Etiological structure of pathogens of lower respiratory tract infections in chronically critically ill patients undergoing treatment and rehabilitation in intensive care units

全文:

ОБОСНОВАНИЕ

Хронические реанимационные больные, пережившие острую фазу заболевания, представляют собой популяцию пациентов, нуждающихся в специализированной медицинской помощи в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в течение нескольких месяцев или лет. В середине 80-х гг. XX в. для таких пациентов был предложен термин «хроническое критическое заболевание» (англ. chronic critical illness, CCI). Статистические данные показывают, что чаще всего причиной ХКС является черепно-мозговая травма – 42,57%, ишемический инсульт с исходом в вегетативное состояние – 20,70%, внутримозговое или субарахноидальное кровоизлияние – 17,50% и гипоксия – 10,17% [1]. Хроническое критическое заболевание (ХКС) характеризуется длительным пребыванием пациента в стационаре, полиорганными нарушениями, высоким уровнем смертности и значительным потреблением ресурсов [2].

В последнее десятилетие отмечается отчетливая тенденция к увеличению количества пациентов, длительно находящихся в отделении реанимации в ХКС. Распространенность ХКС колеблется от 5 до 20% среди пациентов ОРИТ [3]. У большинства пациентов в ХКС (>60%) диагностируется сепсис, который, как правило, развивается на фоне полиорганной недостаточности. Госпитальная смертность составляет около 30,00%, годичная выживаемость – менее 50%, к функциональной независимости возвращаются только 10,00% [4].

Современные диагностические и терапевтические возможности интенсивной терапии позволяют многим пациентам пережить острую фазу заболевания. Значительная часть пациентов с органной дисфункцией выживает после длительного пребывания в отделении интенсивной терапии с последующим развитием ХКС, которое характеризуется развитием синдрома стойкого воспаления, иммуносупрессии и катаболизма (англ. persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndrome, PICS) [5]. У пациентов, длительно находящихся в  отделениях интенсивной терапии, наблюдается дисбактериоз кишечной микробиоты [6]. Лечение данной категории пациентов требует комплексного мультидисциплинарного подхода с привлечением большого количества специалистов и использованием разнообразных методов диагностики, лечения и широкого перечня лекарственных препаратов [7].

Нозокомиальные инфекции являются одним из важных факторов, ограничивающих прогресс современной высокотехнологичной медицины. Согласно данным обзора ВОЗ в странах с высоким уровнем дохода в смешанной популяции пациентов частота нозокомиальных инфекций составляет 7,6 эпизодов на 100 пациентов, в странах со средним и низким уровнем доходов этот показатель достигает 10,1 эпизодов [8]. В Российской Федерации распространенность нозокомиальных инфекций была проспективно оценена лишь в исследовании ЭРГИНИ, их частота составила 7,60%, при этом наибольшая распространенность нозокомиальных инфекций была отмечена в ОРИТ – 26,00, 28,00%. Абсолютный оценочный показатель, распространенности нозокомиальных инфекций в России составил 2,3 млн случаев в год [9]. К основным формам нозокомиальных инфекций относятся инфекции дыхательных, мочевыводящих путей, центральной нервной системы, области хирургического вмешательства, а также инфекции кровотока, связанные с венозными катетерами. Одной из самых серьезных проблем, связанных с нозокомиальными инфекциями, является высокий уровень антимикробной резистентности среди их возбудителей. Согласно оценкам международных экспертов, антимикробная резистентность является причиной более 700 тыс. смертельных случаев ежегодно (в том числе в Европе – 22 тыс. случаев). Предполагается, что к 2050 г. эта цифра может увеличиться до 10 млн человек [10]. Наиболее остро проблема антибиотикорезистентности актуальна для ОРИТ, где находятся на лечении самые тяжелые пациенты с коморбидными заболеваниями, иммунодефицитом, в том числе в ХКС, исполь­зуются инвазивные приспособления для мониторинга и лечения, существует высокий риск перекрестного инфицирования, широко применяются антибиотики различ­ных классов [11]. На сегодняшний день арсенал антимикробных препаратов для лечения инфекций у пациентов в ХКС практически исчерпан в виду наличия возбудителей с множественной лекарственной устойчивостью, что вызывает значительные трудности при выборе антимикробной терапии.

Цель исследования: Определить этиологическую структуру инфекций нижних дыхательных путей у пациентов, находящихся в ХКС в отделениях анестезиологии и реанимации Федерального научно-клинического центра реаниматологии и реабилитологии (ФНКЦ РР) за период с 2020 по 2023 гг. и их чувствительность к антимикробным препаратам, выявить наиболее распространенные механизмы антибиотикорезистентности ведущих возбудителей и сформулировать рекомендации по оптимизации эмпирической антимикробной терапии для данных пациентов.

