Efferent methods of therapy for critical illness

Full Text

Список сокращений

ДВС ― синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания

НВВГ ― непрерывная вено-венозная гемофильтрация

РКИ ― рандомизированное клиническое исследование

ТПЗ ― терапевтическое плазмозамещение

ЭКМО ―экстракорпоральная мембранная оксигенация

ЭОК ― экстракорпоральная очистка крови

ADAMTS13 (a disintegrin-like and metalloprotease domain with thrombospondin type 1 motifs) ― протеаза, расщепляющая фактор Виллебранда (дезинтегриноподобный и металлопротеиназный домен с мотивом тромбоспондина типа 1, член 13)

CPFA (сoupled plasma filtration and adsorption) ― комбинированная фильтрация и адсорбция плазмы

DAMP (damage-associated molecular patterns) ― молекулярная структура, ассоциированная с повреждениями

HLA-DR ― один из антигенов главного комплекса гистосовместимости класса II

HVHF (high volume hemofiltration) ― высокообъёмная гемофильтрация

IFN-γ (interferon-gamma) ― интерферон гамма

IL (interleukin) ― интерлейкин

PAMP (pathogen-associated molecular patterns) ― патогенассоциированная молекулярная структура

SCD (selective cytopheretic device) ― устройство для селективного цитафереза

SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) ― шкала динамической оценки органной недостаточности

TNF-α (tumor necrosis factor-alpha) ― фактор некроза опухоли альфа

ВВЕДЕНИЕ

Сепсис ― это многоуровневое нарушение иммунного баланса. Его патофизиология включает в себя сложное взаимодействие между хозяином и инфекционным агентом. Первым шагом в этом процессе является активация врождённой иммунной системы (макрофагов, моноцитов, нейтрофилов и естественных клеток-киллеров), которая происходит в результате распознавания мембранными и внутриклеточными рецепторами, присутствующими на иммунных клетках, патогенассоциированных молекулярных структур (pathogen-associated molecular patterns, PAMP), таких как липополисахарид, и высвобождаемых повреждёнными клетками молекулярных паттернов типа DAMP (damage-associated molecular patterns), таких как аденозинтрифосфат и митохондриальная ДНК. Это индуцирует усиленную секрецию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины 1 и 6 (IL-1, IL6), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), которые в свою очередь активируют лейкоциты, системы комплемента и коагуляции, экспрессию тканевых факторов, хемокинов и молекул эндотелиальной адгезии. Производство медиаторов воспаления обычно помогает защитить организм от инфекции, однако чрезмерная реакция на воспаление может вызвать проблемы коагуляции, повреждение эндотелия сосудов и гипоперфузию органов. Нарушенный иммунный баланс с плохо регулируемой активацией про- и противовоспалительных цитокинов на ранней стадии сепсиса может привести к прогрессирующему повреждению тканей и полиорганной недостаточности. Синдром полиорганной недостаточности, вызванный чрезмерным выбросом цитокинов и других медиаторов воспаления, является основной причиной тяжёлого состояния и летальности при сепсисе. Полиорганная недостаточность развивается как следствие коагулопатии, которая возникает при сепсисе в результате одновременной активации воспалительного и гемостатического пути. Системная активация каскада коагуляции, продукции тромбина и образования сгустков фибрина приводит, в конечном итоге, к гипоперфузии органов. Прокоагулянтные эффекты дополнительно усиливаются за счёт подавления естественных антикоагулянтов, таких как протеин C, антитромбин и тромбомодулин, а также тканевого активатора плазминогена [1].

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ОЧИСТКА КРОВИ КАК ОТВЕТВЛЕНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ПОЧЕЧНОЙ ТЕРАПИИ

Как подчёркивается в последнем международном консенсусном определении сепсиса и септического шока («Сепсис-3»), сепсис возникает в результате сложных взаимоотношений между патогеном и нерегулируемой реакцией организма хозяина [2]. На сегодня лечение сепсиса основано на антимикробной и инфузионной терапии, контроле источника инфекции и поддержке органов. Растущая распространённость патогенов с широкой лекарственной устойчивостью и нехватка новых противомикробных препаратов оставили мало фармакологических вариантов лечения пациентов, инфицированных устойчивыми к лекарствам патогенами. Поэтому в настоящее время учёные разрабатывают и тестируют другие терапевтические подходы, в том числе новые методы очистки крови. Экстракорпоральная терапия как терапия очистки крови направлена на ослабление иммунного ответа за счёт снижения уровня циркулирующих цитокинов и триггеров, которые усиливают иммунный ответ (эндотоксины, PAMP, DAMP и лейкоциты), чтобы восстановить иммунный гомеостаз. Устранение пиковой концентрации цитокинов на ранней стадии сепсиса может остановить воспалительный каскад, снижая тем самым частоту развития синдрома полиорганной недостаточности и ограничивая повреждение органов. Учитывая, что преимущества блокады отдельных цитокинов не подтверждены, экстракорпоральная очистка крови (ЭОК), возникшая как ответвление заместительной почечной терапии, может стать решением, позволяющим разорвать порочный круг за счёт неспецифического удаления избыточных цитокинов и смягчения эндотоксемии. Различные виды экстракорпоральной терапии включают в себя плазмообмен, гемодиафильтрацию, гемодиализ, гемоперфузию, периодическую или непрерывную высокообъёмную гемофильтрацию, гемосорбцию и плазмаферез.

ЭОК сочетает в себе этап отделения плазмы и адсорбции цитокинов, медиаторов воспаления и/или токсинов, за которым следует этап гемофильтрации для контроля объёма и удаления низкомолекулярных водорастворимых медиаторов [3]. Экстракорпоральное лечение сепсиса/септического шока является, по своей сути, методом вычитания. Кровь выводится из организма через фильтр и/или гемоадсорбер, где удаляются возбудитель, продукты, связанные с патогеном, и/или цитокины, которые организм не может эффективно вывести, что ускоряет восстановление. Хотя клиренс патогена и PAMP обычно устраняет реакцию хозяина, токсическое воспаление и другие нарушения могут сохраняться. Стратегия лечения должна охватывать широкий спектр мишеней. Кроме того, экстракорпоральная терапия способствует поддержке органов, особенно при лечении почечной, сердечно-лёгочной и печёночной недостаточности [4].

ЭОК предложена в качестве адъювантной терапии для модуляции дисрегулированного иммунного ответа, однако при оценке в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) не удалось продемонстрировать увеличение выживаемости. Подводными камнями на пути к успеху ЭОК могут быть неподходящие сроки начала лечения, неадекватный отбор пациентов из-за отсутствия эффективных методов иммуномониторинга, а также неверный выбор мишени для удаления [5].

Удаление индукторов и медиаторов воспаления

Существуют различные коммерчески доступные адсорбционные устройства для экстракорпорального очищения крови с разными свойствами (табл. 1) [6].

 

Таблица 1. Гемосорбционные устройства, применяемые в отделениях интенсивной терапии [6]

Table 1. Haemosorption devices used in the intensive care unit [6]

Устройство	Свойства	Адсорбционная мишень	Применение
CytoSorb (CytoSorbents Corporation, Monmouth Junction, США)	Неселективная адсорбция гидрофобных молекул в диапазоне 5–60 кДа	Цитокины, билирубин, миоглобин, токсины, терапевтические препараты	Септический шок и другие тяжёлые воспалительные состояния, печёночная недостаточность, рабдомиолиз, интоксикации
HA-330, HA-3804 (Jafron Biomedical, Zhuhai City, Китай)	Неселективная адсорбция гидрофобных молекул в диапазоне 10–60 кДа	Цитокины, билирубин, миоглобин, токсины, терапевтические препараты	Септический шок и другие тяжёлые воспалительные состояния, печёночная недостаточность, рабдомиолиз, интоксикации
Oxiris (Baxter, Deerfield, IL, США)	Удаление цитокинов и эндотоксинов путём мембранного связывания; устройство также работает как обычный фильтр для гемодиализа	Эндотоксин, про- и противовоспалительные цитокины	Септический шок и другие тяжёлые воспалительные состояния, эндотоксинемия, сопутствующая почечная недостаточность
PentraSorb (Pentracor, Hennigsdorf, Германия)	Селективная адсорбция С-реактивного белка	С-реактивный белок	Клинические состояния с повышенными концентрациями С-реактивного белка в крови (например, системная инфекция)
Seraph (Exthera Medical, Martinez, CA, США)	Адсорбция токсинов, воспалительных цитокинов, бактерий, вирусов, токсинов и медиаторов сепсиса	Бактерии и вирусы (Staphylococcus aureus, метициллинрезистентный S. aureus (MRSA), Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus epidermidis, метициллинрезистентный Streptococcus pyogenes, Serratia marcescens, цитомегаловирус и SARS-CoV-2), цитокины IL-6 и TNF	Тяжёлые бактериальные и вирусные инфекции
Toraymyxin (Toray Industries, Tokyo, Япония)	Селективная адсорбция эндотоксина полимиксином В, ковалентно связанным с полистироловыми волокнами в картридже адсорбера	Эндотоксин; цитокины адсорбируются в небольшой степени	Сепсис или септический шок, вызванный грамотрицательной бактерией или эндотоксинемией

Примечание. Рекомендации производителей основаны на теоретических соображениях, а надёжные данные, свидетельствующие о пользе гемосорбции для пациентов в критическом состоянии, недостаточны, именно поэтому использование этих устройств в рутинной клинической практике в настоящее время не может быть рекомендовано.

Note. Manufacturers’ recommendations are based on theoretical considerations and there is insufficient reliable data demonstrating the benefit of haemosorption for critical patients, which is why the use of these devices in routine clinical practice cannot be recommended at this time.

