инфекции SARS-CoV-2 включают в себя кашель, одышку и непереносимость физической нагрузки. К легочным осложнениям тяжелой формы COVID-19 относятся: 1) тромбоэмболия легочной артерии, особенно если одышка сопровождается вызванной физической нагрузкой гипоксемией; 2) пневмония; 3) нарушение диффузионной способности легких; 4) легочный фиброз; 5) нейромышечная слабость; 6) астма de novo или обострение астмы; 7) гиперреактивность бронхов из-за воспаления легочных сосудов. Продолжительность легочных симптомов, связанных с длинным COVID, неизвестна. После инфекции SARS-CoV-1, который похож на SARS-CoV-2, нарушение функции легких наблюдается в течение 15 лет. Легочная функция может улучшиться со временем, но фиброз легких необратим. У пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, нарушение функции легких часто встречается через 6 месяцев после выписки [4, 5]. Среди пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ), выздоровевших от COVID-19, 25% страдали нарушением функции легких через три месяца после выписки [6].

В исследовании, проведенном в Великобритании, у 74% пациентов, которые были госпитализированы в острой фазе COVID-19, зарегистрированы стойкие симптомы (особенно одышка и чрезмерная усталость) и ограниченные физические возможности. Однако клинически значимые отклонения в рентгенограмме грудной клетки, пробах с физической нагрузкой, спирометрии и лабораторных показателях крови встречались реже (35%), особенно у пациентов, не нуждавшихся в дополнительном кислороде во время острой фазы инфекции (7%) [7]. Проспективное обсервационное когортное исследование выживших после COVID-19 с систематической оценкой симптомов и функциональных нарушений показало, что через 3 месяца после выздоровления постоянная одышка была у 46% пациентов, а кашель – у 21%; компьютерная томография (КТ) выявила стойкие аномалии у 56% участников исследования, при этом наиболее частыми были помутнение по типу матового стекла (48%) и полосы (37%). Тракционные бронхоэктазы и/или бронхиолэктазы и потеря объема, которые исследователи считают признаками фиброза, присутствовали у 12% участников исследования. У пациентов с наиболее обширными КТ-аномалиями имелись функциональные ограничения, ассоциированные с потребностью в ИВЛ и повышением уровней сывороточных маркеров воспаления (С-реактивный белок, фибриноген) в острой фазе инфекции. Через год контрольная КТ показала уменьшение объема КТ-аномалий в среднем на 17,5% у 81% участников исследования, прогрессирование заболевания не отмечено ни у одного из участников. Взаимосвязь между отклонениями на КТ через 3 месяца и респираторными симптомами не установлена, в том числе при сравнении пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью КТ-аномалий. Участники исследования с КТ-аномалиями в легких не отличались по частоте одышки от тех, у кого аномалий не было. Снижение переноса окиси углерода было наиболее частым нарушением функции легких (36%) у участников с аномальной КТ. Количество пораженных долей с признаками тракционных бронхоэктазов на КТ негативно коррелирует с прогнозируемым объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду, форсированной жизненной емкостью легких и общей емкостью легких и положительно коррелирует с коэффициентом переноса окиси углерода [8].

Результаты, полученные В. Vijayakumar и соавт. [8], согласуются с результатами других исследований [9], в которых сохранялись клинические, функциональные и рентгенологические отклонения в течение 3 месяцев после выписки из стационара, а также с результатами исследования Х. Wu и соавт. [10], которые проспективно наблюдали за пациентами в течение 1 года и обнаружили прогрессирующее улучшение у большинства, в то время как у 12% пациентов имелись остаточные функциональные нарушения и стойкие рентгенологические аномалии. Уменьшение помутнений по типу матового стекла и полос является важным открытием, которое ставит под сомнение предположение о том, что полосы отражают установившийся фиброз, учитывая тенденцию в литературе с готовностью присваивать диагноз «интерстициальное заболевание легких после COVID-19» или «фиброз, связанный с COVID-19» только на основании данных КТ [11].

Респираторные симптомы у выживших после COVID-19 могут быть связаны с фиброзом легких в результате вирус-индуцированного ОРДС или интерстициального заболевания легких. Инфекция SARS-CoV-2 увеличивает экспрессию в эпителиальных клетках легких генов ACE2 (angiotensin-converting enzyme-2), TGFB1 (transformation growth factor beta), CTGF (connective tissue growth factor) и FN1 (fibronectin) на уровне мРНК и белка. Такие же изменения встречаются в тканях легких пациентов с фиброзом легких. В частности, фибронектин является основным белком внеклеточного матрикса и играет важную роль в ремоделировании тканей и фиброзе. В легочных тканях пациентов с фиброзом легких увеличено количество транскриптов FN1. Таким образом, SARS-CoV-2 активирует гены и процессы, связанные с фиброзом, вызывая фиброз легких у некоторых пациентов [12]. Фиброз легких у пациентов с COVID-19-ассоциированным ОРДС может быть ятрогенным, вызванным баротравмой, поэтому некоторые особенности, наблюдаемые на КТ после COVID-19, могут быть следствием повреждения легких, связанного с ИВЛ, а не с COVID-19. Распространенность фиброза после COVID-19 колеблется от 39 до 67%. Однако полностью полагаться на КТ (без гистопатологического подтверждения) и расплывчатую неспецифическую терминологию проблематично. B. Vijayakumar и соавт. [8] постулировали, что у выживших после COVID-19 затемнение по типу матового стекла (при отсутствии тракционных бронхоэктазов) представляет собой разрешение диффузного альвеолярного повреждения или ОРДС, при котором наблюдается значительная гистопатологическая гетерогенность. Таким образом, диагноз установленного фиброза легких только на основании затемнения по типу матового стекла может привести к переоценке распространенности фиброза. Другие патологические процессы, например, субсегментарный ателектаз и организующаяся пневмония (частая патологическая находка при COVID-ассоциированном ОРДС [13]), тоже могут так проявляться на КТ.

Таким образом, симптомы, аномалии на КТ и изменения функции легких относительно часто встречаются после COVID-19 и могут сохраняться 12 месяцев после выписки. У 80% участников исследования рентгенологические аномалии на КТ регрессировали между 3-м и 12-м месяцами. Требуется более длительное наблюдение.

Пост-COVID синдром сердечно-сосудистого типа

Эпидемиологические данные показывают, что 10-30% людей могут испытывать длительные симптомы после инфекции SARS-CoV-2, связанные с сердечно-сосудистой системой. В исследовании REACT-2 (Real-Time Assessment of Community Transmission-2) треть тех, кто болел COVID-19, отметили по меньшей мере один симптом (одышку, боль в груди или слабость) и 15% испытывали 3 или более симптомов, продолжавшихся ≥12 недель [14]. В исследовании S. Havervall и соавт. 10% обследованных сообщили о сохраняющихся симптомах в течение более 8 месяцев после легкой инфекции SARS-CoV-2, при этом одышка и учащенное сердцебиение входят в число 10 наиболее часто встречающихся симптомов [15]. У 10% пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 в Гонконге, выявлена тахикардия через 6 месяцев без существенных изменений через 12 месяцев [16]. С помощью онлайн-опроса 3700 пациентов с длинным COVID из 56 стран (среди которых только 8% были госпитализированы с COVID-19, большинство составляли женщины среднего возраста) установлено, что у 90% симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы (например, боль/жжение в груди, учащенное сердцебиение, тахикардия) сохраняются более 35 недель, а 50% не смогли вернуться к работе через 6 месяцев [17]. Использование серологических маркеров повреждения сердца и углубленной визуализации с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием выявило поражение сердца у 78% пациентов, выздоровевших от COVID-19, в том числе у 60% – продолжающееся воспаление миокарда с последующим рубцеванием (независимо от тяжести острого COVID-19 и сопутствующих состояний [18].