Материалы и методы

В анализ были включены пациенты с подтвержденной инфекцией НДП преимущественно в продленном и хроническом критическом состоянии, обусловленном последствиями тяжелых повреждений головного мозга (тяжелая черепно-мозговая травма, инсульт, аноксия) находившихся в трёх отделениях анестезиологии и реанимации ФНКЦ РР за период с 2020 по 2023 гг. Диагноз инфекции НДП был подтвержден у всех пациентов в соответствии с диагностическими критериями, указанными в Российских национальных рекомендациях «Нозокомиальная пневмония у взрослых» [12]. Взятие, хранение и транспортирование сред для микробиологического исследования выполняли в соответствии с Методическими указаниями МУ 4.2.203905 «Техника сбора и транспортирования биоматериала в микробиологические лаборатории» [13]. С целью выявления возбудителей инфекции нижних дыхательных путей проводили микробиологическое исследование эндотрахеальных аспиратов и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном ла­важе. Выполняли микробиологические исследования респираторных образцов, осуществляя посев биоматериала на кровяной агар, шоколадный агар, азидовый агар, уриселект агар, маннитол-солевой агар, агар Сабуро, с последующей инкубацией в течение 18-24 часов. Диагностически значимым счи­тали микробный рост в титре 10⁵ колониеобразующих единиц в 1 мл (КОЕ/мл) для эндотрахеального аспирата и 10⁴ КОЕ/мл для бронхоальвеоляр­ного лаважа. Выделенные из секрета дыхательных пу­тей: Streptococcus viridans, коагулазанегативные стафилококки, Neisseria spp., грибы не рас­ценивали в качестве возбудителей пневмонии и трахеобронхита [12]. Идентификацию микроорганизмов проводили на автоматическом анализаторе BD Phoenix 100, определение чувствительности к антибиотикам изучали методом серийных микроразведений в среде Мюллер-Хинтон с определением минимально подавляющих концентраций (МПК). Для интерпретации чувствительности были использованы критерии EUCAST v14.0 2024г. [14]. Штаммы с промежуточной чувствительностью «I» были отнесены к чувствительным изолятам. Для тех антибиотиков, к которым в настоящее время отсутствуют критерии чувствительности, применяли рекомендации EUCAST, предписывающие использовать либо фармакодинамические критерии, либо эпидемиологический порог отсечения (epidemiological cut-off) [15]. Для тигециклина значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) выше 2 мг/л отнесены к «R», что совпадает с данными, приведенными в инструкции по медицинскому применению тигециклина [16].

Статистический анализ данных

Данные по количеству выявленных инфекций нижних дыхательных путей и частоте выделения отдельных микроорганизмов по пациентам, проходивших лечение в ФНКЦ РР, были получены из Российской базы данных реанимационных пациентов — RICD [17]. При анализе использовали количественные величины и процентные значения. Долю рассчитывали в процентах от общего количества 10 самых распространенных по выявляемости микроорганизмов (93,42% от общего числа выявленных инфекций НДП) в трех отделениях анестезиологии и реанимации ФНКЦ РР. Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам рассчитывали в процентах, исходя из соотношения резистентных штаммов к общему числу протестированных штаммов. Для долей выделенных микроорганизмов рассчитывался 95,00% доверительный интервал. Для сравнения выявляемых микроорганизмов и резистентности штаммов к антибиотикам по годам использовали непараметрический критерий χ² Пирсона. Уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза об отсутствии различий, был равен 0,05. Расчет показателей осуществлялся с использованием программы для статистической обработки данных IBM SPSS Statistics 27. Построение графиков производилось с использованием комплексного программного обеспечения бизнес-анализа Microsoft Power BI.

Результаты исследования

В исследование было включено 3615 клинически значимых микроорганизмов, выделенных из биологических жидкостей нижних дыхательных путей (бронхосмывов, эндотрахеальных аспиратов), от 1007 пациентов (мужчин – 566, женщин – 441, возраст  – 63 [49; 73]), находившихся в трёх отделениях анестезиологии и реанимации ФНКЦ РР за  период с 2020 по 2023 гг. В анализ этиологической структуры инфекций НДП включены 10 самых распространенных по выявляемости возбудителей от 996 пациентов, что составило 3317 микроорганизмов (93,42%) от общего числа выявленных штаммов. Проведенное нами исследование подтвердило явное преобладание грамотрицательной флоры в этиологической структуре инфекций НДП у пациентов, находящихся в хроническом критическом состоянии в отделениях анестезиологии и реанимации ФНКЦ РР (Рисунок 1, Таблицы 1, 2, 3, 4).

Рисунок 1. Микроорганизмы, выделенные из биологических жидкостей нижних дыхательных путей в трех отделениях анестезиологии и реанимации за период с 2020 по 2023гг.

Figure 1. Microorganisms isolated from biological fluids of the lower respiratory tract in three departments of anesthesiology and intensive care for the period 2020-2023.

Ведущим возбудителем инфекций НДП у данной категории пациентов стала Klebsiella pneumoniae - 37,4%. Вторым и третьим по встречаемости были представители неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa - 17,18%, Acinetobacter baumannii - 16,70%. На долю других представителей порядка Enterobacterales в микробном спектре пришлось: Proteus mirabilis – 7,91%, Serratia marcescens – 5,69%, Escheriсhia coli - 4,65%, Providencia stuartii - 1,18%. В топ-10 возбудителей НДП у данных пациентов в микробном спектре также вошли грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus - 4,12% и Enterococcus faecalis - 2,81%. На долю Stenotrophomonas maltophilia в микробном спектре пришлось 2,37%.