 

Гемосорбция

Гемосорбция представляет собой метод, при котором сорбенты, содержащиеся в картриджах, приводятся в непосредственный контакт с кровью, удаляя токсины и медиаторы воспаления. Обоснованием к использованию адсорбционной терапии является восстановление (провоспалительного и противовоспалительного) иммунного баланса [7]. При гемосорбции кровь проходит через сорбенты, которые адсорбируют растворённые вещества посредством гидрофобных и ионных взаимодействий. Клиренс растворённого вещества путём диффузии зависит от молекулярной массы и проницаемости мембраны. Гемосорбционный фильтр CytoSorb (CytoSorbent, США) применяется в адъювантной терапии с целью достижения гемодинамической стабильности путём удаления избытка воспалительных цитокинов из крови. После одобрения Европейским союзом в 2011 году терапия с фильтром CytoSorb использовалась в лечении более 130 000 пациентов по всему миру для снижения повышенных уровней цитокинов и других медиаторов воспаления в крови. Устройство CytoSorb можно легко интегрировать в экстракорпоральные схемы, включая непрерывную заместительную почечную терапию и вено-венозную экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО). CytoSorb также подходит для лечения пациентов с почечной дисфункцией или сердечно-лёгочной недостаточностью в качестве адъювантной терапии. На сегодня отсутствует стандартный протокол использования CytoSorb, а фармакологическое лечение и процедуры применения CytoSorb различаются в разных странах и медицинских центрах [8]. Имеются опубликованные сообщения об использовании CytoSorb при септическом шоке с улучшением показателей выживаемости и снижением уровней лактата, IL-6, IL-10, TNF и показателей органной недостаточности, уменьшением количества тромбоцитов и общего количества лейкоцитов. Однако клиническое признание по-прежнему ограничено из-за отсутствия крупных РКИ [1].

Гемоадсорбер CytoSorb изготовлен из гемосовместимых гранул высокопористого полимерного адсорбента (полистирола), который неселективно адсорбирует гидрофобные вещества размером <60 кДа, и предназначен для удаления избыточных воспалительных цитокинов из крови (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ, мономеров и тримеров TNF-α) [9]. Помимо цитокинов, фильтр CytoSorb удаляет вещества, связанные с альбумином, и лекарства. Фильтр CytoSorb можно использовать для гемоперфузии или последовательно с гемодиализом, непрерывной заместительной почечной терапией и вено-венозной ЭКМО [10]. CytoSorb совместим как с цитратными антикоагулянтами, так и с системным гепарином. Продолжительность терапии составляет до 24 часов/сеанс/сутки со скоростью кровотока 150–700 мл/мин в течение 2–7 дней подряд в зависимости от клинической ситуации. CytoSorb также элиминирует белки (миоглобин, свободные димеры и тетрамеры гемоглобина, ферритин), метаболиты (билирубин и желчные кислоты), PAMP (афлатоксин, гемолизин Staphylococcus aureus, токсины S. aureus, Streptococcus pyogenes, Clostridium perfringens), некоторые DAMP (белки C5A, S100 и HMGB-1). Эндотоксины, иммуноглобулины, альбумин и факторы коагуляции CytoSorb не адсорбирует из-за их размеров [1].

Клинические данные поддерживают использование CytoSorb у пациентов с септическим шоком. W.P. Brouwer и соавт. [11] в своём ретроспективном анализе пациентов с септическим шоком, нуждающихся в экстракорпоральной непрерывной заместительной почечной терапии, наблюдали значительное снижение 28-дневной и однолетней летальности за счёт использования CytoSorb в качестве дополнительной терапии. Y. Mehta и соавт. [1] также сообщили о благоприятном исходе у пациентов с сепсисом или септическим шоком при использовании терапии CytoSorb. Ретроспективное обсервационное исследование выявило уменьшение общего количества лейкоцитов, снижение уровней прокальцитонина, С-реактивного белка, сывороточного лактата, билирубина, IL-6, IL-10 и TNF, а также показателей по шкале органной недостаточности SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) после терапии [12].

Хотя эффективность методов ЭОК строго не доказана, они обычно считаются безопасными. Однако в клинических исследованиях ЭОК при воспалительных заболеваниях с использованием адсорбирующих устройств, в частности CytoSorb, сообщалось о значительном увеличении летальности у пациентов с рефрактерной дыхательной недостаточностью, вызванной COVID-19 и требующей ЭКМО (30-дневная летальность 82% против 24%) [13]; циркуляторным шоком после внебольничной остановки сердца (30-дневная летальность 83% против 65%; р=0,01) [14] и тяжёлым рефрактерным септическим шоком (летальность в отделении интенсивной терапии 67% против 42%) [15]).

Комбинированную плазменную фильтрацию и адсорбцию (CPFA, Bellco, Италия) с использованием смоляного адсорбента изучали при септическом шоке. Госпитальная летальность недостоверно превысила летальность в контрольной группе (55,6% против 46,2%; p=0,35), особенно среди пациентов без тяжёлой почечной недостаточности (p=0,025) [16]. В каждом исследовании группа, получавшая адсорбент, демонстрировала значительно повышенный риск смерти. Критический анализ дизайна не выявил существенных недостатков в проведении исследования [17, 18]. Но в критических статьях не рассматривались возможные токсические эффекты самих адсорбентов. Критики сосредоточились на дизайне исследования, отборе пациентов и балансе групп, а также на возможности удаления полезных растворённых в крови веществ (например, антибиотиков, иммуносупрессоров, противоэпилептических средств, ремдесивира). В специальном исследовании in vitro [19] установлено, что ремдесивир полностью выводится фильтром CytoSorb за 60 минут. Вывод авторов: при ЭОК с фильтром CytoSorb следует тщательно контролировать уровни терапевтических препаратов в плазме. Однако ремдесивир не влияет на летальность пациентов с COVID-19, нуждающихся в искусственной вентиляции лёгких или ЭКМО, поэтому его отмена вряд ли может объяснить повышенную летальность, наблюдаемую у таких пациентов, получающих лечение гемосорбцией на аппарате CytoSorb. Какими бы важными ни были эти факторы, они не включают в себя ключевой общий элемент ― сами адсорбирующие устройства. При лечении системных воспалительных заболеваний адсорбционной ЭОК адсорбирующие среды вводятся в поток крови или плазмы пациента с целью неспецифического адсорбционного удаления широкого спектра медиаторов воспаления. Иммобилизация воспалительных белков на твёрдых каркасах или молекулярных носителях может стабилизировать структуру и сохранить или даже усилить функцию белка. Неизвестно, действуют ли эти механизмы при адсорбционной ЭОК. Если эти механизмы действуют, то адсорбирующая среда может способствовать воспалительной активности, что приведёт к негативным последствиям, противоречащим терапевтическим целям ЭОК [20].

Высокообъёмная гемофильтрация

Высокообъёмная гемофильтрация (high volume hemofiltration, HVHF) определяется как непрерывная гемофильтрация в течение 4–8 часов с последующей стандартной почечной гемофильтрацией. Циркулирующие медиаторы воспаления с молекулярной массой <60 кДа нерастворимы в воде и, следовательно, могут эффективно удаляться из плазмы. Адсорбционные свойства мембраны ещё больше увеличивают молекулярный клиренс. В метаанализе исследований по применению HVHF в лечении пациентов, находящихся в крайне тяжёлом состоянии, технология показала противоречивые результаты без снижения летальности или улучшения гемодинамических показателей [21]. Потенциальными недостатками HVHF являются потеря малых молекул (витаминов, нутриентов, антибиотиков) и замена большого объёма плазмы, что увеличивает риск электролитного дисбаланса [22]. Чтобы избежать недостатков HVHF, введена концепция каскадной гемофильтрации, позволяющая избирательно удалять молекулы средней массы двумя гемофильтрами с разными пороговыми значениями, объединёнными в единый блок, через которые фильтруются только молекулы со средней молекулярной массой, а молекулы с более низкой молекулярной массой реинфузируются в кровоток. Однако каскадная гемофильтрация не дала каких-либо положительных эффектов по сравнению со стандартным медикаментозным лечением [1].

Комбинированная фильтрация и адсорбция плазмы

В технологии комбинированной фильтрации и адсорбции плазмы (coupled plasma filtration and adsorption, CPFA) плазма отделяется от крови с помощью фильтра с высокой отсечкой фильтрации (позволяющего фильтровать высокомолекулярные соединения массой до 60 кДа) и затем проходит через картридж с сорбентом для адсорбции цитокинов и эндотоксинов. Фильтрат плазмы перенаправляется в диализатор для соединения с кровью; этот объединённый поток плазмы и крови подвергается гемофильтрации и затем возвращается пациенту (используется при заместительной почечной терапии) [23]. У пациентов с сепсисом и септическим шоком CPFA улучшает гемодинамику по сравнению с непрерывной вено-венозной гемофильтрацией (НВВГ). Однако строгих доказательств преимущества нет [1].

Первичный результат метаанализа 6 исследований CPFA с участием 537 пациентов с сепсисом или септическим шоком показал, что лечение CPFA быстро повышает гемодинамическую стабильность, снижает потребность в инотропной поддержке и улучшает иммунный ответ у пациентов с сепсисом, однако не влияет на летальность от всех причин у этих пациентов [3]. Потенциальным недостатком CPFA является непреднамеренное удаление антибиотиков. Любая задержка в получении адекватной антибактериальной терапии у пациентов с тяжёлым сепсисом или септическим шоком связана с повышением летальности [24]. В многоцентровом РКИ летальность в группе CPFA составила 54%, в группе контроля ― 29%. CPFA удаляет на 50% больше антибиотиков, чем стандартная непрерывная заместительная почечная терапия, что может привести к недостаточной дозировке антибиотиков [16]. Во избежание этого необходим мониторинг концентрации антибиотиков в сыворотке. Авторы не рекомендуют использование CPFA для лечения пациентов с септическим шоком до полного выяснения механизмов, лежащих в основе этих результатов.

