IMPACT OF CHRONIC KIDNEY DISEASE ON THE COURSE AND OUTCOME OF COVID-19

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Коморбидное заболевание почек, наряду с диабетом, раком, артериальной гипертензией, деменцией, сердечно-сосудистыми (ССЗ) и окогематологическими заболеваниями, является предиктором неблагоприятного течения COVID-19 (госпитализация в отделение интенсивной терапии или смерть) во все периоды пандемии. При этом ССЗ, диабет, деменция и хронические заболевания почек (ХБП) были самой смертоносной комбинацией с максимальными показателями летальности [1]. Глобальная распространенность ХБП оценивается в пределах от 9 до 12%. Заболеваемость ХБП увеличивается с возрастом, и около 38% популяции с ХБП составляют люди в возрасте >65 лет [2]. Международный консорциум по улучшению глобальных результатов лечения болезней почек KDIGO (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative and the international Kidney Disease Improving Global Outcomes) классифицирует ХБП на основе расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) с дальнейшей подклассификацией на диализ-зависимую и диализ-независимую формы [3]. Прогрессирующая ХБП связана с заметным увеличением заболеваемости и вероятности смерти от всех причин [4]. Во время пандемии ХБН была фактором риска тяжелого течения COVID-19 и смерти (OR 1,6–4,4) [5-7].

 

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК И COVID-19

Роль ХБП в развитии осложнений у пациентов с COVID-19

Существует двунаправленная связь между ХБП и COVID-19. ХБП повышают восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2, риски прогрессирования COVID-19 в тяжелую и крайне тяжелую форму (с острым повреждением почек [ОПП] de novo или ОПП на фоне ХБП) и смерти. Пациенты, пережившие COVID-19, сталкиваются с повышенным риском худших исходов для почек в пост-острой фазе заболевания. Анализ влияния функции почек при госпитализации на клиническое течение COVID-19 у 758 пациентов обнаружил у пациентов с дисфункцией почек (расчетная СКФ <60 мл/мин) при госпитализации повышенную частоту полиорганной недостаточности, сепсиса, дыхательной недостаточности и ОПП [8].

Ранние метаанализы [9, 10] показали, что наличие уже существующей ХБП в три раза увеличивает риск тяжелого течения заболевания у пациентов с COVID-19. Систематический обзор и метаанализ, синтезирующие заболеваемость и исходы у пациентов с COVID-19 и ХБП из 348 исследований, показали, что COVID-19 непропорционально влияет на людей с ХБП. Заболеваемость COVID-19 была выше у пациентов, получающих поддерживающий диализ, чем у пациентов с ХБП, не нуждающихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ) [9].

Однако сообщаемые показатели заболеваемости COVID-19 значительно различаются между исследованиями. Некоторые исследования включали всех пациентов, у которых был диагностирован COVID-19, тогда как другие – только госпитализированных. Наблюдались значительные различия по параметрам функции почек и методам оценки функции почек. Тем не менее, многочисленные когортные исследования выявили более высокую распространенность ХБП у госпитализированных пациентов с COVID-19 по сравнению с общей популяцией. Базовая ХБП признана фактором риска госпитализации и тяжелого течения COVID-19 [6]. Среди 4264 тяжелобольных взрослых с COVID-19, госпитализированных в 68 ОИТ по всей территории США, у 143 (3%) пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью на поддерживающем диализе период от появления симптомов COVID-19 до поступления в ОИТ был короче (4 дня), чем у 521 (12%) недиализного пациента с ХБП (7 дней) или 3600 пациентов без ранее существовавшей ХБП (85%, 7 дней). У пациентов с сопутствующим заболеванием почек наблюдалась более высокая смертность в больнице, чем у пациентов без ранее существовавшего заболевания почек, при этом пациенты, получающие поддерживающий диализ, имели самый высокий риск. Около 50% пациентов с коморбидной ХБП умерли в течение 28 дней после поступления в ОИТ по сравнению с 35% пациентов без ХБП. Таким образом, это многоцентровое, репрезентативное на национальном уровне исследование установило, что наличие коморбидного заболевания почек связано с более высокими показателями внутрибольничной смертности, причем сила этой связи варьировалась в зависимости от степени исходной почечной дисфункции. По сравнению с отсутствием ранее существовавшей ХБП, наличие ранее существовавшей диализ-зависимой почечной недостаточности связано с самым высоким риском внутрибольничной смерти, в то время как ранее существовавшая диализ-независимая ХБП имеет промежуточную связь. Примечательно, что у более низкого процента пациентов с уже существующей ХБП (как диализ-зависимых, так и диализ-независимых) наблюдались респираторные симптомы (одышка и кашель) и лихорадка по сравнению с пациентами без уже существующей ХБП. Эти результаты подчеркивают необходимость бдительности в отношении нереспираторных симптомов COVID-19, таких как изменение психического состояния и желудочно-кишечные симптомы [11].