В когортном исследовании с участием 153760 человек, выздоровевших от COVID-19, получены доказательства того, что после COVID-19 больные подвержены повышенному риску развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), включая цереброваскулярные расстройства, аритмии, острый инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца, кардиомиопатию, воспалительные заболевания сердца, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, тромбоэмболию, независимо от возраста, расы, пола и факторов сердечно-сосудистого риска, таких как ожирение, гипертония, диабет, хроническое заболевание почек и гиперлипидемия. Анализ рисков ССО, проведенный в сроки 30 дней – 1 год после выздоровления от COVID-19, привел к двум ключевым выводам: 1) риски существуют у всех инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2, включая тех, кто не был госпитализирован во время острой фазы заболевания (большинство больных COVID-19); 2) риски постепенно увеличиваются по всему спектру тяжести острой фазы COVID-19 (не госпитализированных, госпитализированных и тех, кто поступил в ОИТ). Это означает, что такие осложнения могут развиться даже у людей с низким сердечно-сосудистым риском. Результаты свидетельствуют о значительном риске развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) в течение года у тех, кто пережил острую фазу COVID-19, причем повышенный риск ССО после острого COVID-19 является следствием самого COVID-19. Наблюдение и уход за людьми, пережившими острый COVID-19, должны включать в себя внимание к сердечно-сосудистой системе, так как риск возникновения CCЗ выходит далеко за рамки острой фазы COVID-19. Из-за хронического характера этих состояний они отразятся на качестве и продолжительности жизни [19].

Предполагаемые механизмы, лежащие в основе связи между COVID-19 и развитием ССЗ в пост-COVID фазе заболевания, – гибель кардиомиоцитов вследствие прямой вирусной инвазии, инфекция эндотелиальных клеток и эндотелиит, изменение транскрипции в клетках тканей сердца, комплемент-опосредованная коагулопатия, тромботическая микрососудистая ангиопатия, нарушение регуляции экспрессии ACE2 и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повреждение тканей сердца вследствие цитокинового шторма, активация сигнального пути TGF-β–SMAD, вызывающая фиброз и рубцевание сердечной ткани, а также любые их комбинации [20, 21]. Персистирующий гиперактивированный иммунный ответ, аутоиммунные реакции, интеграция генома SARS-CoV-2 в ДНК инфицированных клеток человека и экспрессия в виде химерных транскриптов, персистенция вируса в иммунопривилегированных участках организма также приводятся в качестве предполагаемых объяснений внелегочных (включая сердечно-сосудистые) последствий COVID-19 [19]. Повреждение миокарда может быть вызвано гипоксией. Хотя сопутствующие заболевания (метаболический синдром, гипертензия и другие ССЗ) могут потенцировать эти эффекты, они не являются обязательным условием поражения сердечно-сосудистой системы [22].

У некоторых пациентов на КТ-ангиографии зарегистрирована острая легочная эмболия через 3-4 недели после острого COVID-19. Это состояние необходимо контролировать даже у пациентов с легким течением острого COVID-19. Англо-китайская группа исследователей различает пост-COVID синдром и «длинный COVID» по срокам (5-12 недель и 13-52 недели от начала инфекции, соответственно) и отмечает, что частота ССО (предсердная аритмия, тромбоэмболия лёгочной артерии, венозный тромбоз) у пациентов без ССЗ в анамнезе повышается в период пост-COVID синдрома и снижается при переходе к длинному COVID [23].

При аутопсии РНК SARS-CoV-2 обнаружена в миокарде 25-50% пациентов с COVID-19, причем в основном в перицитах и в субэндотелии, а не в кардиомиоцитах. Аутопсия не выявила диффузный лимфоцитарный миокардит или сливной некроз миоцитов, обычно наблюдаемые при других формах вирусного миокардита. COVID-19-ассоциированное поражение миокарда чаще характеризуется повышенной инфильтрацией макрофагов/моноцитов CD68+, эндотелиитом, микрососудистой дисфункцией и некрозом отдельных клеток [22]. Воспаление миокарда, продолжающееся после выздоровления от острого COVID-19, описано даже у пациентов с легкими симптомами, а также у бессимптомных пациентов [24]. Миокардит, выявленный после острого COVID-19, может быть вызван SARS-CoV-2 или стерильным повреждением сердца. Реактивация персистирующих васкулотропных патогенов может способствовать миокардиту у некоторых пациентов с диагнозом «пост-COVID синдром» (post-acute COVID syndrome, PACS) [3].

Комиссия Американского колледжа кардиологов различает PACS-ССЗ и PACS-ССС (PACS-сердечно-сосудистый синдром). PACS-ССЗ проявляются через ≥4 недель после заражения SARS-CoV-2, хотя сроки варьируются в зависимости от тяжести COVID-19 в острой фазе. PACS-ССЗ включает в себя миокардит и другие формы поражения миокарда, перикардит, новую или прогрессирующую ишемию миокарда вследствие обструкции коронарных артерий, микроваскулярную дисфункцию, неишемическую кардиомиопатию с вовлечением левого и/или правого желудочка, тромбоэмболию и аритмии (фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистола, неустойчивая желудочковая тахикардия) [22]. Выяснить, начался ли PACS-ССЗ в острой фазе инфекции, во время выздоровления или как новое состояние после выздоровления, непросто.

PACS-ССС представляет собой гетерогенное заболевание с широким спектром сердечно-сосудистых симптомов без объективных признаков ССЗ, выявляемых с помощью стандартных диагностических тестов. Непереносимость физической нагрузки и тахикардия являются наиболее распространенными симптомами [22]. Дополнительные жалобы – боль в груди и другие виды дискомфорта в груди, одышка с непереносимостью физической нагрузки или без нее, утомляемость; ухудшение памяти, дефицит внимания и «туман в голове»; нарушение сна или невосстанавливающий сон. PACS-CСС следует рассматривать, когда сердечно-сосудистые симптомы сохраняются за пределами периода прогнозируемого выздоровления. С PACS-ССС ассоциированы ортостатическая непереносимость с тахикардией в положении стоя (синдром постуральной ортостатической тахикардии) [25], другие формы тахикардии (неадекватная синусовая тахикардия) [26], одышка [27, 28], боль и другие виды дискомфорта в груди [29].

Некоторые пациенты отмечают неспособность сделать полный вдох или недостаток воздуха при физической нагрузке, что приводит к прекращению повседневных занятий. Одышка часто встречается у пациентов с ишемией миокарда, сердечной недостаточностью и аритмией. Необъяснимая одышка при PACS в отсутствие сердечно-легочных нарушений может быть связана с ухудшением состояния сердечно-сосудистой системы. У 59% пациентов была стойкая одышка через 3 месяца после их выздоровления от COVID-19 [27]. У 88% пациентов с PACS и необъяснимой одышкой вентиляционные нарушения обнаружены при кардиопульмональном нагрузочном тесте [28].