Spectra Optia

Система афереза Spectra Optia с адсорбционным картриджем Depuro D2000 представляет собой устройство для терапевтического афереза посредством центрифугирования. Адсорбционный картридж Depuro D2000 состоит из активированного угля из скорлупы кокосового ореха без покрытия и неионогенных смол Amberlite XAD-7HP и Amberchrom GC300C. Этот фильтр адсорбирует провоспалительные цитокины, включая IL-6, IL-8 и TNF-α. Фильтр располагается в контуре афереза после отделения афереза, что позволяет удалить цитокины из плазмы. Очищенная плазма возвращается пациенту [25].

Seraph 100 Microbind

Аффинный фильтр для крови Seraph 100 Microbind (ExThera Medical, США) представляет собой картридж для гемоперфузии и адсорбции патогенов. Устройство можно поместить в контур заместительной почечной терапии, между насосом крови и гемофильтром, или использовать в качестве автономного средства гемоперфузии [25]. Seraph содержит полиэтиленовые шарики, на которых ковалентно иммобилизован гепарин. Многие патогены используют эндогенный гепарансульфат, присутствующий в гликокаликсе клеточной поверхности, в качестве рецептора для связывания с клеточной поверхностью. Отрицательно заряженные гепарин и гепарансульфат обладают схожими структурами и свойствами, т.е. гепарин также способен связывать микроорганизмы, такие как устойчивые к лекарствам грамотрицательные и грамположительные бактерии, вирусы, включая SARS-CoV-2, а также положительно заряженные цитокины, что приводит к ограниченной системной абсорбции. Исследования подтвердили, что гепаринизированные шарики, которые содержатся в картридже Seraph, способны связывать различные патогены, в том числе метициллинрезистентный S. aureus, ванкомицинрезистентные Enterococcus и карбапенемрезистентный Enterobacteriaceaе. У пациентов с септическим шоком во время гемоперфузии с фильтром Seraph и в течение 14 дней после неё не возникло никаких нежелательных явлений. У пациентов с бактериемией продемонстрировано значительное снижение патогенной нагрузки [26].

Фильтр Seraph 100 был протестирован во время пандемии COVID-19. Поскольку виремия влияет на тяжесть и летальность COVID-19, для наиболее тяжёлых пациентов предложено удаление SARS-CoV-2 с помощью гемоперфузии с помощью Seraph. Результаты свидетельствуют об уменьшении органных дисфункций и улучшении показателей оксигенации [27]. Анализ данных международного реестра о пациентах с COVID-19, получавших лечение с Seraph, предполагает снижение летальности, когда лечение пациентов начинается вскоре после поступления в отделение интенсивной терапии (до 60 часов). Гемоперфузия с использованием Seraph не влияла на плазменные концентрации противоинфекционных агентов и иммунодепрессантов. Общая 30-дневная летальность пациентов с COVID-19 и бактериальной суперинфекцией, получавших гемоперфузионную терапию с фильтром Seraph, составила 46%. Летальность пациентов, которые начали лечение Seraph в течение 60 часов после поступления в отделение интенсивной терапии, составила 34,5% ― почти вдвое ниже, чем у тех пациентов, у которых гемоперфузия была начата после 60 часов пребывания в отделении интенсивной терапии. В 8,8% случаев наблюдался тромбоз экстракорпорального контура. Эти данные ограничены отсутствием контрольной группы, но низкий уровень побочных эффектов обнадёживает [28].

Адсорберы Jafron

Адсорберы Jafron HA-330 и HA-380 (Jafron Biomedical Co., Китай) представляют собой набор биосовместимых сорбентных шариков для молекулярной адсорбции при различных заболеваниях (почечная и печёночная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, сепсис, COVID-19) [29]. Адсорбер НА-330 (НА-380 на 15% больше НА-330) ― одноразовый гемоперфузионный картридж с адсорбентом, состоящим из нейтральной микропористой смолы и коллодиевого покрытия, для удаления из крови средних и крупных эндогенных или экзогенных патогенных молекул, таких как остаточные лекарства, токсины и метаболиты. Он используется либо отдельно, либо в сочетании с устройствами гемодиализа и гемоперфузии. Подтверждена эффективность HA-330 и HA-380 у септических педиатрических пациентов с раком и гематологическими заболеваниями [30]. В литературе описан случай спасения жизни 84-летнему пациенту с септическим шоком, вызванным пневмонией, застойной сердечной недостаточностью и обострением хронического заболевания почек, которому антибиотикотерапия не смогла снизить потребность в вазопрессорах. Лечение было продолжено гемоперфузией с использованием картриджа HA330, соединённого с диализным аппаратом, и болюсным введением гепарина. После последовательного прохождения гемодиализа и гемоперфузии наблюдалось постепенное и значительное клиническое улучшение [31].

Сравнение аппаратов HA330 и Cytosorb не выявило различий между ними по уровню летальности и частоте острого повреждения почек при использовании в вено-артериальной ЭКМО. В контрольной группе пациентов летальность была достоверно выше, чем у пациентов обеих групп адсорбции цитокинов (60% против 20%). Использование обоих адсорберов связано с удалением воспалительных цитокинов из крови и улучшением клинических результатов при введении в контур экстракорпорального искусственного кровообращения [32].

В отличие от многих других устройств очистительной терапии, нацеленных на иммуномодуляцию, картридж HA330 расширяет возможности применения этого метода в качестве дополнения к антимикробной терапии и реанимации пациентов в критическом состоянии. Исследование показало, что HA330 снижает циркулирующую бактериальную нагрузку (S. aureus) путём адсорбции. Адсорбционные способности картриджа по отношению к бактериям сохраняются даже в присутствии предварительно адсорбированного ванкомицина [33].

Полимиксин-B

Эндотоксин липополисахарид является основным компонентом грамотрицательных бактерий, вызывающим воспалительную реакцию. Нарушение регуляции реакции организма на липополисахарид может привести к полиорганной недостаточности или фатальному септическому шоку. Более 80% пациентов с септическим шоком имеют средние или высокие уровни эндотоксина, что указывает на эндотоксин как на активатор септического каскада [1]. Для удаления эндотоксина используется колонка с иммобилизованными волокнами полимиксина-B (Toraymyxin: Toray Industries, Япония). Сравнение гемоперфузии полимиксином-B дополнительно к традиционной медикаментозной терапии у 146 взрослых пациентов с эндотоксемией и септическим шоком с комбинацией имитации гемоперфузии и стандартной терапии (148 пациентов) в РКИ EUPHRATES (Safety and Efficacy of Polymyxin B Hemoperfusion (PMX) for Septic Shock; идентификатор NCT01046669 на сайте Clinicaltrials.gov) не обнаружило отличий по 28-дневной летальности. В этом исследовании гемосорбция не улучшила функцию органов и не снизила летальность [34]. Однако апостериорный анализ данных исследования EUPHRATES показал значительное снижение 28-дневной летальности пациентов с высоким (0,6–0,9 ед.) уровнем активности эндотоксина [35]. Тем не менее имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают рутинное использование экстракорпоральной гемосорбции. В другом РКИ с участием 34 пациентов с тяжёлой формой COVID-19, получавших вено-венозную ЭКМО, гемосорбция в течение 72 часов, начатая одновременно с ЭКМО, увеличила 30- и 90-дневную летальность [13].

Сетевой метаанализ 60 РКИ (4595 пациентов с сепсисом/септическим шоком) выполнен для сравнения 16 методов очистки крови, в том числе трёх комбинированных режимов:

1) адсорбер Alteco LPS (Alteco Medical AB, Швеция);

2) сопряжённая плазмофильтрация и адсорбционная гемофильтрация (плазмофильтр MicropesTM и полифениленовый гемодиализатор, Lynda, Bellco, Mirandola, Италия);

3) гемосорбционное устройство CytoSorb (CytoSorbents Europe GmbH, Германия);

4) гемоперфузия HA330 (Jafron Biomedical Co., Ltd., Китай);

5) иммобилизованный сывороточный альбумин человека (Fresenius HemoCare Adsorber Technology GmbH, Германия);

6) oXiris (Baxter, Deerfield, США);

7) плазмообмен;

8) гемоперфузия полимиксином-B (TORAYMYXIN PMX, Toray Industries, Токио, Япония);

9) НВВГ стандартного объёма;

10) НВВГ большого объёма;

11) НВВГ очень большого объёма;

12) импульсная НВВГ большого объёма;

13) совмещённая плазмофильтрация и адсорбционная гемофильтрация стандартного объёма (CPFA+НВВГ);

14) HA330+НВВГ большого объёма;

15) HA330 + импульсная НВВГ большого объёма;

16) устройство для селективного цитафереза со стандартной помощью при сепсисе [36].

Из-за наличия высокой клинической гетерогенности потенциальная польза гемоперфузии полимиксином-В осталась неубедительной. Ни одно из вмешательств не продемонстрировало значимого снижения частоты острого повреждения почек или необходимости заместительной почечной терапии. Хотя исследование [36] показало, что гемоперфузия с полимиксином-В может снизить летальность, всё же рекомендовано не использовать её, что объясняется тремя причинами, а именно: недостаточной надёжностью результатов при анализе чувствительности, низким качеством доказательств и опасениями по поводу возможных неблагоприятных последствий. Ограничением значимости данного метаанализа является то, что в большинстве исследований методы ЭОК можно было напрямую сравнить только со стандартной медицинской помощью, поэтому сравнение их между собой в значительной степени основывалось на косвенных доказательствах.