В обзоре S.S. Jdiaa и соавт. [4] проанализированы данные о пациентах с COVID-19 и ХБП из 66 первичных исследований и 69 систематических обзоров, соответствующих критериям отбора, с целью определения влияния ХБП на риск заражения коронавирусом SARS-CoV-2, госпитализации, тяжелого течения COVID-19 и смерти пациентов с ХБП. В этих исследованиях распространенность ХБП среди пациентов с COVID-19 варьировалась от 0,4 до 49,0%. Объединенные оценки первичных исследований летальности у пациентов с ХБП и COVID-19 составили HR (hazard ratio) 1,5, OR (odds ratio) 1,8 и RR (relative risk) 1,6 [4]. 37 систематических обзоров выявили повышенный риск госпитализации и смерти у пациентов с COVID-19 и ХБП (RR 1,6). Систематический обзор К. Dorjee и соавт. [12] с наивысшим рейтингом по системе AMSTAR (Assessment of the methodological quality of systematic reviews), разработанной для оценки систематических обзоров рандомизированных и нерандомизированных исследований [13], показал более высокий риск летальности у пациентов с ХБП и COVID-19 – RR 2,5. Первичные исследования также показали статистически значимое увеличение госпитализации у пациентов с ХБП и COVID-19 (RR 1,6). В одном первичном исследовании сообщалось о RR 4,0 для госпитализации пациентов с инфекцией COVID-19 и ХБП (n=650) [14].

Дополнительная коморбидность увеличивает риск смерти пациентов с COVID-19 при прогрессирующей ХБП, в частности у пациентов с диабетом 1 типа с HR 2,1 при стадии ХБП 3А, 2,5 при стадии ХБП 3В, 3,7 при стадии ХБП 4 и 8,35 при стадии ХБП 5. Пациенты с COVID-19 и диабетом 2 типа имели схожее увеличение риска смерти при прогрессирующей ХБП с HR 1,4 при стадии ХБП 3A, 1,8 при стадии ХБП 3В, 2,3 при стадии ХБП 4 и 4,9 при стадии ХБП 5. [15]. Это постепенное увеличение летальности согласуется с результатами E.J. Williamson и др. [7], которые показали более высокий риск смерти (HR 3,7) для пациентов с ТПН по сравнению с пациентами без ТПН.

S.S. Jdiaa и соавт. [4] обобщили данные 9 систематических обзоров, анализирующих риск поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ) у пациентов с COVID-19 и ХБП. Систематический обзор А. Degarege и соавт. [16] (n=542) с наивысшим качеством AMSTAR описывает тенденцию к более высокой потребности в интенсивной терапии у пациентов с COVID-19 и ХБП (OR 1,4). Систематические обзоры [17, 18] выявили ассоциацию ХБП у пациентов с COVID-19 с неблагоприятными исходами инфекции, такими как пневмония, госпитализация в ОИТ, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и смерть. Вероятность неблагоприятных событий выше у пациентов с ХБП по сравнению с пациентами без ХБП (OR 5,3). В некоторых первичных исследованиях, которые не включены в обзоры, оценка влияния ХБП на необходимость госпитализации в ОИТ была непоследовательной. В большинстве исследований отсутствуют убедительные доказательства более высокой потребности в госпитализации в ОИТ, а также в ИВЛ у пациентов с COVID-19 и ХБП по сравнению с пациентами с COVID-19 без ХБП. В то же время другие первичные исследования, не включенные в обзоры, показали, что пациенты с COVID-19 и ХБП (n=1305) подвержены более высокому риску ОПП в первые 48 часов (ОR 2,9) [19]. Таким образом, установлено, что у пациентов с ХБП чаще наблюдались худшие исходы COVID-19 по сравнению с пациентами без ХБП. Это может быть связано с ослабленной активацией как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям у пациентов с ХБП. ХБП увеличивает степень тяжести COVID-19 и риск смерти, особенно у пациентов с поздней стадией ХБП [4].

Совокупность данных свидетельствует о том, что во время вакцинации следует отдавать приоритет пациентам с ХБП, независимо от возраста и прогрессирования заболевания. Известно, что у вакцинированных пациентов на поддерживающем гемодиализе сформировался иммунный ответ на вакцину, однако титры антител у них были ниже, чем у контрольных групп (2900 против 7401, р <0,001; OR 2,7) [20, 21].

Роль ХБП в развитии острого повреждения почек у пациентов с COVID-19

Во время острой фазы COVID-19 одним из наиболее распространенных и серьезных осложнений является ОПП [22]. У пациентов с COVID-19 сопутствующая ХБП является предрасполагающим фактором развития ОПП, которое в свою очередь является негативным прогностическим фактором летальности [23]. Многочисленные исследования показали, что примерно у 10% госпитализированных пациентов с COVID-19 наблюдается тяжелое нарушение функции почек. Например, J.S. Hirsch и др. сообщили о высокой частоте ОПП (36,6%) у госпитализированных пациентов с COVID-19 [24]. Среди пациентов с COVID-19 и ОПП 12% имели ХБП [25]. По данным R. Filev и соавт. [26], у 20% госпитализированных пациентов с COVID-19 и серьезными сопутствующими заболеваниями, такими как ССЗ, гипертензия, диабет и ХБП, происходит ухудшение состояния до ОПП, и около 10% этих пациентов требуется ЗПТ) Среди умерших пациентов 82,6% имели в анамнезе ХБП. L. Chan и соавт. [27] сообщили, что ХБП является независимым предиктором тяжелого течения COVID-19 с развитием ОПП (18% vs 4%; р<0,001; OR 2.8), а также прогрессирования ХБП до терминальной стадии. D. Enikeev и соавт. [28] подтвердили, что наличие ХБП (OR 7,2; p=0,002) ассоциировано с высоким риском развития ОПП у пациентов с COVID-19. Эти данные показывают, что ХБП является существенным фактором риска более тяжелого течения и неблагоприятного исхода заболевания.