Утомляемость и непереносимость физической нагрузки у выживших после COVID-19 могут быть вызваны внезапным снижением физической активности и длительным постельным режимом [30]. Может возникнуть снижение объема плазмы, вторичная сердечная атрофия и гиповолемия со сдвигом кривой давление–объем левого желудочка. Это приводит к снижению ударного объема при любой степени ортостатического стресса и компенсаторной тахикардии [31]. В исследовании пациентов, которые в острой фазе COVID-19 были изолированы дома, утомляемость и одышка отмечены через 6 месяцев у 30% и 15% [32]. Причинами этого являются гиперадренергическое состояние, дисрегуляция объема, активация тучных клеток, периферическая вегетативная нейропатия и/или вегетативная дисфункция [33]. Независимо от провоцирующей причины, после развития симптомов существует вероятность быстрой декомпенсации, что приводит к дальнейшей гиподинамии и усилению дезадаптации сердечно-сосудистой системы. Это считается одним из ключевых механизмов, лежащих в основе синдрома постуральной ортостатической тахикардии [22]. Важно отметить, что хотя лечебная физкультура необходима для выздоровления, стандартные вертикальные упражнения (например, ходьба, бег трусцой), могут ухудшить состояние пациентов с PACS-ССС, отдаляя выздоровление, так как вертикальное положение усугубляет дезадаптацию, в том числе снижение объема крови, снижение венозного возврата и сердечную атрофию [30].

Боль в груди и другие виды дискомфорта в груди при PACS-ССС в отсутствие ССЗ могут быть обусловлены повреждением сосудистого эндотелия в результате прямого инфицирования SARS-CoV-2 или чрезмерного иммунного ответа. Эндотелиальная дисфункция, возникающая в результате острой инфекции или продолжающегося воспаления, увеличивает риск коронарного вазоспазма. Инвазивное тестирование коронарной вазомоторной активности у 82% пациентов с PACS-стенокардией выявило аномальные эндотелиально-зависимые реакции на ацетилхолин [29].

Ретроспективный анализ симптомов, клинических данных и результатов анализов у взрослых пациентов (госпитализированы в острой фазе COVID-19 23%, средний возраст 46 лет, 81% женщин), обратившихся с сердечно-сосудистыми симптомами в пост-COVID-кардиологическую клинику в среднем через 99 дней после диагноза COVID-19, установил, что наиболее частыми симптомами PACS были боль в груди (66%), сердцебиение (59%) и одышка при физической нагрузке (56%). У пациентов с этими симптомами (75,5%) обнаружены повышение артериального давления, синусовая тахикардия, снижение глобальной продольной деформации, увеличение индексированного конечно-диастолического объема левого желудочка по эхокардиограмме и/или результаты МРТ cердца, соответствующие активному или затихающему миокардиту. Прием препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений (ЧСС), уменьшает выраженность таких симптомов, как учащенное сердцебиение, одышка и боль в груди. Как правило, это не снижает ЧСС до исходного уровня, а, скорее, сводит к минимуму широкие колебания ЧСС [34]. Авторы отметили, что женщины обычно имеют более низкие показатели тяжелой острой инфекции по сравнению с мужчинами, но более высокие показатели пост-COVID-симптомов. Для женщин характерны более высокие уровни растворимого ACE2, который предположительно защищает от острой инфекции. Остается неясным, участвует ли этот механизм в патогенезе PACS. Несмотря на то, что у части пациентов со временем выраженность симптомов уменьшилась на фоне лечения, долгосрочные последствия этих процессов при лечении и без него остаются неизвестными.

Предложено множество механизмов развития PACS-ССС, включая некроз кардиомиоцитов [34], воспаление [35], иммунную активацию [35, 36], вирусную персистенцию [37], активацию латентных вирусов [38], эндотелиальную дисфункцию [39], нарушение метаболизма при физической нагрузке [40] и глубокое ухудшение состояния сердца после вирусной инфекции [30, 41]. Важно отметить, что любая их комбинация или все могут проявляться у одного пациента.

Обследование пациентов с сердечно-сосудистыми симптомами включает в себя: 1) основные лабораторные исследования (общий анализ крови, базовую метаболическую панель, кардиотропонин, С-реактивный белок); 2) ЭКГ; 3) эхокардиограмму; 4) амбулаторный мониторинг ритма; 5) КТ органов грудной клетки; 6) легочные функциональные тесты. Консультация кардиолога рекомендуется тем, у кого: 1) аномальные результаты сердечных тестов; 2) известное сердечно-сосудистое заболевание с новыми или усиливающимися симптомами (например, усиление одышки у пациента с известной сердечной недостаточностью); 3) сердечные осложнения в острой фазе COVID-19; 4) стойкие сердечно-легочные симптомы. Важно отметить, что ранее нераспознанное сердечное заболевание может стать клинически очевидным в условиях острой инфекции. В зависимости от клинической картины может потребоваться дополнительное обследование (например, КТ-ангиография легких при подозрении на легочную эмболию). Пациентам с персистирующими симптомами, но без PACS-ССЗ, следует провести дополнительную оценку на предмет PACS-ССС, определяемую наиболее выраженным симптомом (симптомами) [22].

Кардио-PACS имеет общие признаки с сердечно-сосудистыми особенностями миалгического энцефалита/синдрома хронической усталости (МЭ/СХУ): боль в груди [22], аномальное артериальное давление и ортостатическая непереносимость [42, 43], васкулит [44], пальпитация [43], артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия с тахикардией [43, 45].

Нейропсихиатрический тип PACS

Во время пост-COVID фазы пациенты подвергаются повышенному риску развития психических расстройств. Нейропсихиатрические осложнения COVID-19 могут сохраняться у части пациентов или рецидивировать позднее (в интервале от 4 недель до 6 месяцев после заражения SARS-CoV-2), что соответствует PACS. Симптомы, связанные с факторами острой фазы COVID-19, со временем ослабевают. Детализация этиологии зависит от оценки всего течения болезни от острого до пост-острого периодов [46].

Поскольку по меньшей мере 30% людей, инфицированных SARS-CoV-2, полностью бессимптомны во время острой фазы инфекции, связь между SARS-CoV-2 и психоневрологическими симптомами может быть нераспознанной, что ведет к недооценке PACS после бессимптомного или легкого течения COVID-19 [47]. И наоборот, острые неврологические события у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19 задокументированы с общей распространенностью от 14% (наиболее распространенные – токсико-метаболическая энцефалопатия, судороги, инсульт, гипоксическое/ишемическое повреждение) [48] до 33% (наиболее распространенные – утомляемость, миалгия, нарушение вкуса, нарушение обоняния, головная боль) [49]. Метаанализы, посвященные психиатрическим симптомам у пациентов с COVID-19, сообщают о распространенности, достигающей 42–45% для депрессии и 37–47% для тревожности [50, 51]. Оба показателя превышают показатели без инфекции (24% для депрессии, 26% для тревожности). Частота ишемического инсульта, геморрагического инсульта, синдрома Гийена–Барре, невропатии, миопатии или нервно-мышечных нарушений, тревожности, расстройств настроения, психотических расстройств, бессонницы и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, у больных COVID-19 превышает показатели у пациентов с другими респираторными инфекциями. У пожилых людей когнитивные проблемы могут перерасти в деменцию [52]. Анамнестические нервно-психические заболевания также связаны с более высокими показателями госпитализации, госпитализации в ОИТ и смертности от COVID-19 [53, 54].

