Clinical application of high-precision neuroimaging methods in newborns with brain injuries

Full Text

Список сокращений

МГц — мегагерцы

МРТ — магнитно-резонансная томография

НСГ — нейросонография

ФМРТ — функциональная магнитно- резонансная томография

ЦНС — центральная нервная система

UfD (UltraFast Doppler) — ультрафаст- допплер

Обоснование

Повреждения и заболевания центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных остаются предметом научного изучения, в котором принимают участие многие специалисты. Актуальность темы велика, т. к. этот контингент находится в группе высокого риска смертности и инвалидности в различные периоды жизни [1–3]. В настоящее время сформулирована и реализуется концепция ранней реабилитации новорожденных с целью снижения постнатальной дисфункции ЦНС и предотвращения необратимых последствий. Степень повреждения структур головного мозга зависит от особенностей течения беременности и родов, гестационного и постнатального возраста ребенка, длительности и степени тяжести перинатальной гипоксии, качества оказания медицинской помощи новорожденному [4, 5]. В зависимости от совокупности факторов для ребенка должна создаваться индивидуальная программа ранней реабилитации, которая будет учитывать нюансы внутриутробного и постнатального развития, локализации и степени повреждения структур головного мозга.

Целью настоящего обзора является поиск и обсуждение современной зарубежной и отечественной литературы, в которой представлены современные методы нейровизуализации ЦНС, которые позволяют оценить анатомическое и функциональное состояние головного мозга новорожденных.

Современные методы нейровизуализации ЦНС

Проанализированы зарубежные и отечественные научные публикации, посвященные технологиям нейровизуализации, которые можно рекомендовать для комплексной оценки состояния головного мозга новорожденных при планировании реабилитации, в том числе в отделении реанимации и интенсивной терапии. Поиск производился в базах данных PubMed и Elibrary по публикациям (обзоры литературы, обсервационные исследования) за период 2005–2020 гг. Изучались полнотекстовые и реферативные базы данных. Дополнительными условиями отбора первоисточников являлись наличие описания перспективных методик, которые имеют высокую диагностическую ценность. Использовались следующие поисковые запросы: «перинатальная асфиксия», «новорожденный», «недоношенные дети», «реабилитация», «ультразвук», «нейровизуализация», «магнитный резонанс», «ультрафаст-допплер», «newborn», «rehabilitation», «neuroimaging», «magnetic resonance», «ultrafast doppler», «functional magnetic resonance imaging». В анализ включены 54 публикации 2012–2020 гг., одна публикация 2005 г.

Ранняя реабилитация и развитие ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии являются основной концепцией лечения, в том числе и глубоконедоношенных детей. Планирование восстановительного лечения должно основываться на анализе следующих показателей: гестационный и постнатальный возраст, степень зрелости структур головного мозга, наличие анатомических изменений, оценка центральной и регионарной мозговой гемодинамики. Этот комплекс мероприятий является обязательным, т. к. недооценка одного из факторов может привести к негативным последствиям при проведении реабилитации. Любой из методов, влияя на состояние мозгового кровотока и вызывая его разнонаправленные изменения, может усугублять или приводить к развитию негативных изменений в структурах головного мозга ребенка. Задача ранней реабилитации заключается в нормализации основных гемодинамических показателей мозгового кровообращения с целью минимизации анатомических повреждений ЦНС под контролем современных нейровизуализационных методик. Основными их преимуществами должны быть безопасность, доступность, возможность многократного выполнения у постели больного, быстрая интерпретация полученных результатов и сопоставление с клиническим статусом ребенка.

Нейросонография

В неонатологии и педиатрии основным методом нейровизуализации структур головного мозга является нейросонография. Это быстрый и надежный способ провести оценку зрелости структур, сопоставить ее с гестационным возрастом, детально изучить анатомическое строение всех отделов мозга, в том числе герминативного матрикса у недоношенных новорожденных [6–9]. Противопоказаний к проведению нейросонографии нет. Метод может использоваться многократно в любых клинических условиях, включая отделение реанимации и интенсивной терапии, при нахождении ребенка в кувезе.

Разработаны нейросонографические критерии степени зрелости структур головного мозга. Планируя раннюю реабилитацию недоношенному ребенку, врачу необходимо убедиться, что строение головного мозга соответствует его сроку гестации, или имеются индивидуальные особенности перинатального развития ЦНС. Нейросонография позволяет точно установить локализацию повреждения, срок его возникновения, т. к. некоторые патологические изменения в головном мозге могут возникать еще в антенатальном периоде, что является ключевым моментом при разработке программы реабилитации [10, 11]. Особого внимания заслуживают глубоконедоношенные новорожденные с очень низкой и экстремально низкой массой тела, т. к. значительные колебания перфузии способствуют возникновению кровоизлияний в зародышевый матрикс, желудочковую систему и повреждению белого вещества головного мозга [9, 12, 13]. Сопоставляя клинические и инструментальные данные, можно прогнозировать у ребенка развитие неврологических, нейросоматических нарушений и своевременно назначить реабилитацию [14, 15].