Важно отменить, что за период 2020-2023 гг. у пациентов в ХКС отмечались клинически и статистически значимые увеличение доли Acinetobacter baumannii с 13,22% до 21,40% (р<0,001) и снижение долей  Escherichia coli с 7,90% до 2,98% (р<0,001), Serratia marcescens с 6,47% до 5,45% (р=0,016), Providencia stuartii с 2,30% до 0,65% (р=0,020) (Таблица 1).

Таблица 1. Микроорганизмы, выделенные из биологических жидкостей нижних дыхательных путей в отделениях анестезиологии и реанимации в период 2020-2023 гг.

Table 1. Microorganisms isolated from biological fluids of the lower respiratory tract in the departments of anesthesiology and intensive care in the period 2020-2023.

Название микроорганизма	Доля выделенных микроорганизмов, %					p-value
	2020 г.	2021 г.	2022 г.	2023 г.	2020-2023
Klebsiella pneumoniae	34,77	38,57	37,78	37,87	37,40	0,447
Pseudomonas aeruginosa	19,11	14,96	18,79	16,08	17,18	0,058
Acinetobacter baumannii	13,22	15,92	16,22	21,40	16,70	<0,001*
Escherichia coli	7,90	4,91	3,39	2,98	4,65	<0,001*
Serratia marcescens	6,47	7,16	3,90	5,45	5,69	0,016*
Proteus mirabilis	6,18	7,69	8,62	8,82	7,91	0,214
Staphylococcus aureus	3,59	4,17	5,34	2,98	4,12	0,083
Enterococcus faecalis	3,30	2,56	3,39	1,95	2,81	0,249
Stenotrophomonas maltophilia	3,16	2,99	1,64	1,82	2,37	0,083
Providencia stuartii	2,30	1,07	0,92	0,65	1,18	0,020*

* – различия статистически значимы (p<0,05)

Структура возбудителей инфекций НДП в разрезе отделений анестезиологии и реанимации №1, №2, №3 за период 2020-2023 гг. у пациентов в ХКС представлена в Таблицах 2, 3, 4 соответственно.

В отделении анестезиологии и реанимации №1 за период 2020-2023 гг. у пациентов в ХКС в структуре возбудителей инфекций НДП выявлены клинически и статистически значимые увеличение доли Serratia marcescens с 7,53% до 10,89% (р=0,030) и снижение долей Pseudomonas aeruginosa с 23,30% до 18,68% (р=0,024), Stenotrophomonas maltophilia с 5,38% до 1,95% (р=0,045) (Таблица 2).

Таблица 2. Микроорганизмы, выделенные из биологических жидкостей нижних дыхательных путей в отделении анестезиологии и реанимации №1 в период 2020-2023 гг.

Table 2. Microorganisms isolated from biological fluids of the lower respiratory tract in the Department of Anesthesiology and Intensive Care No.1 in the period 2020-2023.

Название микроорганизма	Доля выделенных микроорганизмов, %					p-value
	2020 г.	2021 г.	2022 г.	2023 г.	2020-2023
Klebsiella pneumoniae	33,69	36,07	36,64	34,24	35,34	0,845
Pseudomonas aeruginosa	23,30	14,48	21,49	18,68	19,29	0,024*
Acinetobacter baumannii	13,98	13,11	12,12	19,46	14,31	0,060
Serratia marcescens	7,53	10,38	5,23	10,89	8,38	0,030*
Stenotrophomonas maltophilia	5,38	4,10	1,93	1,95	3,32	0,045*
Proteus mirabilis	4,30	8,47	7,16	6,23	6,72	0,204
Escherichia coli	3,58	5,74	5,79	3,89	4,90	0,431
Staphylococcus aureus	2,87	4,10	6,06	2,72	4,11	0,120
Providencia stuartii	2,87	1,37	1,10	0,78	1,50	0,183
Enterococcus faecalis	2,51	2,19	2,48	1,17	2,13	0,671

* – различия статистически значимы (p<0,05)

В отделении анестезиологии и реанимации №2 за период 2020-2023 гг. у пациентов в ХКС в структуре возбудителей инфекций НДП отмечались клинически и статистически значимые увеличение доли Acinetobacter baumannii с 10,95% до 22,58% (р=0,007) и снижение долей Escherichia coli с 16,92% до 4,30% (р=0,001), Serratia marcescens с 6,97% до 2,15% (р=0,007) (Таблица 3).

Таблица 3. Микроорганизмы, выделенные из биологических жидкостей нижних дыхательных путей в отделении анестезиологии и реанимации №2 в период 2020-2023 гг.

Table 3. Microorganisms isolated from biological fluids of the lower respiratory tract in the Department of Anesthesiology and Intensive Care No.2 in the period 2020-2023.