Коронавирус SARS-CoV-2 в основном вызывает легочные проявления, варьирующиеся от легких симптомов до тяжелой пневмонии и ОРДС. Однако он часто проявляется как мультисистемное заболевание с неблагоприятными исходами, особенно поражая пациентов с уже существующими сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, гипертония, ожирение и различные заболевания почек. ХБП чаще (9,0% против 0,8%, р <0,001) встречается у пациентов с COVID-19, повышенным исходным уровнем креатинина сыворотки (132 мкмоль/л против 68 мкмоль/л, р <0,001) и сниженной расчетной скоростью клубочковой фильтрации (94 мл/мин на 1,73 м² против 48 мл/мин на 1,73 м² , р <0,001), чем у пациентов с нормальными исходными показателями почечной функции. Частота возникновения ОПП (12/101 [11,9%] против 24/600 [4,0%]; p <0,001) и госпитальная летальность (34/101 [33,7%] против 79/600 [13,2%]; р <0,001) среди пациентов, поступивших в больницу с аномальными уровнями маркеров почечной недостаточности, значительно превышали соответствующие показатели у пациентов с исходно нормальной функцией почек. Провоспалительное состояние пациентов с ХБП характеризуется функциональными дефектами в популяциях клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Пациенты с повышенным исходным уровнем креатинина в сыворотке с большей вероятностью поступали в ОИТ и подвергались ИВЛ, что позволяет предположить, что заболевание почек при поступлении представляло собой фактор повышенного риска более тяжелого течения COVID-19. Поэтому мониторингу функции почек и лечению почечных аномалий следует уделять особое внимание [5].

В ретроспективном исследовании S. Mathew и соавт. [29] 232 пациента с тяжелой формой COVID-19, госпитализированных в ОИТ, были разделены на две группы в зависимости от поражения почек: группа A (ОПП или ухудшение ранее существовавшей ХБП) и группа B (без поражения почек). Группа А состояла из 77 пациентов с ОПП и 41 пациента с ранее существовавшей ХБП, госпитализированных с ухудшением симптомов. ОПП или обострение уже существующего хронического заболевания почек было отмечено в 51% случаев в группе А, тогда как у пациентов группы В преобладала респираторная симптоматика (81% в группе B по сравнению с 39% в группе A). Поддерживающее лечение и ЗПТ были основными средствами против COVID-19 у пациентов с ХБП. Особое внимание уделяется мониторингу функции почек, даже у пациентов с легкими респираторными симптомами. Сывороточные уровни креатинина в день госпитализации (88,4 мг/дл против 29,1 мг/дл) и на 5 день (3,4 мг/дл против 0,8 мг/дл) высокодостоверно (р=0,000) были выше у пациентов группы А. Многие пациенты с тяжелой формой COVID-19 имеют дополнительные коморбидные хронические заболевания, такие как гипертония, диабет, ХОБЛ и заболевания печени. Такие сопутствующие заболевания усиливают обострение имевшегося до COVID-19 заболевания почек. Сердце, легкие, печень и почки, зависят от функций друг друга и поддерживают их, поэтому, когда коронавирус SARS-CoV-2 наносит вред в одной системе организма, другие подвергаются риску. Возможно, именно поэтому повреждение почек у пациентов с COVID-19 является предиктором тяжелого, даже фатального течения заболевания. Раннее выявление и лечение почечных аномалий, включая адекватную гемодинамическую поддержку и избегание нефротоксичных препаратов, может помочь улучшить прогноз COVID-19 у пациентов с ХБП.

Значение степени тяжести ХБП для прогрессирования и исхода COVID-19

Поскольку почки являются вторым наиболее часто поражаемым органом после легких, пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) особенно уязвимы к тяжелой форме COVID-19 из-за своего пожилого возраста и высокой частоты дополнительных коморбидных заболеваний, таких как диабет и гипертензия. Риск внутрибольничной смерти из-за COVID-19 также был выше среди пациентов с ТПН. Уровень летальности у пациентов с COVID-19 и ХБП, находящихся на поддерживающем гемодиализе, был выше по сравнению с общей популяцией [29].