Пост-COVID нейропсихиатрические симптомы зарегистрированы у 91% болевших COVID-19 через 6 месяцев после госпитализации [55] и у 25% лиц, перенесших COVID-19 без госпитализации [56]. Частота осложнений варьируется в широком диапазоне. К наиболее часто описываемым пост-COVID психоневрологическим явлениям, возникающим в период от 4 недель до 6 месяцев после заражения, относятся когнитивные нарушения (4–47%), тревожность (7-46%), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) (6-43%), слабость (5-32%), нарушения сна (3–27%), депрессия (3-20%), головная боль (5-12%) – в общей сложности эти симптомы выявлены у 56% пациентов, выздоровевших после COVID-19. Авторы сообщения предположили, что перечисленные расстройства могут быть вызваны непосредственно вирусной инфекцией ЦНС, нейровоспалением, а также нарушением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и/или баланса гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Исследования с более узкими временными рамками (<3 месяца), как правило, свидетельствуют о более высоких показателях тревожности, депрессии и ПТСР, по сравнению с состоянием через 3-6 месяцев после заражения [57], что указывает на необходимость более продолжительного динамического наблюдения.

Чтобы оценить риски возникновения психических расстройств у людей, переживших острую фазу COVID-19, Y. Xie и коллеги [58] провели комплексную оценку их психического здоровья в течение года после выздоровления от COVID-19 по сравнению с контрольной группой людей, не болевших COVID-19, которые испытали воздействие тех же связанных с пандемией экономических, социальных, экологических стрессоров, а также с исторической контрольной группой, которая представляла собой базовый уровень для людей, не затронутых пандемией. Повышенный риск психических расстройств, включая тревожные, депрессивные, стрессовые расстройства, расстройства адаптации, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, снижение нейрокогнитивных функций и нарушения сна, наблюдается уже через 30 дней после положительного результата теста на инфекцию SARS-CoV-2. Риски были самыми высокими у госпитализированных в острой фазе COVID-19, но заметными и среди тех, кто не был госпитализирован. Частота психических расстройств была неизменно выше в группе госпитализированных с COVID-19 по сравнению с теми, кто был госпитализирован по любой другой причине. Несмотря на то, что бремя психических расстройств среди населения в целом увеличилось во время пандемии COVID-19 [59], пациенты с COVID-19 подвержены более высокому риску возникновения психических расстройств, чем их сверстники, не болевшие COVID-19; повышенный риск также был очевиден при сравнении с исторической контрольной группой [58].

Как долго сохраняется повышенный риск неврологических и психических осложнений в последующие недели и месяцы после COVID-19, одинаково ли они влияют на детей и взрослых и различаются ли варианты SARS-CoV-2 по своим профилям риска, остается неясным. М. Taquet и коллеги [60] искали ответы на эти вопросы в электронных медицинских картах 1487712 пациентов с диагнозом COVID-19 в ходе ретроспективных когортных исследований. Авторы оценили двухлетний риск 14 неврологических и психиатрических диагнозов в трех возрастных группах (дети младше 18 лет, взрослые в возрасте 18–64 лет и ≥65 лет), а также если и когда эти риски вернулись к исходному уровню, и обнаружили существенные различия в траекториях этих рисков в течение первых 2 лет после постановки диагноза. Если в течение 2 месяцев после постановки диагноза COVID-19 не было диагностировано тревожное расстройство, то с этого момента пациент может быть уверен, что его риск не выше, чем после любой другой респираторной инфекции. Если у пациента развился ишемический инсульт в течение 2 месяцев после постановки диагноза COVID-19, вероятно, COVID-19 прямо или косвенно способствовал его возникновению, но после 2 месяцев следует рассматривать другие причины. Увеличение числа новых случаев COVID-19, вероятно, приведет к увеличению числа случаев аффективных и тревожных расстройств, но это будет недолгим. Напротив, отсутствие горизонтов риска в течение первых 2 лет после постановки диагноза COVID-19 для некоторых психоневрологических диагнозов (например, психотических расстройств, эпилепсии или судорог, когнитивного дефицита и деменции) не отменяет сохранение бдительности пациентов и врачей в отношении отсроченных последствий. Новые случаи, вероятно, будут возникать в течение значительного времени после того, как пандемия прекратится.

Еще одним важным аспектом полученных результатов является доля людей, которым был поставлен неврологический или психиатрический диагноз и которые впоследствии умерли. Сравнение проводили в двух когортах. Первая состояла из пациентов с диагнозом COVID-19 (МКБ-10 U07.1). В сопоставимую когорту включили пациентов, у которых была диагностирована другая респираторная инфекция. В когорты вошли пациенты всех возрастов. Смертность от всех причин была значительной среди пожилых людей, у которых диагностированы неврологические или психиатрические осложнения как после постановки диагноза COVID-19, так и после другой респираторной инфекции, особенно у пациентов с эпилепсией или судорогами, деменцией, когнитивным дефицитом и психотическим расстройством. Тот факт, что в обеих когортах умерло одинаковое количество пациентов, означает, что высокая смертность отражает общее плохое состояние физического здоровья и не связана с инфекцией именно SARS-CoV-2. Неврологические и психиатрические исходы после COVID-19 следовали разным траекториям риска: риск когнитивного дефицита, деменции, психотического расстройства и эпилепсии или судорог оставался повышенным через 2 года после постановки диагноза COVID-19, в то время как риски других диагнозов (особенно, расстройств настроения и тревожных расстройств) не были повышены в течение 2-летнего наблюдения. Сопоставимые риски, наблюдаемые после появления варианта Omicron, указывают на то, что неврологическое и психиатрическое бремя COVID-19 может продолжаться даже с вариантами, которые вызывают менее тяжелое заболевание. Дети не подвержены повышенному риску аффективных или тревожных расстройств, но имеют тот же риск, что и взрослые, в отношении некоторых других диагнозов. Когнитивный дефицит у детей имел траекторию временного, а не постоянного риска, как у пожилых людей. По сравнению со взрослыми и пожилыми людьми у детей был особенно повышен риск эпилепсии или судорог, энцефалита и поражения нервов, что приводило к значительно более высокой кумулятивной заболеваемости в течение 2 лет (хотя и с небольшими абсолютными рисками) в этой возрастной группе. Некоторые из них, вероятно, будут иметь пагубные последствия для здоровья, физического и образовательного развития детей. Разница в профилях и траекториях рисков указывает на то, что патогенез последствий COVID-19 у детей отличается от такового у взрослых. Неврологические последствия COVID-19 у детей могут быть вызваны постинфекционным иммуноопосредованным механизмом, таким как острый диссеминированный энцефаломиелит [61]. Это согласуется с повышенным риском энцефалита и более высокой частотой пост-COVID эпилепсии или судорог у детей. Сохраняющийся повышенный риск когнитивного дефицита и деменции, психотических расстройств и эпилепсии или судорог через 2 года после заражения SARS-CoV-2 предполагает, что любой механизм должен быть постоянно активным после острой инфекции, например, эндотелиопатия может привести к повреждению или хрупкости церебральной сосудистой сети с риском тромботических событий или транссудации [62]. Примечательно, что аффективные и тревожные расстройства следовали иной схеме, чем большинство других расстройств: их повышенный риск снижался в течение 2 месяцев, кумулятивная заболеваемость за 2 года не увеличивалась, и дети не подвергались большему риску после COVID-19, чем после других респираторных инфекций. Возможное объяснение заключается в том, что COVID-19 провоцирует расстройства настроения и тревожность у людей посредством кратковременного патогенетического механизма, связанного со стрессом, к которому дети менее восприимчивы [60].