Название микроорганизма	Доля выделенных микроорганизмов, %					p-value
	2020 г.	2021 г.	2022 г.	2023 г.	2020-2023
Klebsiella pneumoniae	33,33	38,78	40,50	38,35	38,15	0,429
Acinetobacter baumannii	10,95	21,22	21,50	22,58	19,69	0,007*
Pseudomonas aeruginosa	13,43	11,84	14,64	14,70	13,77	0,754
Proteus mirabilis	6,97	9,39	7,79	9,68	8,51	0,669
Escherichia coli	16,92	3,27	1,56	4,30	5,64	0,001*
Serratia marcescens	6,97	7,35	3,12	2,15	4,59	0,007*
Staphylococcus aureus	4,48	3,27	3,74	3,94	3,82	0,928
Enterococcus faecalis	2,49	1,63	4,36	1,43	2,58	0,095
Stenotrophomonas maltophilia	1,49	2,86	1,56	1,79	1,91	0,662
Providencia stuartii	2,99	0,41	1,25	1,08	1,34	0,117

* – различия статистически значимы (p<0,05)

В отделении анестезиологии и реанимации №3 за период 2020-2023 гг. у пациентов в ХКС в структуре возбудителей инфекций НДП выявлены клинически и статистически значимые увеличение доли Proteus mirabilis с 7,87% до 10,64% (р=0,047) и снижение доли Escherichia coli с 5,09% до 0,43% (р=0,006) (Таблица 4).

Таблица 4. Микроорганизмы, выделенные из биологических жидкостей нижних дыхательных путей в отделении анестезиологии и реанимации №3 в период 2020-2023 гг.

Table 4. Microorganisms isolated from biological fluids of the lower respiratory tract in the Department of Anesthesiology and Intensive Care No.3 in the period 2020-2023.

Название микроорганизма	Доля выделенных микроорганизмов, %					p-value
	2020 г.	2021 г.	2022 г.	2023 г.	2020-2023гг.
Klebsiella pneumoniae	37,50	41,23	36,21	41,28	39,12	0,506
Pseudomonas aeruginosa	18,98	17,85	20,00	14,89	18,01	0,482
Acinetobacter baumannii	14,35	15,08	15,52	22,13	16,60	0,080
Proteus mirabilis	7,87	5,54	11,38	10,64	8,72	0,047*
Escherichia coli	5,09	5,23	2,41	0,43	3,38	0,006*
Enterococcus faecalis	5,09	3,69	3,45	3,40	3,85	0,759
Serratia marcescens	4,63	3,38	3,10	3,40	3,56	0,816
Staphylococcus aureus	3,70	4,92	6,21	2,13	4,41	0,134
Stenotrophomonas maltophilia	1,85	1,85	1,38	1,70	1,69	0,970
Providencia stuartii	0,93	1,23	0,34	0,00	0,66	0,277

* – различия статистически значимы (p<0,05)

Сведения о чувствительности ведущих грамотрицательных возбудителей инфекций НДП к антибиотикам у пациентов находящихся в ХКС в отделениях анестезиологии и реанимации ФНКЦ РР представлены в Таблицах 5, 6, 7, 8.

Таблица 5. Количество резистентных штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных из биологических жидкостей НДП в отделениях анестезиологии и реанимации в период 2020-2023 гг.

Table 5. The number of resistant Klebsiella pneumoniae strains isolated from biological fluids of the lower respiratory tract in the departments of anesthesiology and intensive care in the period 2020-2023.

Антибиотик	R	Резистентность штаммов, %					p-value
	МПК (мг/л)	2020 г.	2021 г.	2022 г.	2023 г.	2020-2023гг.
Амикацин	>16	61,57	77,84	72,05	74,05	72,16	<0,001*
Гентамицин	>2	82,64	77,56	82,47	82,35	81,07	0,256
Имипенем/циластатин	>4	80,91	79,44	77,69	90,14	81,65	<0,001*
Колистин	>2	4,95	5,30	5,34	9,00	6,25	<0,001*
Меропенем	>8	80,50	79,22	80,35	91,64	82,59	<0,001*
Пиперациллин/ тазобактам	>4	97,52	96,12	97,26	98,96	97,37	0,167
Тигециклин	>2	48,76	64,27	65,56	71,28	63,27	<0,001*
Триметоприм/ сульфаметоксазол	>4	71,90	80,06	62,74	76,12	72,55	<0,001*
Фосфомицин	>32	30,43	25,47	43,06	47,73	32,32	0,007*
Цефепим	>4	94,54	96,60	92,90	96,53	95,07	0,106
Цефтазидим	>4	94,61	93,84	93,33	95,85	94,31	0,552
Цефтазидим/авибактам	>8	33,06	21,88	28,89	47,73	32,13	0,041*
Цефтолозан/тазобактам	>2	94,96	92,00	91,15	94,48	92,86	0,426
Цефтриаксон	>2	95,04	95,01	92,52	96,18	94,57	0,200
Ципрофлоксацин	>0,5	97,11	97,23	93,42	97,58	96,18	0,014*
Эртапенем	>0,5	95,02	93,07	94,79	97,22	94,90	0,127

* – различия статистически значимы (p<0,05)