Ретроспективный анализ данных обо всех пациентах с лабораторно подтвержденным COVID-19, получающих поддерживающий гемодиализ в 65 центрах гемодиализа Китая, обнаружил что пациенты, получающие поддерживающий гемодиализ, очень восприимчивы к COVID-19 и, как правило, заболевают в тяжелой форме, а центры гемодиализа были местами высокого риска во время пандемии. Пациенты, находящиеся на непрерывной ЗПТ, гемоперфузии и гемофильтрации, также были включены в исследование, если у них была ТПН и требовалась поддерживающая ЗПТ. Пациенты, проходящие поддерживающий гемодиализ, имеют аномальную иммунную систему из-за уремического состояния, которое часто сопровождается дополнительными сопутствующими заболеваниями, такими как ССЗ, диабет и цереброваскулярные заболевания. Основные первичные ХБП, приведшие к ТПН, были представлены диабетической нефропатией (27%), гипертонической болезнью почек (26%), гломерулонефритом (19%), поликистозом почек (3%), волчаночным нефритом (3%) и другими (22%). Их распределение в группах с COVID-19 разной степени тяжести статистически не различалось. Частота и длительность диализа (в годах) также не отражаются на тяжести течения COVID-19. В общей группе (n=131) 95,4% пациентов имели по меньшей мере одно дополнительное сопутствующее заболевание, причем ССЗ (включая гипертензию) были наиболее распространенной сопутствующей патологией (68,7%), за которой следовали диабет (22,9%), хроническая обструктивная болезнь легких (3,8%), инфекция вируса гепатита B (8,4%), инфекция вируса гепатита C (2,3%) и рак (1,5%). Интересно, что диабет, как основная причина ТПН или коморбидности, гораздо более распространен у пациентов с симптомами COVID-19, лимфоцитопения также была более тяжелой, чем у бессимтомных пациентов, у которых компьютерная томография (КТ) выявила в легких затемнения типа матового стекла или другие аномалии. Уремическое состояние связано с широким спектром нарушений функций лимфоцитов и гранулоцитов, и лимфоцитопения часто встречается у пациентов на диализе. В этом многоцентровом исследовании пациентов 77% случаев категоризированы как легкие и средней тяжести, а 23% – как тяжелые и крайне тяжелые. Заболеваемость COVID-19 у пациентов, проходящих поддерживающий гемодиализ, составила в этой когорте 2,15%, а внутрибольничная летальность – 31%. Усиление профилактических мер и направление пациентов с COVID-19 и ТПН в специально назначенные центры гемодиализа оказались эффективными в предотвращении распространения COVID-19 в центрах гемодиализа. Следует отметить, что всеобщий скрининг с использованием КТ легких имел решающее значение для выявления бессимптомных пациентов с COVID-19 в диализных центрах, особенно на ранней стадии пандемии [30].

В ретроспективном исследовании 30- и 60-дневная выживаемость пациентов в критическом состоянии с COVID-19 и ОПП, получавших непрерывную ЗПТ с адсорбером цитокинов или только непрерывную ЗПТ без адсорбции цитокинов, не зависела от наличия сопутствующей ХБП [22].

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) связана со значительным увеличением частоты инфекций из-за уремии и иммунной дисфункции. Пандемия COVID-19 подвергла пациентов с ТПН повышенному риску из-за их уязвимости к инфекциям [31]. Исследуемая популяция включала 113760 пациентов с ТПН, получавших ЗПТ (гемодиализ 90,7%, трансплантацию почки 6,5%, перитонеальный диализ 2,8%). Летальность, связанная с COVID-19, среди пациентов, получавших ЗПТ, была выше, чем в общей популяции больных COVID-19. Среди методов ЗПТ самые высокие показатели госпитализации и летальности были у пациентов на гемодиализе. Тяжелая форма COVID-19 наблюдалась с частотой 67% у пациентов на гемодиализе, 60% – у пациентов на перитонеальном диализе, 53% – у реципиентов трансплантации почки. Возраст пациентов на гемодиализе был выше, чем у пациентов, перенесших другие виды ЗПТ. Кроме того, в этой группе пациентов был выше индекс коморбидности Чарлсона (5,5 против 4,7 баллов в группах трансплантации почки и перитонеального диализа), особенно распространены такие дополнительные коморбидности как ССЗ, диабет и его осложнения, хронические заболевания легких и цереброваскулярные заболевания [31].

Механизмы влияния ХБП на течение и исход COVID-19

Пациенты с ХБП предрасположены к инфекциям дыхательных путей и пневмонии из-за дефектов иммунного статуса и хронического воспалительного состояния, которое делает их восприимчивыми к бактериальным и вирусным инфекциям. ХБП связаны с более тяжелым поражением легких вирусом SARS-CoV-2 вследствие прямого цитопатического повреждения почек вирусом, преренального повреждения из-за гиповолемии с гипоперфузией, коллапсирующей гломерулопатии, острого канальцевого некроза, вторичного по отношению к инфекции, и лекарственно-индуцированной нефротоксичности, вызывающих дополнительное ухудшение функции почек [22, 29]. Кроме того, ХБП является фактором риска осложнений, поскольку у этих пациентов часто имеются другие сопутствующие проблемы со здоровьем [26].