Общая умственная замедленность или затуманенность сознания («мозговой туман») при пост-COVID синдроме наблюдался у 81% пациентов специализированной пост-COVID-клиники [63]. Этот симптом отмечен на [18F]FDG-позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ/МРТ) как гипометаболическое состояние в поясной коре [64]. Такие симптомы могут характеризовать как острую фазу, так и период выздоровления, во время которых пациенты сообщают о неопределенном чувстве недомогания или неполного восстановления прежнего благополучия в физической, профессиональной или социальной сферах [65].

А. Lauria и соавт. [66] изучали когнитивное состояние пожилых людей после COVID-19 с помощью ряда нейропсихологических тестов. Опрошенные в среднем через 3 месяца после появления первых симптомов COVID-19 участники исследования сообщили о постоянной сонливости (33%), слабой концентрации внимания (30%) и ухудшении памяти (30%). При тестировании с использованием батареи нейропсихологических тестов 33%, 23% и 20% участников не смогли выполнить тесты «Выбор маршрута/соединение точек», «Повторение цифр в обратном порядке» и «Батарея лобной дисфункции», соответственно, что свидетельствует о нарушении зрительно-перцептивных навыков, избирательного и разделенного внимания, рабочей памяти, кратковременной вербальной памяти и исполнительных функций. Эти данные дополняют доказательства дефицита внимания, зрительного восприятия, называния и беглости речи [67]. Важный вывод из исследования заключается в том, что примерно у трети участников, обследованных с помощью нейропсихологических тестов, получена по меньшей мере одна явно патологическая оценка в сочетании по меньшей мере с одним пограничным патологическим тестом. Этот вывод вместе с 23 баллами в среднем по малой шкале психического состояния «Mini Mental State Exam» (выше порогового значения) представляет собой приблизительную оценку легких когнитивных нарушений после COVID-19. Такое значение не отличается от полученного в других исследованиях на основе телефонных интервью [68]. Исследование А. Lauria и соавт. [66] имеет методологические ограничения. Это моноцентровое исследование без контрольной группы и динамического наблюдения. Использование только нейропсихологических тестов без преморбидной оценки могло привести к неточной оценке проблемы, потому что неизвестная доля участников могла показать патологические результаты тестов еще до COVID-19.

Факторы риска нейропсихиатрического PACS

Лица с неврологическим или психиатрическим анамнезом, выжившие после COVID-19, подвержены повышенному риску обострения или рецидива заболевания [48]. Хотя данные противоречивы, в целом, более тяжелое течение COVID-19 (госпитализация, помещение в ОИТ и/или инвазивная ИВЛ) является фактором риска PACS [69, 70]. Вероятность развития психоневрологического расстройства в течение 6 месяцев после появления первых симптомов (например, инсульт, деменция, бессонница, тревожные и аффективные расстройства) у выживших в ОИТ на 56% выше, чем у выживших без интенсивной терапии [70]. Следует отметить, что факторы риска психоневрологических расстройств, которые возникают в острой фазе COVID-19 (пожилой возраст, мужской пол, европеоидная раса, тяжелое течение COVID-19) [71] отличаются от факторов риска пост-COVID психоневрологических осложнений (средний возраст, женский пол, принадлежность к расовым и этническим меньшинствам) [72]. Общим фактором риска является наличие сопутствующих заболеваний, в том числе аутоиммунных, неврологических и психических [46].

У многих пациентов с диагнозом PACS наблюдается спектр хронических симптомов, соответствующих диагностическим критериям МЭ/СХУ, включая вегето-сосудистую дистонию, диффузную боль, проблемы с концентрацией внимания и сном, гриппоподобные симптомы и тошноту. Дисфункция передачи импульсов в стволе мозга может быть движущей силой симптомов PACS, которые пересекаются с симптомами МЭ/СХУ. Аутопсийные исследования показали инвазию SARS-CoV-2 в головной мозг преимущественно через обонятельную область слизистой оболочки носа и нервные структуры обонятельного тракта с последующим переходом в ряде случаев на другие области головного мозга, включая ствол [73], а также инфильтрацию ствола головного мозга цитотоксическими Т-лимфоцитами [74]. У выживших после COVID-19 инфекция или воспаление ствола мозга сохраняются, вызывая симптомы PACS. На сигналинг в стволе мозга также сильно влияют инфекции и воспалительные процессы вне самого мозга. Любое повреждение, способное стимулировать непрерывную секрецию провоспалительных цитокинов в участке тела, иннервируемом блуждающим нервом, может инициировать активность условных патогенов, иммунных клеток, дисфункцию микробиома/вирома или способствовать персистенции SARS-CoV-2 и хроническому повреждению тканей [3].

Факторы окружающей среды, включая социальные детерминанты здоровья и стрессоустойчивости, вероятно, также участвуют в формировании PACS. Например, стрессоры, связанные с пандемией, влияют на когнитивные функции, тревожность, депрессию, утомляемость, сон и могут играть более значимую роль в возникновении этих симптомов, чем сама инфекция SARS-CoV-2 [75].

Механизмы нейропсихического повреждения

Механизмы нервно-психических осложнений при длинном COVID многофакторны, в том числе длительное повреждение тканей из-за прямого вирусного поражения ЦНС, а также вторичные эффекты SARS-CoV-2, включая гипоксемию, микроваскулит, гипервоспаление и гиперкоагуляцию. Это проявляется повреждением эндотелия, микрокровоизлияниями, нарушением базальной пластинки капилляров и экстравазацией фибриногена в паренхиму головного мозга [76]. Неразрешившееся системное воспаление и оксидативный стресс на системном уровне приводят к дисфункции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, системы коагуляции, иммунитета, пула нейротрансмиттеров, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а также психосоциальному стрессу в ответ на пандемию COVID-19 [77].

Утомляемость представляет собой мультисистемную патологию, связанную с неврологическими изменениями, вызывающими ощущение слабости, при этом и физические, и когнитивные действия требуют больших усилий. Такие эффекты могут быть результатом изменений на многих уровнях нервной системы. С помощью серии поведенческих и нейрофизиологических тестов, оценивающих центральную, периферическую и вегетативную нервную систему, замечены различия в специфических нервных цепях: первичная моторная кора (M1), одна из наиболее важных областей для произвольных движений и приведения мышц в действие, менее возбудима у людей с утомляемостью после легкой формы COVID-19 по сравнению с сопоставимой группой участников исследования без утомляемости. Кроме того, у людей с пост-COVID утомляемостью наблюдаются более высокая ЧСС и сниженная вариабельность ЧСС (оба феномена ассоциированы с вегето-сосудистой дистонией), а также миопатические изменения в скелетных мышцах (сниженная способность мышц генерировать силу по сравнению с контролем). Эти аномалии в объективных тестах указывают пути терапевтического вмешательства и могут использоваться как быстрые и надежные биомаркеры прогрессирования утомляемости с течением времени [78].