При разработке программы реабилитации необходимо учитывать, что в постнатальном периоде у недоношенных новорожденных, по сравнению с доношенными, объем мозга, а также объемы серого вещества, мозжечка и ствола мозга меньше. Для них характерно симметричное уменьшение коркового серого вещества височной доли, а бóльшие объемы серого и белого вещества локализуются в затылочной, теменной и лобной коре. Эти изменения характерны для детей, у которых в неонатальном периоде не было гипоксически-ишемического повреждения головного мозга. Различия в объемах серого вещества и ствола мозга остаются значительными при достижении скорректированного постнатального возраста. У детей раннего возраста, родившихся недоношенными, сохраняются значительные изменения регионального объема во всех тканях мозга. Таким образом, постнатальное развитие головного мозга происходит по определенной траектории, тесно связанной с пренатальным морфогенезом ЦНС [16, 17].

Допплерографическое исследование сосудов головного мозга

Стандартная нейросонография должна дополняться допплерографическим исследованием сосудов головного мозга для детальной оценки внутримозговой гемодинамики. У взрослого человека перфузия контролируется с помощью механизмов ауторегуляции, чтобы поддерживать мозговой кровоток в постоянном диапазоне артериального давления [18]. Аналогичная ауторегуляция сосудистого тонуса у недоношенных детей отсутствует, особенно при очень ранних преждевременных родах [13, 19, 20]. Нарушения ауторегуляции мозгового кровотока могут приводить к снижению или прекращению диастолического кровотока, а также к его повышению из-за дилатации артерий [21]. Системная гипотензия вызывает нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения, что приводит к уменьшению перфузии, снижению доставки кислорода, нарушению его экстракции в коре головного мозга и белом веществе [22].

Колебания системного и снижение мозгового кровотока на фоне нарушения церебральной ауторегуляции могут привести к кровоизлияниям в структуры головного мозга у новорожденных, находящихся в критическом состоянии. В связи с этим возникает необходимость количественной оценки кровообращения в сосудах головного мозга. Допплеровское исследование является инструментом, который применяется для объективной оценки скорости кровотока, регистрации изменений цереброваскулярного сопротивления и определения нижних пределов ауторегуляции церебрального кровотока [23]. Метод может применяться для дифференциальной диагностики врожденных сосудистых аномалий, например врожденного стеноза артерии, или полной окклюзии тромбом [24], а также синус-тромбозов [25].

Индекс резистентности, определяемый при допплерографии, является универсальным показателем, отражающим периферическое сопротивление сосудов, независимо от их диаметра [22]. Он может использоваться как маркер риска развития гипоксически-ишемической энцефалопатии [21]. Комплексная ультразвуковая оценка морфологического состояния структур головного мозга, изменения его эхогенности, размеров боковых желудочков и измеряемые гемодинамические параметры мозгового кровотока используются для ранней диагностики гипоксически-ишемической энцефалопатии. Снижение скорости кровотока в мозговых артериях и повышение индекса резистентности сосудов является признаком этого заболевания [26]. Вероятными исходами гипоксически-ишемической энцефалопатии могут быть кистозные изменения, прогрессирующая дилатация желудочков, перивентрикулярная лейкомаляция и атрофия коры головного мозга.

Колебания системного кровотока в сочетании с нарушением церебральной ауторегуляции у недоношенных детей могут привести к повреждениям структур головного мозга во время лечения или проведения манипуляций, что может стать причиной смерти ребенка, длительного заболевания или инвалидности [27, 28]. В связи с этим ведется поиск методов, позволяющих непрерывно контролировать мозговой кровоток у новорожденных. Группа ультразвуковых исследований Норвежского университета науки и технологий (Norwegian University of Science and Technology) разработала неинвазивную ультразвуковую допплеровскую систему, названную NeoDoppler. Она имеет высокое временнóе разрешение, что обеспечивается частотой 300 кадров/сек, а выборка данных может быть синхронизирована, например, с показателями внутрисердечной гемодинамики или артериального давления. Датчик NeoDoppler работает в непрерывном режиме на частоте 7,8 МГц, передаваемый луч покрывает область в диапазоне глубин от 3 до 35 мм. Скорости мозгового кровотока измеряются в 41 параллельном срезе с шагом 0,78 мм. Ультразвуковой датчик фиксирован в шапочке. Его располагают над большим родничком новорожденного, через который проводится исследование [29]. В зоне действия ультразвукового луча NeoDoppler позволяет оценить скорость кровотока одновременно в нескольких сосудах различного диаметра. Это свойство дает методике бóльшее преимущество по сравнению с обычным ультразвуком, при котором оценка мозгового кровообращения осуществляется в крупных сосудах головного мозга [29, 30]. Протоколы сканирования NeoDoppler могут быть адаптированы к индивидуальным клиническим ситуациям, когда необходимо проведение записи в непрерывном режиме или с определенными интервалами. Во время исследования можно выбрать непрерывный режим, а после завершения процедур снова отрегулировать его до обычного прерывистого режима. NeoDoppler может использоваться как метод прикроватного непрерывного мониторинга в течение нескольких часов или даже дней [29].