Таким образом, терапевтический эффект гемоперфузии полимиксином-В остаётся неопределённым. Не исключено, что причина неопределённости кроется в том, что в клинической практике сроки начала экстракорпоральной терапии часто откладываются, поскольку врачи рассматривают её как резервную терапию спасения. В руководствах [37, 38] и систематическом обзоре [39] предложено отказаться от рутинного использования гемоперфузии полимиксином-В. Необходимы новые проспективные РКИ для выявления специфических групп пациентов, которым может помочь ЭОК, и подробные рекомендации по выбору пациентов, времени и длительности экстракорпоральной терапии. Доказательства эффективности ЭОК при сепсисе должны быть пересмотрены по результатам новых РКИ, в том числе с использованием новых стратегий.

Гемофильтр GARNET

Гемофильтр GARNET (BOA^TMBiomedical, Cambridge, США) содержит полые полисульфоновые волокна, покрытые FcMBL. FcMBL представляет собой генно-инженерный рекомбинантный белок, полученный из маннозосвязывающего лектина, сшитого с Fc-фрагментом иммуноглобулина человека. Гемофильтр для гемоперфузии GARNET способен удалять PAMP из крови инфицированных пациентов, обеспечивая одновременно заместительную почечную терапию и очистку крови при сепсисе. Известно, что PAMP запускают иммунный каскад у пациентов с сепсисом. Следовательно, удаление PAMP из крови на ранней стадии сепсиса может ограничить развитие цитокинового шторма [5].

Устройства для гемоперфузии, направленные на удаление возбудителей из крови

В настоящее время разрабатываются различные устройства для гемоперфузии, направленные на удаление возбудителей из крови. Устройство Hemopurifier (Aethlon Medical, США) сочетает в себе механизм плазмафереза и адсорбции для удаления вирусов из крови. Адсорбентом служит лектин подснежника Galanthus nivalis, который имеет сильное сродство к гликопротеинам вирусов с оболочкой, таких как коронавирусы. Устройство Hemopurifier, состоящее из плазмофильтра с размером пор 200 нм, может связывать эти гликопротеины. Когда кровь проходит через плазмофильтр, градиент давления фильтрует плазму, вирусы и растворимые гликопротеины во внекапиллярное пространство, где вирус и гликопротеины захватываются с помощью иммобилизованного адсорбента. По окончании фильтрации очищенная плазма возвращается в цельную кровь. Hemopurifier применялся в качестве дополнительного лечения во время сеансов гемодиализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, перенёсших вирус гепатита С. Комбинация Hemopurifier и диализа за одну неделю снизила нагрузку вируса гепатита С на 57%. Описан опыт лечения двух пациентов с крайне тяжёлым COVID-19, получавших гемаферез с Hemopurifier. Оба пациента перенесли сеансы гемоочистки без побочных эффектов. У первого пациента удаление экзосом и экзосомальных микроРНК было связано с уменьшением коагулопатии, улучшением оксигенации и клиническим выздоровлением, тогда как у второго пациента наблюдалось удаление вируса [40]. Эффективность улавливания вируса составляет 53–89% для семи клинически значимых вариантов коронавируса SARS-CoV-2. Наблюдалась некоторая изменчивость: наибольшее связывание отмечено у бразильского варианта P.1 и варианта Omicron, наименьшее ― у варианта Delta AY.1 (Delta Plus). 53% удаление вируса соответствует удалению более 90 миллионов копий вируса на 1 г аффинной смолы из агглютинина Galanthus nivalis. Картридж Hemopurifier для взрослых содержит 40 г аффинной смолы, что даёт общую способность связывания 3,62×10⁹ вирусных копий. Средняя вирусная нагрузка в крови тяжёлобольного пациента с COVID-19 обычно составляет 2,5×10⁷ копий, что указывает на более чем достаточную способность связывания Hemopurifier [41].

В устройстве oXiris используется уникальное покрытие гемодиализного фильтра AN69 (сополимер акрилонитрила и металлилсульфоната натрия) для фильтрации цитокинов и удаления эндотоксинов, которое обладает антитромбогенными свойствами. Благодаря модификации положительно заряженым полииминэтиленовым слоем, мембрана AN69 адсорбирует отрицательно заряженные молекулы эндотоксина и цитокинов. Однако взаимодействие фильтра AN69 с кровью приводит к образованию брадикинина, что может вызвать анафилактоидную реакцию, особенно у пациентов, получающих терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Чтобы преодолеть это ограничение, поверхность фильтра обработана полиэтиленимином, препятствующим образованию брадикинина и адсорбции гепарина, что придаёт биосовместимость и позволяет заполнить фильтр гепарином для предотвращения тромбогенности. Рекомендуется использование в течение 24 (максимум 72) часов [25].

Селективный цитаферез

Поскольку иммунные клетки продуцируют цитокины и играют ключевые роли в патогенезе сепсиса, другой подход заключается в модуляции активности или удалении из крови активированных лейкоцитов. Чтобы заместить функцию почек у пациентов с острым повреждением почек или терминальной стадией почечной недостаточности, разработано устройство для селективного цитафереза SCD (SeaStar Medical Inc, США). SCD (selective cytopheretic device) состоит из картриджа, содержащего полисульфоновые полые волокна, подобные тем, которые используются в гемофильтрах для заместительной почечной терапии. Предполагается, что активированные лейкоциты адсорбируются вдоль внешних стенок полисульфоновых волокон, где напряжение сдвига аналогично напряжению в капиллярной системе. У детей в крайне тяжёлом состоянии с острым повреждением почек и полиорганной дисфункцией терапия SCD была безопасной с 75% выживаемостью и 100% восстановлением функции почек у выживших [42].

Иммунные клетки как побочные мишени устройств для адсорбции цитокинов и/или эндотоксинов

Предполагается, что устройства для очистки крови, предназначенные для удаления цитокинов и/или эндотоксинов, могут иметь и другие мишени. Удаление или перепрограммирование определённых иммунных клеток хозяина может быть способом лечения иммунной дисрегуляции, связанной с сепсисом. Гемосорбционное устройство CytoSorb и колонки с полимиксином-B продемонстрировали неожиданные свойства адсорбции иммунных клеток. Это означает, что в этих устройствах могут быть задействованы различные механизмы, которые требуют дальнейшего изучения [5].

Колонка с полимиксином-B ― устройство для очистки крови с иммобилизованным внутри гемоперфузионного картриджа антибиотиком. Целью устройства является адсорбция эндотоксинов на ранней стадии септического шока, вызванного грамотрицательными бактериями. Полимиксин-B может также действовать на клеточном уровне иммунной модуляции, повышая экспрессию моноцитарного антигена HLA-DR у септических пациентов. Моноцитарный HLA-DR обеспечивает презентацию антигена Т-клеткам и имеет решающее значение для инициации каскада иммунного ответа во время сепсиса. Следовательно, снижение экспрессии mHLA-DR может представлять собой состояние иммунопаралича и увеличивать риск вторичной инфекции. Поскольку низкий уровень HLA-DR связан с иммуносупрессивным состоянием, гемосорбция может оказывать влияние не только на провоспалительную фазу септического шока, но и на позднюю иммуносупрессивную фазу. В рандомизированном исследовании N. Srisawat и соавт. [43] пациенты с тяжёлым сепсисом наряду с двухчасовым лечением полимиксином-В получали стандартное лечение в течение 2 дней подряд, пациенты контрольной группы ― только стандартное лечение. Группы были сопоставимыми по исходному уровню экспрессии HLA-DR. В ходе исследования не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с кровотечением или гипо/гипертензией, а также нейро- или нефротоксичности. Медиана экспрессии mHLA-DR на 3-й день была значительно выше в группе гемосорбции, чем в контрольной группе. Однако исследование не продемонстрировало различий между группами по уровню эндотоксина на 3-й день после лечения, восстановлению функции почек, 7- и 28-дневной летальности, чему есть несколько возможных объяснений. Во-первых, скорость продукции эндотоксина могла превышать скорость удаления с помощью полимиксина-B. Во-вторых, доза гемосорбции (2 часа за сеанс, 2 дня) могла оказаться недостаточной для пациентов с сепсисом и высокой эндотоксиновой нагрузкой. Как упоминалось выше, РКИ продемонстрировали противоречивые результаты относительно снижения летальности, связанной с применением полимиксина-B у пациентов с септическим шоком [34, 35].

Все эти методы лечения в настоящее время проходят оценку в клинических испытаниях, но по каждому из них ещё предстоит ответить на многие вопросы, в частности, каким пациентам лучше назначить терапию, в какое время лучше её начинать, как долго следует использовать устройство для гемосорбции, адсорбируют ли эти устройства активные молекулы (антибиотики, витамины), каково их точное влияние на воспаление и иммунные медиаторы?

Следует также подвергнуть сомнению применение антикоагулянтов во время сеанса заместительной почечной терапии, поскольку они могут помешать очистке крови. Например, цитаферез требует низкого уровня ионизированного кальция, тогда как Hemopurifier не следует использовать с регионарной цитратной антикоагуляцией, поскольку процесс связывания вируса требует достаточного количества кальция. Большинство этих методов лечения можно использовать в качестве адъювантной терапии во время сеанса заместительной почечной терапии, а в отсутствии её необходимости устройство для гемоперфузии как самостоятельной терапии можно использовать внутри экстракорпорального контура. В конкретной ситуации ожидаемая польза должна быть сбалансирована с осложнениями экстракорпорального кровообращения, связанными с установкой катетера, тромбозом контура и воспалением, вызванным циркуляцией крови в экстракорпоральном контуре [5].