Лечение ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Инфекция SARS-CoV-2 непропорционально часто поражает пожилых людей с гипертензией, сахарным диабетом, ХБП и ССЗ. Пациентов с этими сопутствующими заболеваниями часто лечат ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Антигипертензивные препараты, включая ингибиторы РААС, повышают уровень АПФ2, который является функциональным рецептором для SARS-CoV-2. В начале пандемии существовала большая проблема, связанная с лечением ингибиторами РААС во время заражения SARS-CoV-2, поскольку использование ингибиторов РААС может способствовать инфицированию SARS-CoV-2 и ухудшить прогноз. J.H. Bae и коллеги [32] изучили когорту из 1374 пациентов с гипертензией и COVID-19, из которых 1076 (78%) использовали ингибиторы РААС, а 298 (22%) никогда не получали это лечение. Первичным совокупным результатом были потребность в интенсивной терапии, инвазивной ИВЛ, непрерывной ЗПТ, экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) и смерть от COVID-19. Авторы обнаружили, что ингибиторы РААС не ассоциированы с риском наступления первичного результата; наоборот, риск поступления в ОИТ был значительно ниже у пользователей, чем у пациентов, никогда не пользовавшихся ингибиторами РААС (aOR 0,44;).

Однако с тех пор проводились рандомизированные контролируемые исследования у пациентов с COVID-19, принимавших ингибиторы РААС при поступлении в больницу, в ходе которых прием ингибиторов РААС либо сохранялся, либо прекращался [33, 34] Эти исследования показали, что лечение ингибиторами РААС во время заражения SARS-CoV-2 никак не влияло на необходимость госпитализации в ОИТ и летальность. В рандомизированном контролируемом исследовании R.D. Lopes и коллеги [33] продемонстрировали, что прекращение приема блокаторов РААС не связано с полезными эффектами и что прекращение приема блокаторов РААС не изменяет краткосрочный прогноз заболевания у госпитализированных пациентов с COVID-19. В другом исследовании у пациентов с COVID-19, находящихся на хроническом лечении ИАПФ/БРА, рандомизированных для продолжения или прекращения приема блокаторов РААС в течение 30 дней, также не выявлено различий в оценке последовательной органной недостаточности [34]. В результате этого исследования авторы установили, что блокаторы РААС безопасны во время инфекции, и прекращение их использования не изменяет результаты. Панамериканское исследование, основанное на данных об использовании лекарств Центров услуг программ Medicare и Medicaid (Centers for Medicare & Medicaid Services) и данных о COVID-19 из репозитория GitHub Университета Джонса Хопкинса (на 06.02.2021, поскольку к этой дате пандемия уже достаточно разыгралась без значительного искажающего эффекта вакцинации, начавшейся в конце декабря 2020 г.), показало, что использование ИАПФ или БРА не связано с риском инфицирования вирусом SARS-CoV-2 и частотой случаев COVID-19, а также с летальностью COVID-19 [35]. M.P. Theodorakopoulou и соавт. [36] обобщили результаты рандомизированных клинических исследований и метаанализов и подтвердили рекомендации профильных научных обществ не прекращать прием блокаторов РААС у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 или с риском ее возникновения.

Два метаанализа обнаружили, что прием блокаторов РААС не связан с повышенной летальностью у пациентов с COVID-19 и должен продолжаться у гипертоников [37, 38]. Метаанализ 47 опубликованных исследований, выполненный U. Kaur и соавт. [37], установил, что блокаторы РААС не связаны с повышением степени тяжести и летальности у пациентов с COVID-19. Это означает, что пациентам не следует прекращать или менять свое лечение блокаторами РААС (рамиприл, телмисартан и т. д.), чтобы снизить риск COVID-19. В многоцентровом исследовании с участием более 1,3 миллиона пациентов с гипертензией из США и Испании не обнаружило никакой связи между диагнозом COVID-19 и воздействием терапии ИАПФ/БРА, а также значительной разницы между блокаторами РААС и блокаторами кальциевых каналов/тиазидами в отношении риска госпитализации из-за COVID-19, развития острого респираторного дистресс-синдрома и ОПП [39].

В проспективном обсервационном исследовании среди 120 стационарных пациентов с COVID-19 70 имели ХБП, а 50 – нормальную функцию почек. В общей сложности 30% пациентов получали терапию РААС при поступлении и поддерживали ее на протяжении всей госпитализации. Общая летальность составила 19% без существенной разницы между группами, за исключением пациентов с гипертензией, получавших лечение блокаторами РААС, у которых летальность была значительно ниже, чем у пациентов с гипертензией, не получавших лечение блокаторами РААС (р=0,04). В группе с блокаторами РААС было вдвое меньше случаев госпитализации в ОИТ (11%) по сравнению группой без блокаторов РААС (23%). У 37 пациентов развилось ОПП (учитывалась любая стадия по шкале Международного консорциума по улучшению глобальных результатов лечения болезней почек KDIGO); из них 38% получали блокаторы РААС. ОПП не было значимо связано с использованием блокаторов РААС. Аналогичным образом, как у пациентов без ХБП, так и у пациентов с ХБП использование блокаторов РААС не оказало влияния на восстановление функции почек после заражения SARS-CoV-2. Что касается биологических показателей, при последующем наблюдении только уровни D-димеров были значительно ниже у пациентов, в лечении которых использовали блокаторы РААС, по сравнению с пациентами, не получавшими блокаторы РААС.