Сверхбыстрое допплеровское исследование, ультрафаст-допплер (UltraFast Doppler)

В настоящее время не существует идеального метода, с помощью которого можно у постели больного одновременно визуализировать анатомию головного мозга и отображение гемодинамической информации с высоким пространственным и временным разрешением. Компьютерная томография и контрастная магнитно-резонансная ангиография дают представление только об анатомии сосудов головного мозга пациента в статический момент времени и обеспечивают пространственное разрешение до 600 мкм. С помощью этих методов невозможна оценка изменений сосудистой гемодинамики, а также имеются значительные ограничения для визуализации у новорожденных [31].

Еще одним перспективным методом, позволяющим всесторонне оценить морфологию и гемодинамику головного мозга, является сверхскоростное допплеровское исследование, или ультрафаст-допплер (UltraFast Doppler, UfD). Метод объединяет цветовое допплеровское картирование и импульсный допплеровский режим, что многократно увеличивает качество исследования и дает возможность получить новые данные о микроциркуляторном русле головного мозга при различных повреждениях [32, 33]. Перед врачом стоит задача максимально всестороннего обследования новорожденного, перенесшего перинатальную гипоксию, или имеющего признаки морфологического повреждения структур головного мозга. При планировании лечения в первую очередь необходимо знать степень и уровень вероятных изменений, т. к. постгипоксический период характеризуется синдромом реперфузии головного мозга, восстановлением нарушенной микроциркуляции. В связи с этим стандартного допплеровского исследования недостаточно, т. к. оно проводится в магистральных сосудах и не дает точного представления о гемодинамике в сосудах малого размера и микроциркуляторном русле. Для этого используется ультрафаст-допплер — усовершенствованный метод с очень высоким временным разрешением более 100 000 кадров в секунду, частотой до 70 МГц, что значительно повышает диагностическую ценность метода [34, 35]. Высокая частота кадров позволяет до 50 раз увеличить чувствительность к изменениям кровотока в головном мозге человека, которые коррелируют с нейронной активностью, оцениваемой с помощью электроэнцефалографии [36]. Методика позволяет провести визуализацию сосудов малого калибра, т. к. в них происходят локальные изменения гемодинамики [32, 37]. Наименьший диаметр сосуда, определяемый с помощью UfD, составляет 250 мкм, однако при нормальной скорости кровотока и отсутствии анемии возможна визуализация сосудов размером менее 250 мкм [36].

Сверхбыстрое энергетическое допплеровское исследование головного мозга новорожденного позволяет детально изучить венозную сеть вокруг боковых желудочков, визуализировать и оценить кровоток в таламических и кортикальных артериолах и венулах, а также Виллизиевом круге и сосудах мозжечка [35].

Высокое пространственно-временное разрешение и высокая чувствительность методики позволяют получить уникальную информацию не только об анатомических особенностях головного мозга пациента, но и функциональном состоянии различных структур, детально оценить пространственные и временные изменения, происходящие на уровне мелких сосудов в остром периоде болезни и во время лечения [33, 38]. Сверхбыстрое допплеровское исследование значительно превосходит функциональную магнитно-резонансную томографию не только по техническим характеристикам, но и возможности использования в неонатологии и педиатрии [31].

Функциональная магнитно-резонансная томография

Еще одним перспективным методом оценки состояния головного мозга является функциональная магнитно-резонансная томография (ФМРТ), которая отображает пространственно-временнóе распределение нейронной активности в структурах головного мозга. Метод основан на различиях в парамагнитных свойствах оксигемоглобина и дезоксигемоглобина, концентрация которых зависит от уровня оксигенации крови. При активации определенной области головного мозга происходит усиление нейрональной активности, что приводит к увеличению церебрального кровотока, повышению локальной концентрации оксигемоглобина и снижению дезоксигемоглобина. Появившаяся разница между ними вызывает изменение МРТ-сигнала [39–42]. С помощью ФМРТ можно проводить функциональную визуализацию с высоким пространственным разрешением не только поверхностных, но и глубоких структур головного мозга [42, 43]. Метод неинвазивен, позволяет точно определить участки активации структур мозга, может быть адаптирован к широкому спектру нейробиологических исследований, благодаря чему получил распространение в когнитивной нейробиологии человека [41]. ФМРТ имеет высокую информативность для оценки областей мозга, которые реагируют на сенсорные стимулы или имеют функциональную связь между собой. С его помощью на основе гемодинамических и метаболических реакций можно предположить изменения нейрональной активности. Однако ФМРТ не может ответить на вопросы об изменениях нейрональной активности в малом временнóм масштабе; он может лишь сделать вывод об изменении нейронной активности в интервале более 2–3 сек [44].