Уровни нейродегенеративных маркеров (плазменных белков GFAP [glial fibrillary acidic protein], NFL [neurofilament light chain], UCHL1 [ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1]), указывающие на повреждение нейронов, аксонов и глии, резко повышаются у госпитализированных пациентов с COVID-19 без нейродегенеративных заболеваний в анамнезе, особенно у пациентов с острыми неврологическими симптомами, до уровней, наблюдаемых у пациентов с болезнью Альцгеймера, что свидетельствует о глубоком повреждении мозга [79]. Гиперактивация каскадов воспаления/коагуляции, включая амилоидную форму фибрина, связана с системными воспалительными состояниями, вызванными инфекцией. Кровеносные сосуды твердой мозговой оболочки не имеют ГЭБ, поэтому фибриноген и фибрин могут проникать в твердую мозговую оболочку и влиять на ее функцию. Фибриноген специфически индуцирует устойчивый глиальный ответ в периваскулярных пространствах. В плазме пациентов с COVID-19 и пациентов с неврологическим типом PACS идентифицированы устойчивые к фибринолизу амилоидные микротромбы. Это говорит о том, что неврологический PACS может быть результатом гиперактивации каскадов воспаления/коагуляции [80].

У пациентов с PACS-ассоциированными неврологическими симптомами обнаружены повышенные уровни белков грелина и аденозиндезаминазы, связанных с негативной регуляцией циркадного цикла сна/бодрствования. Интересно, что снижение уровня кортизола и увеличение циркадного индекса дополнительно усиливаются у пациентов с более чем тремя PACS-ассоциированными симптомами [81].

Симптомы неврологического PACS могут отражать повреждение головного мозга, полученное во время острого COVID-19. В частности, через 3 месяца после выздоровления от COVID-19 у 55% пациентов выявлены диффузия белого вещества и двустороннее увеличение объема серого вещества в обонятельной коре, гиппокампе, островках Рейля, левой покрышки Роландо, левой извилине Гешля и правой поясной извилине. Объем серого вещества и диффузия белого вещества в этих областях коррелируют с потерей памяти, а объем серого вещества в правой поясной извилине и левом гиппокампе – с потерей обоняния [82]. Другой механизм заключается в прогрессирующей нейродегенерации, вызванной пост-COVID гипоксией, воспалением и нарушением ГЭБ, подобно тому, что описано при черепно-мозговой травме. Нейровоспаление может дополнительно способствовать образованию амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Нейродегенеративные заболевания могут возникать или ускоренно прогрессировать после инфекции SARS-CoV-2 [83].

Косвенные доказательства связывают неврологический PACS с возникновением полинейропатии, поражающей тонкие волокна аксонов, выполняющие сенсорно-вегетативную функцию. Невропатия тонких волокон у пациентов с длинным COVID преимущественно поражает немиелинизированные и/или слабо миелинизированные сенсорные и вегетативные волокна, хотя у пациентов с тяжелой или далеко зашедшей полинейропатией развивается поражение крупных и мелких волокон [84]. Нейропатия критического состояния, которая развивается у 10% интубированных пациентов с COVID-19, связана с различными длительными повреждениями, включая сильное воспаление и компрессию нервов [85]. Это подтверждает детальное исследование A.L. Oaklander и соавт. [84], которые проанализировали поперечные и продольные данные о пациентах с длинным COVID без предшествующей истории нейропатии (средний возраст 43 года), фиксируя стандартизированные симптомы, результаты объективных нейродиагностических тестов и исходы. Ни у одного из них не было полного разрешения в течение 1,4 года наблюдения. Наиболее часто встречалась длительная инвалидизирующая невропатия тонких волокон после легкой формы SARS-CoV-2, которая начиналась в течение 1 месяца от начала COVID-19. Интерпретация сложна, поскольку ранние подъемы уровней биомаркеров могут быть неспецифически связаны с острым COVID-19, а много месяцев спустя воспаление и маркеры могут исчезнуть, оставив резидуальную аксонопатию в качестве непосредственной причины сохраняющихся симптомов. Регенерация может занять до 2 лет или быть неполной. Результаты иммунотерапии (кортикостероиды и/или внутривенные иммуноглобулины) и другие данные свидетельствуют о том, что иммунная дисрегуляция, вызванная инфекцией, является распространенным механизмом развития полинейропатии [84].

Также обсуждаются аутоиммунные механизмы развития психоневрологического PACS. После заражения SARS-COV-2 у некоторых пациентов развивается острый диссеминированный энцефаломиелит, острый некротизирующий энцефаломиелит, синдром Гийена–Барре или поперечный миелит, которые, как считается, вызваны молекулярной мимикрией [81]. ЦНС-специфичный аутоиммунный ответ после инфекции SARS-CoV-2 подтверждает эту гипотезу [86]. Примечательно, что неврологический PACS имеет некоторое сходство с синдромом хронической усталости, при котором обнаруживаются аутоантитела против нейротрансмиттеров, изменение профилей цитокинов и снижение цитотоксичности естественных клеток-киллеров. Среди выздоровевших от COVID-19, которые не были госпитализированы, через 3–9 месяцев после инфицирования SARS-CoV-2 увеличилось число лиц с диагнозом СХУ [87].

И аутоиммунитет, и персистенция вируса могут способствовать хроническому воспалению у пациентов с PACS [88]. Сложные взаимодействия между ранее существовавшим психическим заболеванием, психотропными препаратами, стрессом и воздействием инфекции SARS-CoV-2 на воспаление и функцию нейронов требуют дальнейшего изучения. Например, лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, в частности флуоксетином или флувоксамином, эффективно снижает потребность в интубации и смертность от COVID-19, предположительно благодаря функциональному ингибированию кислой сфингомиелиназы, уменьшению воспаления и снижению агрегации тромбоцитов [89].

Психоневрологические дисфункции при пост-COVID состояниях и МЭ/СХУ

Различные симптомы «длинного COVID» (необъяснимая патологическая усталость/непереносимость физической нагрузки, нарушения вегетативной нервной системы и чувствительности) совпадают с симптомами полинейропатии тонких волокон. Слабость присутствовала у 98% респондентов, постнагрузочное недомогание у 89%, скелетно-мышечная боль у 94% и когнитивная дисфункция у 85% [8]. Наиболее распространенным симптомом, связанным с воспалением, после выздоровления от COVID-19 оказалась утомляемость (47%). Во время острой фазы инфекции госпитализация пациентов с утомляемостью была более длительной, хотя связи между тяжестью заболевания и наличием утомляемости не наблюдалось. Однако после поправок на критерии «болезни системной непереносимости физической нагрузки» только у 13% пациентов в этой когорте был диагностирован МЭ/СХУ, что указывает на совпадение клинических симптомов пост-COVID синдрома с МЭ/СХУ у некоторых пациентов [161]. Наблюдаемая патофизиология нервной системы после COVID-19 указывает на потенциальную предрасположенность перенесших COVID-19 к развитию МЭ/СХУ.