Уровень резистентности Klebsiella pneumoniae к цефалоспоринам III – IV поколения, защищенным пенициллинам, защищенным цефалоспоринам, фторхинолонам, аминогликозидам за период 2020-2023 гг. у данной категории пациентов всегда оставался высоким, что свидетельствует о широком распространении продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра (Таблица 5). Так, за период 2020-2023 гг. клинически и статистически значимо увеличилась резистентность к амикацину с 61,57% до 74,05% (р<0,001), имипенем/циластатину – с 80,91% до 90,14% (р<0,001), колистину – с 4,95% до 9,00% (р<0,001), меропенему – с 80,50% до 91,64% (р<0,001), тигециклину – с 48,76% до 71,28% (р<0,001), триметоприм/сульфаметоксазолу – с 71,90% до 76,12% (р<0,001), фосфомицину – с 30,43% до 47,73% (р=0,007), цефтазидим/авибактаму – с 33,06% до 33,06% (р=0,041). Особую тревогу вызывает неблагоприятная ситуация с устойчивостью Klebsiella pneumoniae к карбапенемам. Так, в 2023 г. резистентность Klebsiella pneumoniae к эртапенему составила 97,22%, имипенем/циластатину – 90,14%, меропенему – 91,64%. Наиболее активным среди бета-лактамных антибиотиков в отношении Klebsiella pneumoniae у данной категории пациентов являлся цефтазидим/авибактам, однако с 2020 г. по 2023 г. отмечается рост устойчивости к этому антибиотику с 33,06% до 47,73% (р=0,041). Кроме того отмечается рост устойчивости Klebsiella pneumoniae для не-бета-лактамных антимикробных препаратов: к тигециклину с 48,76% до 71,28% (р<0,001), триметоприм/сульфаметоксазолу с 71,90% до 76,12% (р<0,001), фосфомицину с 30,43% до 47,73% (р=0,007). Самую высокую активность in vitro в отношении Klebsiella pneumoniae продемонстрировал колистин: в 2020 г. резистентность к нему составляла - 4,95%, в 2023г. – 9,00%.

Устойчивость к антимикробным препаратам (цефалоспорины III–IV поколения, фторхинолоны, аминогликозиды, триметоприм/сульфаметоксазол) у другого представителя порядка Enterobacterales – Proteus mirabilis за период 2020-2023 гг. всегда оставалась высокой (Таблица 6). За период 2020-2023 гг. у Proteus mirabilis клинически и статистически значимо увеличилась резистентность к амикацину с 76,74% до 91,18% (р=0,031) и пиперациллин/тазобактаму с 11,63% до 20,59% (р=0,019). Обращает на себя внимание сохранение чувствительности Proteus mirabilis к цефтолозан/тазобактаму (в 2023 г. резистентность определялась только у 0,25% штаммов), к карбапенемам (в 2023 г. резистентность к эртапенему определялось у 17,91%, меропенему – 12,50% штаммов), пиперациллину/тазобактаму (в 2023 г. резистентность определялась у 20,59% штаммов).

Таблица 6. Количество резистентных штаммов Proteus mirabilis, выделенных из биологических жидкостей НДП в отделениях анестезиологии и реанимации в период 2020-2023 гг.

Table 6. The number of resistant Proteus mirabilis strains isolated from biological fluids of the lower respiratory tract in the departments of anesthesiology and intensive care in the period 2020-2023.

Антибиотик	R	Резистентность штаммов, %					p-value
	МПК (мг/л)	2020 г.	2021 г.	2022 г.	2023 г.	2020-2023гг.
Амикацин	>16	76,74	81,94	92,68	91,18	86,79	0,031*
Гентамицин	>2	97,67	97,22	98,80	97,06	97,74	0,885
Меропенем	>8	19,51	25,35	30,99	12,50	22,67	0,069
Пиперациллин/ тазобактам	>4	11,63	29,17	35,80	20,59	26,14	0,019*
Триметоприм/ сульфаметоксазол	>4	86,05	84,72	90,36	89,71	87,97	0,680
Фосфомицин	>32	76,92	88,00	79,17	–	83,33	0,615
Цефепим	>4	83,87	81,25	92,73	84,62	85,93	0,366
Цефтолозан/тазобактам	>2	0,27	0,27	0,29	0,25	0,27	0,992
Цефтриаксон	>2	90,70	91,55	95,18	95,59	93,58	0,595
Ципрофлоксацин	>0,5	97,67	88,89	95,18	97,06	94,36	0,113
Эртапенем	>0,5	28,57	33,33	32,50	17,91	28,35	0,161

* – различия статистически значимы (p<0,05)

В 2020-2023 гг. у пациентов в ХКС наиболее часто выделяемым представителем группы неферментирующих грамотрицательных бактерий был Acinetobacter baumannii. Устойчивость штаммов Acinetobacter baumannii за период 2020-2023 гг. у пациентов в ХКС к аминогликозидам, фторхинолонам, карбапенемам, триметоприм/сульфаметоксазолу всегда оставалась высокой (Таблица 7).