Терапевтическое плазмозамещение (плазмообмен)

Терапевтическое плазмозамещение (ТПЗ) ― признанный метод лечения в современной интенсивной терапии, при котором плазма очищается с помощью экстракорпоральной системы и заменяется жидкостью-заменителем, такой как физиологический раствор, раствор альбумина, свежезамороженная плазма или их комбинация. Путём балансирования про- и противовоспалительных веществ TПЗ останавливает опасный цитокиновый шторм при тяжёлом сепсисе или септическом шоке. Оно включает в себя центрифужные и мембранные методы и требует замены жидкости плазмой или раствором альбумина. Теоретически центрифужный плазмообмен эффективнее удаляет плазму по сравнению с мембранной плазмофильтрацией. Это приводит к более эффективному удалению иммунных комплексов, но со спорным эффектом на иммуномодуляцию при сепсисе. Прямые исследования, сравнивающие мембранные и центрифужные процедуры ТПЗ у пациентов с тяжёлым сепсисом, не проводились. Метаанализ не выявил существенной разницы в результатах между центрифужным и мембранным ТПЗ. Хотя в современной литературе недостаточно доказательств, увеличение циклов плазмообмена потенциально улучшает исходы септического шока [44].

РКИ EXCHANGE (Therapeutic Plasmaexchange in Early Septic Shock; идентификатор NCT04231994 на сайте Clinicaltrials.gov), проведённое с участием пациентов с септическим шоком, в котором сравнивали дополнительное TПЗ со стандартной терапией, показало, что мембранное TПЗ быстро улучшает гемодинамику, удаляет молекулярные DAMP, уменьшает сосудистую проницаемость и нарушения коагуляции, но не может улучшить функции органов и уменьшить летальность [45].

Теоретическая концепция ТПЗ при сепсисе объединяет два основных аспекта в одном вмешательстве: во-первых, удаление из кровотока молекул, которые непосредственно способствуют проявлению заболевания (провоспалительные цитокины, факторы, индуцирующие проницаемость сосудов и прокоагулянтные факторы); во-вторых, замену защитных белков плазмы, которые компенсируют связанную с сепсисом потерю факторов, важных для регуляции коагуляции (например, активированного протеина С, антитромбина), фибринолиза (например, протеаз, расщепляющих фактор фон Виллебранда ― vWF), а также противодействуют воспалению и транссудации (например, ангиопоэтина-1, иммуноглобулинов). Однако остаётся неясным, обеспечивает ли TПЗ преимущество в выживаемости у пациентов с септическим шоком [46]. Апостериорный анализ РКИ не обнаружил убедительных доказательств эффективности и безопасности ТПЗ при сепсисе и существенных различий по шкале SOFA и 28-дневной летальности между группами TПЗ и контроля [47].

Метаанализ исследований по изучению эффективности плазмозамещения при лечении 390 пациентов с сепсисом показал, что применение плазмафереза ассоциируется со снижением летальности взрослых пациентов (OR=0,3), в том числе летальности от всех причин (OR=0,5); результаты у пациентов детского возраста несколько отличались (OR=0,8). Для подтверждения этого вывода необходимы дополнительные РКИ [48].

В исследовании по изучению эффективности ТПЗ пациенты с сепсисассоциированным ДВС-синдромом (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание) были рандомизированы в группу стандартного лечения + ТПЗ и группу стандартного лечения + гепарин. Контрольная группа получила только стандартное лечение. Эффективность адъювантного ТПЗ достоверно превосходит стандартное лечение + гепарин в сокращении продолжительности госпитализации в отделении интенсивной терапии и 28-дневной летальности, а также снижении частоты кровотечений, острого повреждения почек и острого респираторного дистресс-синдрома и уровней биомаркеров повреждения эндотелия. Таким образом, ТПЗ эффективнее стандартного лечения с гепарином пациентов с сепсисассоциированным ДВС-синдромом, возможно, именно по причине улучшения функции эндотелия [49].

Учитывая отсутствие рекомендаций по использованию ТПЗ у пациентов в крайне тяжёлом состоянии с сепсисом и септическим шоком, O.P. Lee и соавт. [44] выполнили систематический обзор и метаанализ с основной целью изучить влияние ТПЗ на летальность у взрослых и детей в крайне тяжёлом состоянии. Вторичной целью было обобщить ассоциации между ТПЗ и другими клиническими исходами, такими как улучшение показателей тяжести заболевания, продолжительность пребывания в больнице и продолжительность искусственной вентиляции лёгких. В метаанализ включили РКИ (в том числе апостериорный анализ), проспективные и ретроспективные исследования, в которых изучалось использование ТПЗ (только ТПЗ или ТПЗ в сочетании с гемофильтрацией, гемосорбцией или стандартным лечением сепсиса) у взрослых и детей с тяжёлым сепсисом или септическим шоком. Все пациенты с сепсисом получали базовую терапию (антибиотики, инфузионная терапия, искусственная вентиляция лёгких и инотропная поддержка). Ни в одном из исследований не сообщалось о каких-либо серьёзных нежелательных явлениях во время ТПЗ. Смертельных случаев от ТПЗ не зарегистрировано. ТПЗ с использованием свежезамороженной плазмы увеличило выживаемость взрослых пациентов с тяжёлым сепсисом по сравнению с теми, кто не получал ТПЗ. У детей связь ТПЗ с летальностью не обнаружена, однако анализ подгрупп показывает, что ТПЗ приносит больше вреда детям с сепсисом без ассоциированной с тромбопенией полиорганной недостаточностью (ОR=2,2). Патофизиология тяжёлого сепсиса у взрослых и детей может быть различной, что приводит к разным эффектам ТПЗ. Остаются вопросы относительно отбора пациентов и оптимального режима лечения, позволяющего сбалансировать удаление вредной септической жидкости с потерей полезных иммуномодуляторов. Единый протокол проведения ТПЗ отсутствует, поэтому необходимо выработать консенсус относительно оптимального назначения ТПЗ [44].

Показания к ТПЗ можно разделить на абсолютные ― общепризнанные и научно обоснованные, при которых ТПЗ признаётся терапией первой линии; относительные, при которых ТПЗ является терапией второй линии (отдельно или в комбинации), и терапию спасения, когда ТПЗ используется с ограниченными доказательствами пользы, но имеет правдоподобное теоретическое обоснование. Показания к ТПЗ со временем уточняются. Официальные рекомендации по мониторингу/контролю гемостаза во время ТПЗ отсутствуют, но необходимо учитывать экстракорпоральные потери как про-, так и антикоагулянтных факторов. Чаще всего выбор определяет потенциальный риск кровотечения. Ожидаемая польза и потенциально вредные эффекты ТПЗ зависят от времени проведения процедуры относительно начала заболевания, объёма обмениваемой жидкости, типа замещающего раствора и используемых добавок (например, антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов, кристаллоидов) [50].

ТПЗ считается относительно безопасной процедурой и обычно хорошо переносится. Частота нежелательных явлений колеблется от 5 до 36% в зависимости от сосудистого доступа, типа замещающей жидкости и используемых антикоагулянтов. У пациентов в крайне тяжёлом состоянии наиболее частым осложнением была дисфункция катетера (32%); нарушения коагуляции встречались реже (<10%). Частота осложнений была одинаковой при использовании центрифужного и мембранного ТПЗ. Потенциально опасные для жизни осложнения, среди которых преобладают анафилактоидные реакции и тяжёлая гипотония, наблюдались в 1–2% сеансов ТПЗ у пациентов в критическом состоянии. Удаление лекарств с высокой степенью связывания с белками и низким объёмом распределения, а также химерных антител происходит очень эффективно. К факторам, связанным с клинически значимым выведением препарата, относятся характеристики препарата (сродство к белкам, скорость эндогенного клиренса, фармакодинамика) и характеристики TПЗ (объём удалённой плазмы, интервал между сеансами, интервал между первым и последним сеансом). Назначение антибиотика до или после ТПЗ зависит от его фармакодинамических характеристик. Аминогликозиды лучше вводить перед процедурой, чтобы получить преимущества как от бактерицидного действия, так и от снижения токсичности за счёт экстракорпорального удаления. Уровни бета-лактамов в плазме следует поддерживать выше минимальной ингибирующей концентрации, которая часто требует введения дополнительной дозы после процедуры. В целом у пациентов в критическом состоянии терапевтический лекарственный мониторинг следует применять, когда это возможно, особенно если препарат имеет узкий терапевтический индекс [50].

Маркерами мониторинга эффективности ТПЗ могут служить биомаркеры активации эндотелия и первичного гемостаза. TПЗ со свежезамороженной плазмой может нормализовать уровни биомаркеров отслоения гликокаликса, которые ассоциированы с плохими исходами у пациентов с септическим шоком [51]. Кроме того, при сепсисе обнаруживается изменение соотношения уровней фактора vWF и дезинтегриноподобной металлопротеиназы ADAMTS13 (a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 13), расщепляющей фактор vWF [50].

РОЛЬ ЭФФЕРЕНТНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ COVID-19

Пандемия COVID-19 привела к экстренному одобрению необычных для вирусов методов лечения, таких как терапевтическая гемосорбция цитокинов. Несмотря на наличие разрешения на экстренное использование гемосорбции в качестве терапии спасения пациентов с тяжёлой формой COVID-19, которые не ответили на стандартное лечение, не существует руководящих рекомендаций по гемосорбционной терапии при COVID-19.