В продольном исследовании L.A. Jason и соавт. [92] при сравнении симптомов у пациентов с пост-COVID синдромом с симптоматикой у пациентов с МЭ/СХУ выявлены сходные наборы симптомов: проблемы со сном, постнагрузочное недомогание, сухой кашель, заложенность носа, выпадение волос, иммунные, нейроэндокринные, болевые, желудочно-кишечные и ортостатические симптомы. Когда группу пост-COVID сравнивали с пациентами с МЭ/СХУ в течение первых нескольких недель болезни, их симптоматика имела несколько различающиеся паттерны с сопоставимым количеством симптомов. Многие симптомы в иммунной и ортостатической областях были более выражены у пост-COVID пациентов, а группа МЭ/СХУ имела значительно худшие показатели по большинству нейрокогнитивных симптомов. Именно в этой категории симптомов с течением времени (в среднем за 22 недели) произошло наибольшее ухудшение симптомов у пациентов с длинным COVID.

Общий для «длинного COVID» и МЭ/СХУ синдром, проявляющийся чувством крайней усталости, невосстанавливающим/неосвежающим сном, неспецифической миалгией и головной болью, а также проблемами с мышлением/запоминанием, описываемыми как «мозговой туман», может быть результатом повышенного сопротивления оттоку спинномозговой жидкости через решетчатую пластинку и застоя в глимфатической (глиально-лимфатической) системе с последующим накоплением токсических веществ в ЦНС. Если эта гипотеза подтвердится, глимфатическая система может стать мишенью в борьбе с синдромом усталости после COVID-19 [93]. Стратегии, восстанавливающие клиренс за счет улучшения глимфатического транспорта, могут иметь большие перспективы в лечении симптомов утомляемости и мозгового тумана у выздоровевших после COVID-19. Например, продемонстрировано благотворное влияние полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 на функционирование нейронов, в частности, они снижают продукцию и агрегацию β-амилоида в головном мозге и способствуют интерстициальному клиренсу β-амилоида через глимфатическую систему [94].

SARS-CoV-2 или реактивированные патогены могут индуцировать патологическую активность иммунных клеток или глии

В тех случаях, когда постоянные резервуары SARS-CoV-2 или активность других патогенов способствуют возникновению PACS, можно ожидать, что такие патогены будут сохраняться в виде «инфекции с низкой биомассой», при которой инфицировано относительно небольшое количество клеток-хозяев, особенно в ЦНС. Тем не менее, инфекция с низкой микробной биомассой может вызывать серьезные воспалительные симптомы, активируя иммунные и метаболические сигнальные каскады. Тучные и глиальные клетки способны усиливать иммунные сигнальные каскады в ответ на инфекцию с низкой микробной биомассой. Активированные тучные клетки дегранулируют и высвобождают множество воспалительных и липидных медиаторов, пытаясь контролировать вирус. Однако, если инфекцию невозможно полностью сдержать, те же тучные клетки могут вызвать патологический иммунный ответ. В ЦНС тучные клетки действуют в тесном сотрудничестве с микроглией – резидентными клетками врожденного иммунитета макрофагального происхождения. Когда глиальные клетки обнаруживают инфекцию или медиаторы воспаления, они активируются и высвобождают свои собственные нейровоспалительные медиаторы. После активации они сохраняют праймированное функциональное состояние, что вызывает стойкий ответ на последующие вызовы. Стерильное повреждение тканей также приводит к повышению активности тучных клеток. Таким образом, пациент с PACS и множественными текущими воспалительными процессами будет страдать от иммунопатологии, связанной с тучными клетками и глией. Это состояние является важной частью таких симптомов, как сенсорная чувствительность у людей, которые перенесли острое нейровоспалительное событие, и носителей персистирующих или латентных нейротропных патогенов [3].

С помощью [18F]DPA714 ПЭТ/МРТ показано глубокое распространенное нейровоспаление (увеличение связывания радиомеченного фтора-18 по всему серому веществу мозга в среднем вдвое) у пациентов с пост-COVID синдромом и серьезными неврологическими (когнитивными и функциональными) нарушениями. Эти данные согласуются с результатами посмертных гистопатологических исследований, которые показали обширные воспалительные реакции в головном мозге пациентов с острым COVID-19. Активация микроглии является наиболее распространенной патологией в мозге с самыми высокими уровнями активации в обонятельных луковицах, продолговатом мозге, стволе мозга и мозжечке. В отличие от посмертных исследований пациентов с острым COVID-19, ПЭТ-исследование in vivo показывает, что процесс нейровоспаления при длинном COVID может быть более распространенным. D. Visser и коллеги обнаружили у пациентов связывание [18F]DPA714 в таламусе, который является важным регулятором усталости и когнитивных функций. «Степень нейровоспаления у этих пациентов с длинным COVID впечатляет», – пишут авторы [2].

В исследовании G. Douaud и соавт. [95] описано снижение когнитивных функций у пациентов с длинным COVID, связанное с истончением коры и потерей объема серого вещества. У этих пациентов также обнаружено распространенное нейровоспаление по всему мозгу и значительные функциональные нарушения при минимальных отклонениях на МРТ. Прижизненная количественная [18F]DPA-714 ПЭТ позволила получить пространственную информацию о нейровоспалении после COVID-19 и показала, что оно ассоциировано с персистирующими неврологическими симптомами [2]. Хотя точная связь между нейровоспалением, функциональными нарушениями и долгосрочными структурными изменениями головного мозга еще не установлена, вопрос о том, будет ли полезным лечение противовоспалительными препаратами, заслуживает клинического исследования. Особенно с учетом того, что вакцинация до заражения обеспечивает лишь частичную защиту в пост-острой фазе заболевания [96].

Нефрологический тип PACS

Исследователи, занимающиеся изучением нефрологического типа PACS, приходят к выводу, что у пациентов без хронических болезней почек в анамнезе он обусловлен повреждением почечных тканей, включая паренхиму, протоки и сосуды, во время острой фазы COVID-19 [97–99]. По данным системы здравоохранения Нью-Йорка, острое повреждение почек (ОПП) развилось у 46% пациентов, госпитализированных с COVID-19; 35% пациентов с COVID-19-ассоциированным ОПП не восстановили исходную функцию почек на момент выписки. Сохранение дисфункции почек у выживших после COVID-19-ассоциированного ОПП, по-видимому, связано с обширным острым повреждением канальцев, микротромбозом и протеинурией [100]. Такие же данные получены в Китае: нарушение функции почек наблюдалось у 35% пациентов через 6 месяцев после госпитализации по поводу COVID-19 [101]. Острый канальцевый некроз является основным признаком, обнаруженным при биопсии и аутопсии почек, который способствует переходу COVID-19-ассоциированного ОПП в хроническую болезнь почек (ХБП) [102].