Таблица 7. Количество резистентных штаммов Acinetobacter baumannii, выделенных из биологических жидкостей НДП в отделениях анестезиологии и реанимации в период 2020-2023 гг.

Table 7. The number of resistant Acinetobacter baumannii strains isolated from biological fluids of the lower respiratory tract in the departments of anesthesiology and intensive care in the period 2020-2023.

Антибиотик	R	Резистентность штаммов, %					p-value
	МПК (мг/л)	2020 г.	2021 г.	2022 г.	2023 г.	2020-2023гг.
Амикацин	>8	96,63	98,66	99,34	99,38	98,73	0,250
Гентамицин	>4	96,63	98,66	98,68	95,03	97,27	0,146
Имипенем/циластатин	>4	93,26	97,99	99,34	100,00	98,18	0,002*
Колистин	>2	2,74	4,26	1,54	2,53	2,64	0,025*
Левофлоксацин	>1	97,75	99,33	99,34	100,00	99,27	0,257
Меропенем	>8	89,89	97,32	99,33	98,14	96,90	<0,001*
Триметоприм/ сульфаметоксазол	>4	85,39	94,63	90,07	95,63	92,17	0,015*
Ципрофлоксацин	>1	97,75	99,33	99,34	100,00	99,27	0,257

* – различия статистически значимы (p<0,05)

За период 2020-2023 гг. у Acinetobacter baumannii клинически и статистически значимо увеличилась резистентность к имипенем/циластатину с 93,26% до 100% (р=0,002), колистину – с 2,74% до 2,53% (р=0,025), меропенему – с 89,89% до 98,14% (р<0,001), триметоприм/сульфаметоксазолу – с 85,39% до 95,63% (р=0,015). В 2023 г. нечувствительными к амикацину оказались 99,38%, гентамицину – 97,27%, левофлоксацину – 100%, ципрофлоксацину – 100%, имипенему/циластатину – 100%, меропенему – 98,14%, триметоприм/сульфаметоксазолу – 95,63% штаммов. Обращает на себя внимание сохранение чувствительности Acinetobacter baumannii к колистину in vitro, определенная методом серийных микроразведений в среде Мюллер-Хинтон (в 2023 г. резистентность составила всего 2,53%).

Устойчивость к антимикробным препаратам (цефалоспорины III–IV поколения, фторхинолоны, аминогликозиды, карбепенемы) у другого представителя порядка Enterobacterales – Pseudomonas aeruginosae за период 2020-2023 гг. всегда оставалась высокой (Таблица 8). За период 2020-2023 гг. у Pseudomonas aeruginosae клинически и статистически значимо увеличилась резистентность к меропенему с 81,25% до 91,67% (р=0,043), цефтолозан/тазобактаму – с 26,32% до 48,28% (р=0,023) и уменьшилась к колистину с 8,89% до 2,52% (р=0,007). В 2023 г. нечувствительными к цефепиму было 70,25%, ципрофлоксацину – 82,50%, левофлоксацину – 85,12%, имипенему/циластатину – 90,83%, меропенему – 91,67% штаммов. Обращает на себя внимание сохранение чувствительности Pseudomonas aeruginosae к колистину in vitro, определенная методом серийных микроразведений в среде Мюллер-Хинтон (в 2023 г. составила резистентность составила всего 2,52%).

Таблица 8. Количество резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosae, выделенных из биологических жидкостей НДП в отделениях анестезиологии и реанимации в период 2020-2023 гг.

Table 8. The number of resistant Pseudomonas aeruginosae strains isolated from biological fluids of the lower respiratory tract in the departments of anesthesiology and intensive care in the period 2020-2023.

Антибиотик	R	Резистентность штаммов, %					p-value
	МПК (мг/л)	2020 г.	2021 г.	2022 г.	2023 г.	2020-2023гг.
Амикацин	>16	51,97	37,68	56,25	50,42	49,46	0,011*
Имипенем/циластатин	>4	89,06	86,33	84,09	90,83	87,21	0,329
Колистин	>2	8,89	6,00	5,33	2,52	5,45	0,007*
Левофлоксацин	>1	88,28	82,73	86,36	85,12	85,64	0,619
Меропенем	>8	81,25	78,42	83,44	91,67	83,27	0,043*
Пиперациллин/ тазобактам	>16	69,53	64,75	69,32	64,17	67,14	0,671
Цефепим	>8	76,92	71,00	74,67	70,25	73,16	0,662
Цефтолозан/тазобактам	>4	26,32	58,70	63,38	48,28	54,12	0,023*
Ципрофлоксацин	>0,5	87,50	82,73	82,39	82,50	83,66	0,617

* – различия статистически значимы (p<0,05)

Необходимо отметить, что продуцентами карбапенемаз являлись 100% штаммов Pseudomonas aeruginosae, 93,90% штаммов Klebsiella pneumoniae, 40,07% штаммов Acinetobacter baumannii, 20,22% штаммов Proteus mirabilis.