Одной из основных патофизиологических характеристик опасной для жизни тяжёлой формы COVID-19 является синдром цитокинового шторма, патогенез которого объясняется нарушением регуляции иммунной системы и гипервоспалением. Обоснованием добавления ТПЗ к эмпирическому лечению при тяжёлом течении COVID-19 является подавление цитокинового шторма и тромбовоспаления, а также уменьшение микроангиопатии с целью предотвращения развития мультисистемной органной недостаточности. Z.A. Memish и соавт. [52] применили TПЗ у пациентов в критическом состоянии с COVID-19 и связанным с ним синдромом выброса цитокинов, который может появиться на ранних стадиях тяжёлого течения коронавируса. Авторы стремились применить ТПЗ в течение 24–48 часов с момента развития жизнеугрожающих симптомов. Процедуру выполняли с помощью системы афереза Spectra Optia (Terumo BCT, США), работающей с кислотно-цитратно-декстрозным антикоагулянтом. После плазмообмена показатель шкалы SOFA, индекс оксигенации PaO₂/FiO₂, количество лимфоцитов и уровни общего билирубина, лактатдегидрогеназы, ферритина, С-реактивного белка и IL-6 значительно нормализовались по сравнению с исходным уровнем. Не зарегистрировано никаких побочных эффектов, таких как аллергия, инфекции, коагулопатия или ухудшение функции почек или сердца, а 28-дневная летальность составила 10%. Авторы пришли к выводу, что ТПЗ смягчает гипервоспаление, вызванное опасными для жизни тяжёлыми формами COVID-19, улучшает течение COVID-19-ассоциированных острого респираторного дистресс-синдрома, сепсиса и полиорганной недостаточности.

В исследовании S. Uysal и соавт. [53] 55 пациентов с жизнеугрожающим COVID-19 в качестве терапии спасения получили по три сеанса гемосорбции с использованием одноразовых гемосорбционных картриджей HA330 в дополнение к стандартному лечению. На момент начала гемосорбции у 44% пациентов уже применялись антибиотики; антибиотикотерапия была начата одновременно с гемосорбцией у 40% пациентов, на фоне гемосорбции антибиотики получали 16% пациентов. Концентрации фибриногена, лактатдегидрогеназы, С-реактивного белка и тромбоцитов значительно снизились при воздействии гемосорбции. На количество лейкоцитов и лимфоцитов, уровни прокальцитонина, ферритина и D-димера процедура не влияла. Все пациенты хорошо переносили гемосорбцию, ни у одного не возникло нежелательных явлений, связанных с нею; 16% пациентов с крайне тяжёлым COVID-19 выжили. Несмотря на отсутствие контрольной группы, фактом является то, что без гемосорбции уровень летальности составил бы 100% [53].

У пациентов с клиническими состояниями средней тяжести летальность после гемосорбции составляла 20–50% [54, 55]. В случаях начала гемосорбции при PaO₂/FiO₂ <200 и до искусственной вентиляции лёгких уровень летальности составлял от 13% до 37% [56–58], и был ниже, чем у пациентов, получивших позднюю гемосорбцию (60–90%), особенно у больных с тяжёлым острым респираторным дистресс-синдромом и у пациентов, получавших искусственную вентиляцию лёгких или вазопрессоры [59, 60]. Авторы этих сообщений полагают, что у пациентов с ухудшением клинического состояния более эффективно раннее применение гемосорбции.

J. Fernandez и соавт. [61] описали серию случаев COVID-19-ассоциированной пневмонии. Пациентов в критическом состоянии, которым не помогли традиционные вмешательства, лечили с помощью плазмафереза (от 2 до 6 сеансов). В качестве основной замещающей жидкости использовали 5% раствор альбумина. Свежезамороженную плазму и иммуноглобулины вводили после каждого сеанса во избежание коагулопатии и гипогаммаглобулинемии. Все пациенты были выписаны из отделения интенсивной терапии на 31–43-и сутки. Эта серия случаев показывает, что ТПЗ является безопасной и эффективной терапией спасения пациентов в критическом состоянии с инфекцией COVID-19, устраняющей цитокиновый шторм, органную недостаточность и улучшающей выживаемость очень тяжёлых пациентов с COVID-19.

В РКИ по оценке эффективности ТПЗ в лечении крайне тяжёлых форм COVID-19 (гипервоспаление, острый респираторный дистресс-синдром, сепсис, органная недостаточность) 87 пациентов были рандомизированы в группу TПЗ + стандартное эмпирическое лечение (рибавирин 400 мг каждые 12 часов в течение 14 дней, антибактериальные препараты, дексаметазон 6 мг/день в течение 7 дней и антикоагулянты) и контрольную группу (только стандартное лечение). Риск тромбовоспаления определяли по активности ADAMTS13 (протеазы, расщепляющей фактор vWF). В группе TПЗ отмечалось меньшее число дней на искусственной вентиляции лёгких (р=0,007) и в отделении интенсивной терапии (р=0,02). TПЗ может корректировать увеличение количества фактора vWF и снижение активности ADAMTS13 (дисбаланс между уровнями фактора vWF и ADAMTS13 является предиктором тромбоза) у пациентов с COVID-19, что подтверждают и другие авторы [62]. Низкая активность ADAMTS13 указывает на более быстрое прогрессирование в сторону полиорганной недостаточности и ухудшает прогноз. TПЗ было ассоциировано с увеличением количества лимфоцитов и активности ADAMTS13 и снижением уровней сывороточного лактата, лактатдегидрогеназы, ферритина, vWF, D-димеров и IL-6. Апостериорный анализ выявил значительное снижение показателя SOFA у пациентов группы TПЗ, что свидетельствует об улучшении функции органов. Ни у одного пациента не было зарегистрировано нежелательных явлений (аллергических реакций, лихорадки, коагулопатий, сердечной и/или почечной недостаточности). Это РКИ подтверждает, что TПЗ является безопасной дополнительной терапией спасения пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. Хотя добавление TПЗ к стандартному лечению в отделении интенсивной терапии связано с уменьшением концентраций биомаркеров воспаления, улучшением оксигенации и клинического течения тяжёлого COVID-19, а также более низкой 35-дневной летальностью (21% против 34%), разница по летальности не достигла статистической значимости. Добавление натуральных и искусственных продуктов плазмы в схему ТПЗ может смягчить возможный иммунопаралич (который часто усугубляет имеющиеся или является причиной приобретённых вирусных и бактериальных инфекций) за счёт пополнения запасов иммуноглобулинов [63].

Патофизиология COVID-19, особенно крайне тяжёлой формы (которая в настоящее время считается вирусным сепсисом), характеризуется гипервоспалительной реакцией, способной привести к полисистемной органной недостаточности и смерти. На основании доказанной безопасности Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило четыре устройства для ЭОК при COVID-19 [64]: фильтр oXiris; фильтр CytoSorb; фильтр Seraph 100 и систему афереза Spectra Optia.

Метаанализ 14 исследований с участием 241 пациента с COVID-19, получавших гемосорбцию CytoSorb, показал, что внутрибольничная летальность среди пациентов, получавших лечение с CytoSorb, составила 42% (18–77%). Уровни С-реактивного белка и IL-6 снизились после лечения CytoSorb со 148 до 92 мг/л, а уровни IL-6 ― с 340 до 170 пг/мл. Показанием к началу терапии CytoSorb у взрослых пациентов с COVID-19 были раннее острое повреждение лёгких, ранний острый респираторный дистресс-синдром, септический шок и полиорганная дисфункция. Однако точные критерии гипервоспаления не определены, решение о начале терапии CytoSorb остаётся на усмотрение лечащего врача. Кроме того, большинство пациентов с COVID-19, получавших лечение CytoSorb (73%), также получали поддержку ЭКМО. Авторы пришли к выводу, что терапию CytoSorb следует рассматривать в качестве дополнительной, когда традиционное лечение не может обеспечить клиническую стабильность пациента [8].

В многоцентровом РКИ [65] изучалась эффективность гемосорбции в снижении тяжести послеоперационной органной дисфункции у пациентов, перенёсших операцию по поводу инфекционного эндокардита. Гемосорбцию проводили на аппарате CytoSorb только при искусственном кровообращении; первичной конечной точкой был индекс SOFA, вторичными ― 30-дневная летальность, послеоперационный инсульт, продолжительность искусственной вентиляции лёгких, лечение вазопрессорами и заместительной почечной терапией. Не было различий между группами пациентов ни по одному показателю, а также по частоте 15 нежелательных явлений. Аналогичные результаты получены в рандомизированном РКИ по изучению влияния снижения уровня цитокинов с помощью гемосорбционного устройства CytoSorb на связанный с COVID-19 вазоплегический шок у взрослых пациентов [66]. Разрешение вазоплегического шока наблюдалось в 56,5% случаев в группе CytoSorb и у 46% пациентов контрольной группы, летальность составила 78% и 73% соответственно. Влияние на маркеры воспаления, потребность в катехоламинах, тип и частота нежелательных явлений в группах были одинаковыми. Таким образом, в этом исследовании CytoSorb не улучшил разрешения вазоплегического шока и выживаемости тяжелобольных пациентов с COVID-19.

В одноцентровое проспективное РКИ, оценивающее эффективность и результаты гемосорбции у пациентов с COVID-19 в критически тяжёлом состоянии с глубокой гиперцитокинемией, тяжёлым системным воспалением и полиорганной дисфункцией, были включены пациенты с COVID-19, рефрактерным шоком, уровнями IL-6 ≥500 нг/л и показанием к заместительной почечной терапии или ЭКМО. Устройство CytoSorb было вставлено в контур заместительной почечной терапии или в систему ЭКМО у 92% и 8% пациентов соответственно. Первичной конечной точкой было стойкое улучшение гемодинамики в течение не менее 24 часов. Разрешение шока было достигнуто у 33% против 17% в группах гемосорбции и стандартной терапии (контроль) соответственно (p=0,6); 28-дневная летальность составила 58% в группе гемосорбции по сравнению с 67% в контрольной группе (p=1,0). За период лечения умерли 50% больных контрольной группы и 8% в группе гемосорбции [67]. Авторы сообщения утверждают, что гемосорбция ассоциирована с тенденцией к клиническому улучшению. Устраняя различные медиаторы воспаления, бактериальные токсины и DAMP, гемосорбция способствует стабилизации гемодинамики у пациентов с септическим шоком. У отдельных пациентов с гиперцитокинемией гемосорбция может быть вариантом стабилизации перед переходом к дальнейшим терапевтическим решениям. Этот вывод требует дальнейшего изучения в более масштабных исследованиях.