Когорта из 89216 пациентов, выживших после COVID-19, и 1637467 неинфицированных лиц контрольной группы создана для изучения риска развития ОПП, снижения расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), развития абсолютной почечной недостаточности (АПН) и тяжелого поражения почек (ТПП) через 30 и более дней после выздоровления. Критерием исключения была АПН до или в течение 30-дневного периода после положительного результата теста на коронавирус SARS-CoV-2. ТПП определяли как снижение рСКФ на ≥50%, АПН или смертность от всех причин. Через 30 и более дней после выздоровления у тех, кто пережил COVID-19, наблюдалась повышенная частота ОПП, снижения рСКФ, АПН и ТПП вплоть до терминальной стадии по сравнению с неинфицированным контролем, которая увеличивалась в зависимости от тяжести острой инфекции (негоспитализированные пациенты → госпитализированные → пациенты в ОИТ). Несмотря на то, что ОПП в острой фазе COVID-19 увеличивает риск развития почечного типа PACS, повышенный риск пост-COVID почечной недостаточности очевиден даже у тех, у кого не было ОПП в острой фазе инфекции, а также у тех, чье заболевание не требовало госпитализации (эта группа составляет большинство людей, болевших COVID-19). Изучение индивидуальных изменений рСКФ в динамике показало, что у лиц, перенесших COVID-19, наблюдалась более значительная потеря рСКФ, чем у неинфицированных лиц из контрольной группы, тем более значительная, чем тяжелее было течение острой фазы COVID-19. В совокупности эти результаты показывают, что COVID-19 повышает риск поражения почек у выздоровевших. Ведение пациентов с пост-COVID синдромом должно включать в себя в качестве компонента междисциплинарной помощи внимание к состоянию почек [103].

Механизм или механизмы повышенного риска развития ОПП, АПН и ТПП в пост-острой фазе COVID-19 не ясны. Хотя первоначальные наблюдения предполагали, что коронавирус SARS-CoV-2 обладает тропизмом к тканям почек, более поздние данные в основном не подтверждают это. Другие возможные объяснения включают дисрегуляцию иммунного ответа или аутоиммунитет, стойкое воспаление, нарушения эндотелиальной функции и системы коагуляции, нарушения в вегетативной нервной системе. Возможно, эпидемиология пост-COVID почечных осложнений изменится с течением времени по мере развития пандемии, появления новых вариантов вируса, реализации эффекта вакцинации и улучшения стратегий лечения острого COVID-19 [103].

Наблюдение в течение 5-6 месяцев позволяет констатировать, что у половины выживших после тяжелой формы COVID-19 пациентов ОПП, даже требовавшее заместительной почечной терапии, полностью разрешилось, но у остальных оно переросло в хроническую болезнь почек и большинство пациентов с ХБП по-прежнему нуждаются в заместительной почечной терапии. Для всех пациентов, перенесших COVID-19 в ОИТ, обязателен тщательный амбулаторный мониторинг функции почек [97].

Повреждение эндотелия, вызванное вирусом SARS-CoV-2, инициирует активацию тромбоцитов, взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов и высвобождение в циркуляцию нейтрофильных внеклеточных ловушек (сетей внеклеточной нейтрофильной ДНК), приводящих к быстрой окклюзии, нарушению микроциркуляции и повреждению органов. Возникающее в результате тромбовоспаление вызывает ишемически-реперфузионное повреждение органов-мишеней. При тяжелом течении COVID-19 развивается липидно-медиаторный шторм с массивным повышением уровней тромбоксана A2 (TxA2, ключевой медиатор тромбоза и повреждения почек ишемией/реперфузией) и простагландина D2 (PGD2, медиатор ишемического повреждения почек), которые способствуют тромбовоспалению и апоптозу клеток почечных канальцев, соответственно, и тем самым усиливают почечный фиброз. У 15–30% пациентов имеется длительное повреждение почек, что повышает вероятность трансформации ОПП в ХБП. Сигнальный путь TxA2/PGD2 представляет собой терапевтическую мишень, потенциально способную смягчить липидно-медиаторный шторм при остром и длинном COVID и предотвратить переход ОПП в ХБП, например, благодаря использованию раматробана – двойного антагониста сигнального пути TxA2/PGD2 [104].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Через 3 года после постановки первого диагноза COVID-19 важные вопросы остаются без ответа. Учитывая большое количество людей, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2 во всем мире, число людей с синдромом «длинного COVID», нуждающихся в медицинской помощи, вероятно, будет ошеломляющим и создаст значительную нагрузку на и без того перегруженные системы здравоохранения. «Длинный COVID» все еще является новой клинической концепцией, которая не полностью охарактеризована. Существует настоятельная необходимость разработать основной набор исходов для состояния после COVID-19, чтобы гарантировать, что важные результаты измеряются и регистрируются согласованным образом. Чтобы удовлетворить эту потребность, международная междисциплинарная группа экспертов, людей с опытом длительного пост-COVID состояния и лиц, ухаживающих за ними, предприняла проект «Набор основных исходов состояния после COVID-19» (Post-COVID-19 Condition Core Outcome Set, PC-COS) под эгидой Международного Консорциума по тяжёлым острым респираторным и новым инфекционным заболеваниям (International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium, ISARIC) и Всемирной организацией здравоохранения. Результаты проекта привели к разработке согласованного стандартизированного основного набора исходов для состояния после COVID-19 у взрослых (в возрасте ≥18 лет), предназначенного для использования в клинических исследованиях и практике. В будущем планируется работа по достижению консенсуса относительно инструментов измерения, которые наиболее подходят для каждого исхода из набора PC-COS, что необходимо для обеспечения большей согласованности и сопоставимости результатов исследований. Эта важная цель будет достигнута по завершении второй фазы проекта, в ходе которого будут продолжать учитывать точки зрения клиницистов, исследователей, пациентов с синдромом «длинного COVID» и лиц, осуществляющих уход за ними [105].

Существует острая необходимость в исследованиях биологии «длинного COVID», чтобы справиться с этой проблемой общественного здравоохранения. Это повлияет на разработку классификации типов пост-COVID синдрома и отсутствующих в настоящее время проверенных методов лечения.

About the authors

Sergey G. Sсherbak

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District; Saint-Petersburg State University

Email: b40@zdrav.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5036-1259
SPIN-code: 1537-9822

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 9B Borisova street, Sestroretsk, 197706 Saint Petersburg; Saint Petersbur

Dmitry A. Vologzhanin

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District; Saint-Petersburg State University

Email: volog@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1176-794X
SPIN-code: 7922-7302

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, 9B Borisova street, Sestroretsk, 197706 Saint Petersburg; Saint Petersbur

Tatyana A. Kamilova

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District

Email: kamilovaspb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6360-132X
SPIN-code: 2922-4404

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, 9B Borisova street, Sestroretsk, 197706 Saint Petersburg

Aleksandr S. Golota

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District

Author for correspondence.
Email: golotaa@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-5632-3963
SPIN-code: 7234-7870

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, 9B Borisova street, Sestroretsk, 197706 Saint Petersburg

Stanislav V. Makarenko

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District; Saint-Petersburg State University

Email: st.makarenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1595-6668
SPIN-code: 8114-3984

assistant

Russian Federation, 9B Borisova street, Sestroretsk, 197706 Saint Petersburg; Saint Petersbur

Andrey M. Sarana

Saint-Petersburg State University; Health Committee of Saint Petersburg

Email: asarana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3198-8990
SPIN-code: 7922-2751

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

Supplementary files