S.M. Smith и др. [40] проанализировали электронные медицинские карты 11246 пациентов из 17 систем здравоохранения США и сообщили о том, что в большой когорте пациентов, инфицированных COVID-19, не выявлено негативное влияние воздействия ИАПФ и БРА на частоту госпитализации и снижение летальности пациентов с гипертензией, у которых диагностирован COVID-19. Однако относительно воздействия блокаторов РААС на популяцию пациентов с ХБП, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, нет конкретных данных. Поэтому R. Filev и коллеги [41] провели проспективное обсервационное исследование у пациентов, инфицированных COVID-19, с ХБП или без нее, в котором оценили, влияет ли поддерживающая терапия блокаторами РААС на течение COVID-19 и развитие осложнений. Из 120 пациентов, включенных в это исследование, у 70 в анамнезе была ХБП (нарушение функции почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 60 мл/мин; ни у одного из них не было терминальной стадии почечной недостаточности). У остальных 50 пациентов не было в анамнезе заболеваний почек и имелись нормальные уровни сывороточного креатинина и скорость клубочковой фильтрации >60 мл/мин). Ни один из пациентов не был вакцинирован. 28% пациентов с ХБП получали терапию ИАПФ или БРА. Таким образом, R. Filev и соавт. [41] подтвердили, что по сравнению с пациентами с COVID-19, не получавшими терапию ингибиторами РААС, пациенты с COVID-19, получавшие терапию ингибиторами РААС, на 50% реже попадали в ОИТ (11% против 23%), хотя эта разница не была статистически значимой. Блокаторы РААС принесли пользу пациентам ХБП и гипертензией, снизив летальность. В целом продолжение терапии блокаторами РААС во время инфекции SARS-CoV-2 у пациентов с ХБП и без ХБП не оказало существенного влияния на исходы.

В связи с важностью использования ингибиторов АПФ/БРА для защиты функции почек результаты статистического сравнения исходной функции почек (т. е. при поступлении) с измерением уровней креатинина сыворотки до заражения SARS-CoV-2 (по меньшей мере за месяц) были сопоставлены с данными последующего наблюдения в течение 7–10 дней. Сравнивали уровень креатинина и расчетную СКФ с использованием формулы CKD-EPI 2021 (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration). Результаты показали, что СКФ и уровни сывороточного креатинина не различались, несмотря на первоначальное снижение функции почек после заражения SARS-CoV-2, то есть после острой фазы инфекции наблюдалось улучшение функции почек и восстановление уровней сывороточного креатинина и СКФ до значений, которые были у пациентов до заражения SARS-CoV-2. Авторы обнаружили, что независимо от наличия или отсутствия исходной ХБП у пациентов с COVID-19, получавших терапию БРА или ИАПФ при поступлении, имелись такие же уровни ОПП, госпитализации в ОИТ и летальности, что и у тех, кто не получал эти виды терапии. У пациентов с гипертензией, получавших терапию блокаторами РААС, летальность была значительно ниже (OR 16, p=0,001) [41].

Таким образом, с нефрологической точки зрения действительно важно исследовать, имеют ли пациенты с COVID-19, получавшие блокаторы РААС, какую-либо пользу или вред от лечения этим классом антигипертензивных препаратов, так как на ранних стадиях пандемии COVID-19 использование ИАПФ/БРА было независимо ассоциировано с развитием (OR 1,7) [42] и прогрессированием ОПП (OR 3,3) [43]. В большой когорте из 2726 пациентов с COVID-19 из 178 больниц США R. Banwait и др. [44] показали, что прием ИАПФ и БРА до госпитализации по поводу COVID-19 был независимо связан со снижением потребности в ИВЛ и внутрибольничной летальности. Имеющий массив данных свидетельствует о том, что терапию ингибиторами АПФ/БРА не следует прекращать при COVID-19 из-за ее полезного эффекта на артериальное давление и, возможно, на уровень летальности. Исключением являются пациенты на поддерживающем гемодиализе. В относительно небольшом исследовании, в котором обратили внимание на историю приема лекарств этими пациентами, обнаружено, что ингибиторы РААС чаще принимали пациенты с тяжелой и крайне тяжелой COVID-19 (55% против 29% у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести) [29].

Влияние ХБП на развитие пост-COVID синдрома

COVID-19 связан с повышенным риском пост-острых последствий, называемых длительным COVID или пост-COVID синдромом и затрагивающих легочные и внелегочные системы органов.

Исследование В. Bowe и соавт. [45], проведенное с участием 89216 выздоровевших после COVID-19 и 1637467 неинфицированных лиц контрольной группы, показало, что в течение 30 и более дней у этих людей наблюдался более высокий риск ОПП (HR 1,9 в течение 6 месяцев) и его прогрессирования в терминальную стадию почечной недостаточности (HR 3 в течение 6 месяцев), что увеличивает риск долгосрочных осложнений у пациентов с ХБП. Серьезные неблагоприятные события со стороны почек, определяемые как снижение СКФ на 50% и более, ТПН или смерть от всех причин, особенно угрожают пережившим COVID-19 с почечной коморбидностью.