Обсуждение

Точное понимание этиологической структуры инфекций НДП у пациентов, находящихся в хроническом критическом состоянии в ОРИТ, является основой для обоснования режимов эмпирической антимикробной терапии. В ходе общероссийского исследования ЭРГИНИ (2016 г.) было установлено, что ведущей группой возбудителей нозокомиальных инфекций явля­ются Enterobacterales, причем лидирующую позицию за­нимают Klebsiella spp. (21,3%), на долю Acinetobacter spp. приходится 11,9%, Pseudomonas aeruginosa – 7,7% [9]. Наше исследование подтвердило преобладающую роль грамотрицательной флоры в этиологической струк­туре инфекций НДП в отделениях анестезиологии и реанимации ФНКЦ РР за период с 2020 по 2023 гг. Ведущими возбудителями инфекций НДП стали Klebsiella pneumoniae (37,4%), Pseudomonas aeruginosa (17,18%), Acinetobacter baumannii (16,7%) и Proteus mirabilis (7,91%). Таким образом, изменения в этиологической структуре инфекций НДП у пациентов в ХКС в реанимационных отделениях заключаются в увеличении представителей порядка Enterobacterales (Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis), неферментирующих грамотрицательных бактерий (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa) и снижении роли грамположительных бактерий, что типично для медицинских организаций на территории России. По данным открытого онлайн-ресурса «amrmap» ведущими возбудителями инфекций НДП за период 2020-2022 гг. в отделениях реанимации были Klebsiella pneumoniae (39,90%), Acinetobacter baumannii (22,82%), Pseudomonas aeruginosa (19,20%), и Proteus mirabilis (2,62%) [18].

Важно отметить, что структура возбудителей инфекций НДП в разрезе отделений анестезиологии и реанимации №1, №2, №3 за период 2020-2023 гг. у пациентов в ХКС различалась по некоторым микроорганизмам (Рисунок 1, Таблицы 2, 3, 4). Встречаемость Pseudomonas aeruginosa в отделениях анестезиологии и реанимации клинически и статистически значимо отличалась друг от друга. При этом наибольшая выявляемость наблюдалась в отделении анестезиологии и реанимации №1, наименьшая – в отделении анестезиологии и реанимации №2. Доля Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia в отделении анестезиологии и реанимации №1 клинически и статистически значимо была выше по сравнению с отделениями анестезиологии и реанимации №2, №3. Встречаемость Escherichia coli в отделении анестезиологии и реанимации №1 клинически и статистически значимо была выше по сравнению с отделением анестезиологии и реанимации №3. Данная ситуация диктует необходимость проведения детального микробиологического мониторинга в каждом конкретном отделении реанимации с целью оптимизации протоколов эмпирической антимикробной терапии, проведения мероприятий инфекционного контроля по предупреждению и распространению нозокомиальных инфекций НДП.

Мы вынуждены констатировать рост устойчивости возбудителей инфекций НДП с 2020 по 2023 гг. у пациентов, находящихся в ОРИТ в хроническом критическом состоянии. Так резистентность Klebsiella pneumoniae к меропенему составила 82,59%, колистину – 6,25% (по данным amrmap – 62,19% и 3,12% соответственно). Устойчивость Acinetobacter baumannii к меропенему составила 96,90%, колистину – 2,64%, триметоприм/ сульфаметоксазолу – 92,17% (по данным amrmap – 91,26%, 0,55% и 63,93% соответственно). Резистентность Pseudomonas aeruginosa к меропенему составила 83,27%, имипенем/циластатину – 87,21%, цефепиму – 73,16%, колистину – 5,45% (по данным amrmap – 47,40%, 63,64%, 46,75% и 0% соответственно). Устойчивость Proteus mirabilis к меропенему составила 22,67%, пиперациллин/тазобактаму – 26,14%, цефепиму – 85,93% (по данным amrmap – 0%, 9,52% и 47,62% соответственно). Таким образом, устойчивость ведущих возбудителей НДП у пациентов, находящихся в ХКС в отделениях анестезиологии и реанимации ФНКЦ РР за период с 2020 по 2023 гг. оказалась выше по сравнению с данными amrmap. Это связано с тем, что 99% пациентов в ХКС поступали в реанимационные отделения ФНКЦ РР из других стационаров, где длительность их пребывания в ОРИТ была намного более 3 дней и имело место предшествующее применение антимикробных препаратов, в том числе карбапенемов. Согласно Стратегии контроля антимикробной терапии (СКАТ) все пациенты относились к IIIb-IV типам стратификации госпитализированных пациентов с инфекцией с учетом риска полирезистентных возбудителей и имели факторы риска наличия таких полирезистентных возбудителей, как Enterobacterales, вырабатывающих бета-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы, карбапенеморезистентных неферментирующих грамотрицательных бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), у ряда пациентов – Candida spp. [19].