В настоящее время описаны особенности гемодинамики у недоношенных и доношенных детей [45], а также плода и новорожденного [46], в связи с чем необходима модификация аппарата: ФМРТ у новорожденных должна проводиться с использованием оптимизированных настроек катушки [46] с применением модифицированной методики исследования в покое и движении [47].

Исследование, проведенное в состоянии покоя, отражает синхронную и спонтанную электрическую активность нейронов. С помощью этой модификации можно оценить развитие функциональных связей в различных структурах головного мозга, например сенсомоторной, слуховой, зрительной областей [48], а также увидеть нейропластические изменения [49–51], связанные с ранним терапевтическим вмешательством. ФМРТ в состоянии покоя может использоваться для проведения структурного и функционального анализа таламокортикальных связей. С ее помощью установлено, что в мозге новорожденного таламические области, связанные с моторной и первичной сенсорной корой (затылочной и соматосенсорной), имеют бóльшие пространственные связи, чем области, связанные с ассоциативными областями, такими как височная и теменная кора. Созревание кортикоталамических связей, внутриталамических модуляторных систем играют значительную роль в функциональной оценке состояния этих структур головного мозга. Для врача значимым является понимание и динамическая оценка анатомического и функционального созревания таламуса у новорожденных с перинатальными повреждениями ЦНС [52]. ФМРТ в состоянии покоя может использоваться для определения функциональных нейронных сетей головного мозга [48].

Простое движение, активная или пассивная мобилизация любой конечности может вызвать значимое изменение ФМРТ-сигнала [45, 53], который представляет анатомическую и функциональную информацию о состоянии коры головного мозга младенцев, в том числе с гипоксически-ишемической энцефалопатией. С помощью этой методики обнаружено, что у недоношенных детей с гестационным возрастом 26 нед присутствует латерализация сенсомоторной коры, что необходимо учитывать при планировании реабилитации [47].

Неонатальную ФМРТ можно использовать для изучения результатов ранней реабилитации новорожденных, находящихся в отделении интенсивной терапии, с помощью музыкальных произведений. Так, L. Lordier с соавт. [54] показали, что прослушивание музыки различного темпа вызывает у недоношенных детей появление функциональной связи между первичной слуховой корой слева и стриатумом справа, первичной слуховой корой справа и хвостатым ядром слева или между первичной слуховой корой и скорлупой слева и верхней височной извилиной. Исследование показало, что недоношенные дети имеют слуховую дисстимуляцию: при прослушивании известного ритма у них возникает более высокая активность скорлупы, чем при новом ритме музыки. С помощью ФМРТ показано, что усиление связи между слуховой корой, таламусом, хвостатым ядром и скорлупой у недоношенных детей может не только отражать их чувствительность к известной музыке, но и вызывать увеличение нейронных реакций на конкретный известный музыкальный темп [54].

Неонатальная ФМРТ позволяет проводить сенсомоторный анализ коры головного мозга, что увеличивает его клиническую значимость. Использование методики позволяет изучать эволюцию развития головного мозга, восстановление моторики у детей, получавших реабилитационное лечение [55].

Заключение

Работа междисциплинарной медицинской команды с новорожденными детьми должна иметь глобальную цель, связанную не только с получением хороших ближайших результатов, но и отдаленных исходов. Концепция раннего реабилитационного лечения в неонатальной практике является основополагающей задачей. Доминирующим можно признать принцип индивидуальности при планировании программы нейрореабилитации на основе нейробиологии головного мозга, особенно при наличии индивидуальной траектории его развития. В арсенале специалистов имеется широкий спектр методов нейровизуализации, позволяющих детально изучить любую интересующую структуру головного мозга. Используя современные методы диагностики и контроля лечения, можно персонифицировано разработать программу нейрореабилитации для проблемного ребенка и значительно улучшить его нервно-психическое и физическое развитие, когнитивные и социальные функции. Необходимо преодолеть существующий барьер между детской неврологией и нейровизуализацией, в которой существуют надежные методы как для базового определения морфологических и функциональных изменений в структурах головного мозга, так и оценки их в результате нейрореабилитационного лечения.

About the authors

Svetlana A. Perepelitsa

Imannuel Kant Baltic Federal University; Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology

Author for correspondence.
Email: sveta_perepeliza@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4535-9805

Dr Sci, Professor

Russian Federation, 14, А. Nevskiy str., Kaliningrad, 236041; Moscow

References

Supplementary files