Во время пандемии COVID-19 внимание было сосредоточено на острой фазе заболевания, однако вскоре стало очевидно, что в период после выздоровления существуют долгосрочные последствия для здоровья. Пост-COVID синдромы являются серьезной проблемой для здоровья перенесших COVID-19, особенно для пациентов с ХБП. В исследовании R. Filev и соавт. [25] изучали долгосрочные последствия у лиц с ХБП, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2, в течение трех лет после заражения. В этом проспективном когортном исследовании проанализированы клинические и лабораторные данные пациентов. В исследование включены пациенты с историей ХБП в течение как минимум 6 месяцев до заражения COVID-19, подтвержденное УЗИ почек, уровнем креатинина в сыворотке и 24-часовой протеинурией или соотношением альбумин/креатинин (uACR). Группа контроля состояла из 40 человек, из которых 20 имели ХБП, но отрицательный результат на COVID-19, в то время как остальные 20 не имели сопутствующих заболеваний и также дали отрицательный результат на COVID-19. Через три года после заражения отмечены различия между группами с ХБП и без ХБП, при этом у пациентов без ХБП наблюдалось лучшее восстановление функции почек (определяемое по уровням креатинина в сыворотке, 24-часовой протеинурии и соотношению альбумин/креатинин), чем у пациентов с любой стадией ХБП до заражения COVID-19 , в то время как возраст оказался незначимым в этом отношении.

Группы пациентов с и без ХБП не различались по частоте таких симптомов пост-COVID синдрома, как патологическая усталость, нарушения сна, когнитивная дисфункция, боль или дискомфорт в груди. После исключения других патологических причин боли пациентов включали в программы реабилитации или рекомендовали начинать ежедневную физическую активность, что дало положительные результаты, особенно у тех, кто сообщал об усталости как о симптоме. У пациентов без ХБП наблюдалось более быстрое восстановление здоровья с течением времени, пациентам с ХБП требовалось длительное наблюдение и последующее специализированное лечение. В целом, долгосрочные последствия COVID-19 для здоровья на данный момент остаются в значительной степени неясными. Хотя у когорты переживших COVID-19 пациентов, которые находились под наблюдением, не выявлено дальнейшего прогрессирования ХБП, настоятельно рекомендуется продолжать наблюдение за этими пациентами. Пациенты с ХБП, вероятно, будут иметь долгосрочные последствия инфекции COVID-19 [25].

После внесения поправок на возраст, пол, оценку по шкале Чарлсона и статус вакцинации инфекция SARS-CoV-2 любой степени тяжести в острой фазе ассоциировалась со значительно повышенным риском госпитализаций по поводу сахарного диабета (OR 2,2), гипертензии (OR 1,2), сердечной недостаточности (OR 1,3) или повреждения почек (OR 1,6) в постострой фазе (через 3 и более месяцев после индексной даты). Когда анализ ограничили 6030 госпитализированными пациентами с COVID-19 (и соответствующими контрольными группами), абсолютные риски оказались еще сильнее. Например, в течение 3–9 месяцев после выздоровления от COVID-19 у пациентов был существенно более высокий риск госпитализации из-за сахарного диабета (9,5% против 3,0%, ОR 3,2), гипертензии (3,5% против 1,4%, OR 2,9), сердечной недостаточности (2,1% против 0,7%, OR 3,2), повреждения почек (3,1% против 0,8%, OR 2,7). Распространенность ХБП вдвое выше среди заболевших COVID-19 (0,6%, n=177892), чем в SARS-CoV-2-негативном контроле (0,3%, n=177800). Вероятность госпитализаций пациентов с ХБП в постостром периоде превышала данный показатель в общей популяции выздоровевших от COVID-19 – OR 2,65 против OR 1,3 [46].

Биохимические показатели воспаления у пациентов с COVID-19 и ХБН

У пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести коморбидная ХБН встречалась с частотой 2,2%, а у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением инфекции – с частотой 5,6% (р=0,026). Риск смерти у пациентов с сопутствующими заболеваниями связан с повышенными уровнями ЛДГ (197,5 Ед/л у пациентов с легкой-средней степенью тяжести COVID-19 против 335,5 Ед/л у пациентов с тяжелым течением COVID-19, р <0,001), С-реактивного белка (СРБ) (9,1 мг/л против 68,2 мг/л, р <0,001), D-димеров (0,5 мкг/л против 1,4 мкг/л, р <0,001) и лимфопении (1,2×10⁹ /л против 0,8×10⁹ /л) и сниженными уровнями преальбумина (184 мг/л против 102 мг/л, р <0,001). Летальность пациентов с сопутствующими заболеваниями составила 9,0%, тогда как у пациентов без коморбидных заболеваний – 2,5%. Риск смерти в случаях с сопутствующими заболеваниями связан с возрастом, уровнями ЛДГ (245 ЕД/л), СРБ (>5 мг/л), D-димеров (>0,5 мкг/мл) и лимфопении (<0,8×10⁹ /л). Не выявлено значимой корреляции между уровнями преальбумина и риском смерти. Эти результаты показали, что сопутствующие заболевания могут усугублять воспалительную реакцию на инфекцию COVID-19, приводя к смерти [47].