В моноцентровом исследовании 55 пациентам с тяжёлой и крайне тяжёлой формой COVID-19 проведена ЭОК методом гемоперфузии на фоне стандартного лечения. В контрольную группу включены 73 пациента, сопоставимые по возрасту, полу и уровню сатурации (SPO₂). В этом исследовании использовались два типа гемоперфузионных картриджей (Jafron HA330 в течение 4 часов или CytoSorb 300 в течение 8–12 часов). Медианная продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии различалась в исследуемых группах: 12 дней в группе гемоперфузии и 8 дней в контрольной группе (p <0,001). Медиана конечного SPO₂ была статистически выше в группе гемоперфузии, чем в контроле, а медиана PaCO₂ ― ниже. Летальность была значительно ниже в группе гемоперфузии по сравнению с контролем (67% против 89%; p=0,002). Основным преимуществом данного исследования является большой размер выборки в группе гемоперфузии, который превышает выборки в большинстве сообщений и позволяет сделать уверенный вывод об эффективности ЭОК как варианта терапии спасения пациентов с тяжёлыми формами COVID-19 [68].

М. Rieder и соавт. [69] опубликовали результаты использования гемоперфузионной терапии у пациентов в критическом состоянии с COVID-19, нуждающихся во внутривенной ЭКМО. Эти авторы показали снижение уровня IL-6 у пациентов после 72-часовой гемоперфузии с фильтром CytoSorb. Однако более крупное катамнестическое исследование той же группы не выявило снижения уровня IL-6 через 72 часа от начала гемоперфузии. Исследование также показало статистически значимое снижение 30-дневной выживаемости в группе гемоперфузии: 18% (3/17) с гемоперфузией и 76% (13/17) без неё. Пациенты имели схожие исходные характеристики тяжести заболевания, маркеров воспаления, сопутствующих заболеваний и времени от поступления до начала ЭКМО. Причиной смерти были дыхательная недостаточность, лёгочное кровотечение, септический шок, полиорганная недостаточность и внутричерепное кровоизлияние. Авторы предположили, что это может быть связано с удалением защитных факторов или изменением каскада коагуляции [13].

В ретроспективном одноцентровом исследовании 50 пациентов с COVID-19 в крайне тяжёлом состоянии с острым повреждением почек, требовавшим непрерывной заместительной почечной терапии, поступили в отделение интенсивной терапии для проведения адъювантной гемоперфузии [70]. Пациенты получали стандартную протокольную терапию, включая искусственную вентиляцию лёгких, прон-позицию, противовирусную терапию рибавирином и IFN-β1b (интерферон бета-1b), эмпирические антибиотики, гидрокортизон и профилактическую антикоагулянтную терапию. Гемоперфузия с CytoSorb была начата в течение 24 часов после развития острого респираторного дистресс-синдрома или септического шока и продолжалась до тех пор, пока не было достигнуто клиническое улучшение (нормализация оксигенации и разрешение шока). Общая летальность составила 30%. Выжившие пациенты получили в среднем по два 24-часовых сеанса гемоперфузии, тогда как невыжившие ― в среднем по 6 процедур. У выживших пациентов наблюдалось уменьшение органной дисфункции по шкале SOFA, снижение уровней маркеров воспаления (IL-6 и С-реактивный белок) и улучшение оксигенации, тогда как у невыживших улучшений на фоне лечения не наблюдалось.

Опубликовано только одно сообщение об использовании системы афереза Spectra Optia с адсорбционным картриджем Depuro D2000 при COVID-19. F. Faqihi и соавт. [71] описали в 2020 году случай использования ТПЗ с адсорбционным картриджем D2000 у пациента с тяжёлой формой COVID-19, осложнённой кардиомиопатией такоцубо. Пациенту вводили дозу, равную 1,5 объёма плазмы в первой дозе, а затем один объём плазмы в последующих 4 дозах. В качестве замещающей жидкости использовали альбумин. У пациента наблюдалось улучшение функции левого желудочка на 2-й день лечения в отделении интенсивной терапии, на 7-й день он был экстубирован и, в конечном итоге, благополучно выписан домой.

Рассмотренные выше устройства для гемоперфузии действуют преимущественно путём удаления цитокинов или патогенов. Другой мишенью для модуляции иммунного ответа при COVID-19 являются активированные воспалительные клетки. Устройство для селективного цитафереза (SCD; SeaStar Medical, США) представляет собой мембрану, которая связывает активированные нейтрофилы и моноциты. Устройство устанавливается после фильтра в схему непрерывной заместительной почечной терапии и требует цитратной антикоагуляции для облегчения связывания лейкоцитов с фильтром. L. Yessayan и соавт. [72] описали использование SCD у пациентов с крайне тяжёлым COVID-19 и повышенным уровнем IL-6. У пациентов наблюдалось улучшение оксигенации и снижение концентрации IL-6, и, в конечном итоге, они выжили.

Хотя эфферентная терапия ― не новая технология, её использование в лечении пациентов с COVID-19 является новым применением. Существующая совокупность доказательств имеет ряд ограничений, в том числе небольшой размер исследований, гетерогенность групп пациентов, отсутствие РКИ и использование суррогатных конечных точек. На данный момент преимущества эфферентной терапии в качестве дополнения к стандарту лечения пациентов с COVID-19 в крайне тяжёлом состоянии не доказаны, однако технология требует дальнейшего изучения. Существует необходимость в крупных проспективных исследованиях со строгими протоколами лечения для оценки потенциальных преимуществ ТПЗ в лечении COVID-19 [25].

Врачи, исследователи и представители производителей гемосорбционных устройств пропагандируют экстракорпоральную гемосорбцию для пациентов с тяжёлыми проявлениями заболевания. Предполагается, что гемосорбция восстанавливает нарушенный физиологический баланс между про- и противовоспалительными цитокинами и более комплексно смягчает чрезмерно активированные воспалительные реакции, чем блокирование отдельных путей (например, рецептора IL-6 тоцилизумабом или самого IL-6 силтуксимабом). Кроме того, гемосорбцию легче контролировать, чем иммунотерапию, которую нелегко прекратить из-за её пролонгированного эффекта. Учитывая растущую популяризацию и использование гемосорбции для лечения ряда заболеваний, специалисты из Германии и США оценили имеющиеся доказательства клинической пользы и потенциального вреда, связанного с использованием адсорбционных устройств [6]. По мнению этих авторов, использование гемосорбционных устройств основано на неполных данных или спорных интерпретациях имеющихся данных. Немногочисленные РКИ не предоставили надёжных доказательств полезности гемосорбции для рутинного использования в клинической практике. Ни одно РКИ не показало достоверного увеличения выживаемости, хотя несколько исследований продемонстрировали значительное влияние на концентрацию цитокинов и эндотоксинов в крови пациентов. Нежелательная адсорбция веществ, необходимых пациентам, таких как терапевтические препараты (или противовоспалительные цитокины), может легко свести на нет потенциальную пользу или даже привести к негативным последствиям [19, 73]. Для комплексной оценки гемосорбции необходимо также учитывать технические различия между различными устройствами, особенно в отношении селективности адсорбируемых веществ. В настоящее время не представляется возможным определить, как соотносятся селективная адсорбция отдельных веществ и неселективная адсорбция большого числа медиаторов.

БИОХИМИЧЕСКИЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ В ИССЛЕДОВАНИЯХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПЛАЗМОЗАМЕЩЕНИЯ

Неубедительные результаты ранних исследований TПЗ как адъювантного метода лечения сепсиса не позволяли рекомендовать его рутинное использование [74]. В отличие от предыдущих исследований, информативность которых была ограничена гетерогенностью критериев включения и нерандомизированным характером исследований, основным преимуществом исследования К. Stahl и соавт. (2022) [46] является гомогенизация исследуемой когорты путём включения в неё только пациентов с тяжёлым и ранним (< 24 часов с момента начала) септическим шоком. Повышенные уровни прокальцитонина снизились в группе ТПЗ и ещё больше повысились в группе стандартной терапии. Уровни антитромбина и протеина С повышались в группе TПЗ, но не в группе стандартной терапии. При TПЗ концентрация лактата в сыворотке постоянно снижалась в течение первых 24 часов, тогда как в группе стандартной терапии ― повышалась. Активность ADAMTS13 не изменилась в группе стандартной терапии, а в группе TПЗ она значимо возросла. Напротив, уровень vWF был значительно снижен в группе TПЗ, чего не наблюдалось при стандартной терапии. Следовательно, соотношение активности vWF и ADAMTS13 не изменилось в группе стандартной терапии, но значительно снизилось в группе TПЗ (vWF/ADAMTS13 ― 6 против 2). В многомерной модели смешанных эффектов повышенные исходные уровни лактата ассоциировались с меньшей потребностью в норадреналине при использовании TПЗ по сравнению со стандартной терапией (p=0,004). Когда несколько исходных переменных были исследованы в качестве потенциальных предикторов влияния TПЗ на дозу норадреналина, только исходные сывороточные уровни лактата оказались значимым предиктором снижения доз норадреналина в течение первых 24 часов и, следовательно, позднего гемодинамического ответа на ТПЗ. У пациентов с повышенным исходным уровнем лактата, получавших стандартную терапию, дозы норадреналина почти не снижались, тогда как у пациентов, получивших дополнительно TПЗ, наблюдалось стойкое снижение дозы норадреналина при любых уровнях лактата. В целом это может указывать на уменьшение как макро-, так и микроциркуляторной дисфункции, связанное с ТПЗ. Это важное наблюдение, так как и абсолютное количество лактата, и клиренс лактата тесно связаны с выживаемостью пациентов с септическим шоком. ТПЗ с использованием свежезамороженной плазмы в качестве замещающей жидкости имеет несколько инфекционных и неинфекционных (аллергические реакции, трансфузионное повреждение лёгких, цитратная токсичность, гипотония) побочных эффектов. Следует отметить, что в данной когорте пациентов не наблюдалось никаких нежелательных явлений. Таким образом, РКИ продемонстрировало гемодинамическую стабилизацию и улучшение клиренса лактата после адъювантной ТПЗ у пациентов с ранним септическим шоком [46].