До недавнего времени препаратами выбора для этиотропного лечения инфекций НДП у пациентов в ХКС яылялись карбапенемы, однако в настоящее время лекарственные препараты данного класса не могут быть рассмотрены в схемах антимикробной терапии как препараты первого ряда. В настоящее время у пациентов в ХКС при инфекциях НДП, вызванных Klebsiella pneumoniae, продуцирующей карбапенемазы, можно рекомендовать комбинацию цефтазидима-авибактама с азтреонамом, а при невозможности применения данной комбинации рассмотреть схему с включением полимиксинов, тигециклина, фосфомицина и/или аминогликозидов. При инфицировании Acinetobacter baumannii показаны схемы с включением полимиксинов, тигециклина, сульбактама, Pseudomonas aeruginosae – схемы с включением полимиксинов, азтреонама, фосфомицина [10]. Однако, вызывает опасения продолжающийся рост резистентности грамотрицательной флоры к полимиксинам у данной категории пациентов [19]. В настоящее время лечение инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, в том числе продуцентами карбапенемаз, вызывает значительные трудности из-за крайне ограниченного выбора эффективных антимикробных препаратов, их лечение характеризуется рядом негативных последствий, среди которых увеличение сроков госпитализации, ухудшение исходов лечения, а также рост прямых и непрямых затрат [20]. Потенциально многообещающей альтернативой применению антибиотиков может являться лечение и профилактика инфекций НДП у данной категории пациентов с использованием бактериофагов, коррекция микробиоты, а также применение комплекса мероприятий ранней реабилитации.

Важно отметить, что у пациентов в ХКС, длительно находящихся в ОРИТ, наблюдается дисбактериоз кишечной микробиоты [21]. Кишечная микробиота пациентов в ХКС характеризуется меньшим разнообразием и меньшим количеством ключевых родов комменсалов (таких как Faecalibacterium prausnitzii, Blautia coccoides, Ruminococcus gnavus), а в некоторых случаях – увеличением (до 50% и более от всего разнообразия) одного рода, например, Escherichia/Shigellа, Salmonella, Enterococcus, Clostridium difficile или Staphylococcus. Потеря разнообразия микробиома тесно связана с тяжестью состояния пациентов. Это подчеркивает клиническую значимость микробиома кишечника в интенсивной терапии критических состояний и его коррекции [22]. Большинство патогенов не действуют изолированно, поэтому инфекции имеют «полимикробные» фенотипы, а восприимчивость к инфекции может быть связана с исходным состоянием микробиоты и тяжестью инфекционного процесса. Такие взаимодействия между отдаленным органом и микробиомом кишечника все чаще рассматриваются в научной литературе как теория осей «кишечник – органы» («кишечник – легкие», «кишечник – мозг», «кишечник – почки» и «кишечник – печень») [23]. Важное преимущество бактериофагов перед традиционной антибиотикотерапией состоит в том, что при их использовании вместо антибактериальных препаратов антимикробный результат достигается «пассивно», без участия клеток макроорганизма, организм «восстанавливается», что очень важно для пациентов, находящихся в хроническом критическом состоянии и нуждающихся в реабилитации [24]. Ранняя мобилизация является одним из видов вмешательства в рамках реабилитации, которая облегчает передвижение пациентов и увеличивает расход энергии с целью улучшения исходов. Мобилизация оптимизирует дыхание, центральную и периферическую перфузию, мышечный метаболизм и снижает риск венозного тромбообразования в нижних конечностях [25].

Заключение

Наше исследование подтвердило ведущую роль грамотрицательной микрофлоры в этиологической струк­туре инфекций НДП в ОРИТ у пациентов в хроническом критическом состоянии. Отмечено снижение роли грамположительных бактерий (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp.) в структуре возбудителей инфекций НДП у данной категории пациентов. Среди возбудителей инфекций НДП в разрезе отделений анестезиологии и реанимации №1, №2, №3 за период 2020-2023 гг. у пациентов в ХКС статистически и клинически значимо имелись различия. Увеличение уровня антибиотикорезистентности среди доминирующих грамотрицательных микроорганизмов является очень значимой проблемой в ОРИТ. В настоящее время у пациентов в ХКС при инфекциях НДП, вызванных Klebsiella pneumoniae, продуцирующей карбапенемазы, можно рекомендовать комбинацию цефтазидима-авибактама с азтреонамом, а при невозможности применения данной комбинации рассмотреть схему с включением полимиксинов, тигециклина, фосфомицина или аминогликозидов. При инфицировании Acinetobacter baumannii показаны схемы с включением полимиксинов, тигециклина, сульбактама, Pseudomonas aeruginosae – схемы с включением полимиксинов, азтреонама, фосфомицина. Потенциально многообещающими направлениями в лечении инфекций НДП у пациентов в ХКС являются коррекция микробиоты, использование бактериофагов, ранняя реабилитация пациентов в условиях ОРИТ.

作者简介

Tatiana Kameneva

编辑信件的主要联系方式.
Email: tkameneva@fnkcrr.ru

Sergey Bazanovich

Email: sbazanovich@fnkcrr.ru

Mikhail Yuriev

Email: myurev@fnkcrr.ru

Maria Zhdanova

Email: mchubarova@fnkcrr.ru

Marina Golubeva

Email: mgolubeva@fnkcrr.ru

Elena Luginina

Email: eluginina@fnkcrr.ru

Marina Petrova

Email: mpetrova@fnkcrr.ru

参考

补充文件