Прорывная инфекция у пациентов с ХБП

Вакцинированным против коронавируса SARS-CoV-2 людям часто ставят диагноз COVID-19 в результате прорывной инфекции. Пост-COVID-19 состояния определяются как гетерогенный клинический синдром новых, рецидивирующих или продолжающихся симптомов после COVID-19. Z. Al-Aly и соавт. [48] изучали последствия прорывной инфекции SARS-CoV-2, так называемый длинный COVID, у вакцинированных людей. В исследовании использованы национальные базы данных здравоохранения США для создания когорты из 33940 человек с прорывной инфекцией и нескольких контрольных групп людей без инфекции SARS-CoV-2, включая современный (без признаков заражения вирусом SARS-CoV-2, n=4983491) и вакцинированный (n=2566369) контроли. Проведена сравнительная оценка величины риска у людей с прорывной инфекцией по сравнению с людьми с инфекцией SARS-CoV-2 и без предварительной вакцинации. Прорывная инфекция в течение 30 дней с начала острой фазы COVID-19 повышает риск развития пост-острых стойких или рецидивирующих осложнений в легких (HR 2,5) и внелегочных системах органов, включая заболевания почек (HR 1,6), особенно у людей с ослабленным до прорывной инфекции иммунитетом. Риск осложнений и смерти увеличивался в период 30–90 дней и в меньшей степени в период 90–180 дней после положительного теста на SARS-CoV-2. ХБП чаще встречались у пациентов с прорывной инфекцией (16,8%), чем у пациентов с острым COVID-19 (9,5%) и у лиц из группы современного контроля (8,4%). Это означает, что ХБП как состояние ослабленного иммунитета увеличивает вероятность прорывной инфекции. В целом, результаты исследования показывают, что вакцинация до заражения обеспечивает лишь частичную защиту в пост-острой фазе заболевания; следовательно, опора на нее как на единственную стратегию снижения риска пост-острых последствий и смерти не оптимально уменьшает долгосрочные последствия для здоровья инфекции SARS-CoV-2. Результаты указывают на необходимость дальнейшей оптимизации стратегий профилактики прорывной инфекции [48].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

COVID-19, в первую очередь респираторное заболевание, представляет значительный риск острого повреждения почек или обострения уже существующих заболеваний почек, особенно у пожилых мужчин с сопутствующими заболеваниями, такими как гипертония, ишемическая болезнь сердца, хроническое заболевание печени, хроническое заболевание почек, злокачественные новообразования. У пациентов с COVID-19 сопутствующее хроническое заболевание почек является предрасполагающим фактором развития острого повреждения почек, которое в свою очередь является негативным прогностическим фактором летальности.

В ряде рандомизированных клинических исследований и метаанализов, посвященных оценке влияния поддерживающей терапии блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на течение инфекции SARS-CoV-2 и риск развития осложнений, установлено, что пациенты с COVID-19 с ХБП или без нее, которые находились на блокаде РААС при поступлении и поддерживались на этой терапии во время госпитализации, имели те же результаты с точки зрения летальности, госпитализации в ОИТ и частоты ОПП, что и те, кто не находился на блокаде РААС, в том числе пациенты с коморбидной гипертензией,. Это означает, что пациентам с ХБП не следует прекращать терапию ингибиторами РААС при COVID-19.

Пост-острые последствия COVID-19 являются серьезной проблемой для здоровья, особенно для пациентов с хронической болезнью почек. Коморбидные ХБП являются фактором риска долгосрочных осложнений у выздоровевших от COVID-19, в том числе тяжелых нарушений функции почек, вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности с необходимостью госпитализации и заместительной почечной терапии. Снижение функции почек в период после COVID-19, является многофакторным и может быть обусловлено продолжающимся гипервоспалением, повреждением канальцев, неадаптивным восстановлением ОПП или субклиническим ОПП, что приводит к фиброзу, рецидивирующему сепсису, клиническому ухудшению метаболического контроля и возникновению других хронических заболеваний. Все авторы исследований взаимоотношений между COVID-19 и коморбидными ХБП настоятельно рекомендуют, чтобы пациенты с заболеванием почек, пережившие COVID-19, наблюдались в дальнейшем, так как даже без доказанного прогрессирования ХБП может существенно влиять на здоровье и выживаемость выздоровевших от COVID-19.

ХБП как состояние ослабленного иммунитета увеличивает вероятность прорывной инфекции SARS-CoV-2. Результаты указывают на необходимость оптимизации вакцинации для профилактики прорывной инфекции.

About the authors

Aleksandr S. Golota

St. Petersburg City Hospital No 40 of Kurortny District

Author for correspondence.
Email: golotaa@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-5632-3963

кандидат медицинских наук, доцент, начальник клинико-исследовательского сектора организационно-методического отдела по медицинской реабилитации

Russian Federation

Andrey M. Sarana

Saint-Petersburg State University; Health Committee of the Administration of St. Petersburg

Email: asarana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3198-8990
SPIN-code: 7922-2751

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Sergey G. Shcherbak

Saint-Petersburg State University; Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District

Email: b40@zdrav.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5036-1259
SPIN-code: 1537-9822

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Dmitry A. Vologzhanin

Saint-Petersburg State University; Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District

Email: volog@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1176-794X
SPIN-code: 7922-7302

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Tatyana A. Kamilova

Saint-Petersburg City Hospital № 40 of Kurortny District

Email: kamilovaspb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6360-132X
SPIN-code: 2922-4404

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files