При сепсисе выявляется тяжёлый дефицит протеазы ADAMTS13. В то же время активированный септический эндотелий секретирует большие количества vWF, что приводит к усилению агрегации тромбоцитов [75]. Повышенное соотношение vWF/ADAMTS13 ассоциировано с тяжестью шока, полиорганной недостаточностью и повышенной летальностью пациентов с сепсисом. Активность ADAMTS13 ниже 45% связана с сильным системным воспалением и ДВС-синдромом, активность ниже 30% ― с повышенной летальностью при сепсисе. Концентрация vWF, которая была более чем втрое выше нормы, нормализовалась после однократного лечения TПЗ. Хотя в группе TПЗ наблюдались тенденции в сторону более низких показателей SOFA и 28-дневной летальности, статистически значимых различий не отмечено. Это согласуется с результатами многоцентрового ретроспективного исследования, показавшего меньшую степень органной дисфункции у пациентов с септическим шоком абдоминального происхождения после лечения дополнительным ТПЗ. Общая 28-дневная летальность составила 61%, а при оценке по данным процедур афереза ― 11% и 88% у больных, перенёсших ТПЗ и иммуноабсорбцию соответственно. Наиболее частой причиной смерти была полиорганная недостаточность [76].

ГИПОТЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ АДСОРБЕНТА ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ СИСТЕМНОМ ВОСПАЛЕНИИ

В биомедицинской инженерии устоявшейся практикой является адсорбция целевых белков на твёрдых или пористых матрицах-носителях в промышленных биореакторах. В этом применении иммобилизация интерфейсных белков на твёрдой подложке стабилизирует молекулярную структуру и функцию белка, продлевает период его полураспада, позволяет извлекать и повторно использовать ценные белки и может усиливать функцию. Эта технология применяется в химическом синтезе фармацевтических препаратов и других тонких химикатов [77].

Считается, что адсорбирующие устройства при воспалительных заболеваниях изолируют и нейтрализуют медиаторы воспаления, тем самым инактивируя их. Некоторые химические и физические процессы происходят на поверхности или границе раздела двух фаз, например, между циркулирующей кровью или плазмой и адсорбирующей поверхностью. При этом могут происходить стабилизация и усиление функций иммобилизованных медиаторов воспаления, что является актуальной проблемой, поскольку они не удаляются из кровообращения. Большинство адсорбированных белков, вероятно, секвестрируются и инактивируются, но некоторые из них остаются на интерфейсе между адсорбентом и кровотоком и соприкасаются с плазмой в течение всей процедуры [20].

Наиболее распространёнными белками, иммобилизованными в каталитических биореакторах, являются ферменты. Некоторые циркулирующие ферментные системы являются активными медиаторами токсического системного воспаления. Например, кислая сфингомиелиназа высвобождается в кровообращение в результате лизосомального экзоцитоза из макрофагов, эндотелиальных и других клеток в ответ на патогены. В плазме она катализирует распад сфингомиелина до церамида, а церамид усиливает провоспалительную цитокиновую реакцию и способствует образованию супероксида. Высокая активность сфингомиелиназы в плазме коррелирует с биомаркерами тяжёлого клинического фенотипа и летальностью COVID-19 [78]. У пациентов с сепсисом активность сфингомиелиназы, измеренная в плазме в день поступления в отделение интенсивной терапии и в день выписки/смерти, значительно увеличивалась у невыживших и снижалась у выживших. Гранзимы (серинпротеазы, действующие в синергии с эндотоксином) усиливают секрецию провоспалительных цитокинов IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-18, участвуют в созревании предшественников цитокинов в активные цитотоксические молекулы. Уровни гранзимов в плазме повышаются при сепсисе. Адсорбентная стабилизация сфингомиелиназы и/или гранзимов способствует их провоспалительной активности и противоречит терапевтическому предназначению лечения адсорбентами. Учитывая неспецифическую адсорбцию в гемосорбционных фильтрах, также возможно удаление защитных белков, например, ингибиторов протеаз. Истощение антипротеаз может ингибировать механизмы контроля повреждений при септическом воспалении и таким образом способствовать микрососудистому повреждению, полиорганной недостаточности и смерти [20].

Третий предполагаемый механизм ― усиление эффектов цитокинов. Короткий период полураспада цитокинов в плазме (от секунд до минут) является необходимым ограничением активности этих мощных молекул. Некоторые терапевтические моноклональные антитела успешно нейтрализуют ключевые цитокины, эффективно контролируя воспаление. Однако отдельные комбинации цитокин-антитело обладают суперагонистической цитокиновой активностью, которая в 50–100 раз превышает активность свободного цитокина. Связывание цитокина с моноклональным антителом приводит к образованию комплекса, который «спасает» цитокин от быстрого клиренса и продлевает период его полураспада. Описано повышение агонистической активности комплексов моноклональных антител с цитокинами IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-15, TNFα и G-CSF [79]. Аналогичный эффект может иметь связывание цитокинов с адсорбером.

Сообщения о неблагоприятных клинических исходах при использовании адсорбционной ЭОК с увеличением летальности на 28–242% означают, что этот список механизмов не является исчерпывающим и что срочно необходима переоценка адсорбционной ЭОК с целью повышения её безопасности и эффективности. Эндотипы сепсиса определяют тяжесть заболевания и фенотипы органной дисфункции [80]. Если эндотип сепсиса проявляется тяжёлым заболеванием и включает в себя потенциально токсичные белки, поддающиеся матриксной адсорбции и стабилизации, и если пациента лечат адсорбентной ЭОК, то воспаление и повреждение органов могут усилиться, а риск смерти ― увеличиться. Если эндотип не включает в себя такие белки, то при матриксной адсорбции не произойдёт усиления воспаления [20]. Таким образом, важнейшим аспектом исследований в области экстракорпоральной терапии становится выяснение механизмов взаимодействия различных систем ЭОК, фильтров и адсорбентов не только с целевыми, но и нецелевыми компонентами крови (плазмы) пациента.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патофизиология тяжёлых форм COVID-19, сепсиса и септического шока понятна лишь частично, циркулирующие про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в сложном каскаде событий, который приводит к дисфункции клеток и органов и во многих случаях к смерти. Системная воспалительная реакция с массивным высвобождением цитокинов и других медиаторов воспаления, а также активацией систем коагуляции и комплемента может быть индуцирована как коронавирусом SARS-CoV-2, возбудителем COVID-19, так и эндотоксином грамотрицательных бактерий, который является одним из ключевых триггеров сепсиса. Перепроизводство и чрезмерная секреция медиаторов воспаления приводят к диффузному повреждению тканей и синдрому полиорганной дисфункции. С целью улучшения исходов у пациентов с тяжёлыми воспалительными состояниями используются методы экстракорпоральной очистки крови, которые могут изменить воспалительную реакцию человека за счёт неселективного удаления медиаторов воспаления, патогенов и/или бактериальных продуктов. Ограниченное количество рандомизированных клинических исследований с небольшим числом описанных случаев привело к статистически незначимым различиям по летальности между группой вмешательства и контрольной группой во многих исследованиях ЭОК.

Прежде чем можно будет дать надёжные рекомендации по рутинному использованию гемосорбции в условиях интенсивной терапии, для уточнения эффективности ЭОК необходимы хорошо спланированные крупномасштабные РКИ, оценивающие способность этой терапии улучшать клинические результаты, включая как краткосрочную, так и долгосрочную летальность и качество жизни. Одна из основных проблем прецизионной терапии сепсиса/септического шока будет заключаться в правильном подборе пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от определённого метода аддитивной терапии в соответствии с различными биологическими и клиническими фенотипами сепсиса, по-разному отвечающих на специфические терапевтические меры. Необходимо также определить параметры этих вмешательств, такие как выбор адсорбера, сроки, дозировки, продолжительность и число сеансов. Это означает, что необходимо продолжать изучение патогенеза этих жизнеугрожающих состояний и механизмов действия терапевтических вмешательств, включая эфферентные методы терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. С.Г. Щербак, А.C. Голота, С.В. Макаренко ― написание текста статьи; Д.А. Вологжанин, A.М. Сарана ― написание и редактирование текста статьи; Т.А. Камилова ― поисково-аналитическая работа, написание, обсуждение и редактирование текста статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. S.G. Shcherbak, A.S. Golota, S.V. Makarenko ― manuscript writing; D.А. Vologzhanin, AM Sarana ― revision and manuscript writing; T.A. Kamilova ― search and analytical work, revision and manuscript writing. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Andrey M. Sarana

Saint-Petersburg State University; Health Committee of the Administration of St. Petersburg

Email: asarana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3198-8990
SPIN-code: 7922-2751

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Sergey G. Shcherbak

Saint-Petersburg State University; Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District

Email: b40@zdrav.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5036-1259
SPIN-code: 1537-9822

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Dmitry A. Vologzhanin

Saint-Petersburg State University; Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District

Email: volog@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1176-794X
SPIN-code: 7922-7302

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Aleksandr S. Golota

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District

Author for correspondence.
Email: golotaa@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-5632-3963
SPIN-code: 7234-7870

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatyana A. Kamilova

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District

Email: kamilovaspb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6360-132X
SPIN-code: 2922-4404

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Saint Petersburg

Stanislav V. Makarenko

Saint-Petersburg State University; Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District

Email: st.makarenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1595-6668
SPIN-code: 8114-3984

Assistant Lecturer

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

Supplementary files