Huntington’s disease

Full Text

Введение

Болезнь Гентингтона (БГ; МКБ-10 — G10, OMIM 143100) — одно из наиболее тяжелых прогрессирующих наследственных дегенеративных заболеваний нервной системы, клиническая картина которого представлена двигательными, когнитивными и психическими расстройствами. Хорея, одна из разновидностей экстрапирамидных гиперкинезов, является наиболее ярким клиническим проявлением БГ. Как отдельная нозологическая форма БГ впервые наиболее полно описана в 1872 г. американским врачом George Huntington, сделавшим яркий доклад на заседании Академии медицины штата Огайо [1]. G. Huntington весьма образно охарактеризовал семейный характер наследования БГ: «Наследственная хорея, как я ее буду называть, ограничена определенными и, к счастью, немногочисленными семьями, придя к ним из далеких поколений в туманном прошлом. Те, в чьих жилах, возможно, течет кровь, несущая семена недуга, говорят о «той болезни» с оттенком ужаса, стараясь вовсе не думать о ней и упоминать лишь в случаях страшной необходимости». Отдельные документы, содержавшие упоминания об этом страдании, встречались еще в 1-й половине XVII в., кроме этого, в 1-й половине XIX в. «хроническая хорея» описывалась рядом авторов.

Причиной, по которой сообщение G. Huntington было с большим интересом встречено медицинской общественностью, явился вспыхнувший во 2-й половине XIX в. интерес к проблеме наследственности. БГ на тот момент представляла собой первое описанное заболевание человека с аутосомно-доминантным механизмом передачи, соответствующим классическим представлениям Менделя. Впоследствии наследственная хорея была названа именем врача, представившим первое описание нозологии.

В течение столетия, прошедшего с момента сообщения G. Huntington, был накоплен огромный фактический материал, касающийся вопросов этиологии, патогенеза, генетики, эпидемиологии и клинических особенностей БГ. Закономерным и многообещающим результатом исследований стало картирование гена БГ на коротком плече 4-й хромосомы в 1983 г. [2] и идентификация гена заболевания в 1993 г. [3]. Установлено, что БГ относится к группе нейродегенеративных болезней, обусловленных так называемыми динамическими мутациями — экспансией (увеличением количества) тринуклеотидных повторов. Данное открытие позволило показать, что особенности молекулярно-биологических свойств и характера наследования тринуклеотидных цитозин-аденин-гуаниновых (CAG) повторов обусловливает ряд специфических клинико-генетических феноменов, свойственных данному заболеванию. Это обстоятельство в сочетании с аутосомно-доминантным типом наследования, практически полной пенетрантностью мутантного гена и инкурабельностью самого заболевания позволили рассматривать БГ в качестве «модельного» заболевания при разработке вопросов медико-генетического консультирования (МГК) и прогностического тестирования в современной медицинской генетике.

В то же время изучение молекулярной нейробиологии БГ во многом способствовало существенному прогрессу в молекулярной биологии, генетике и других медико-биологических дисциплинах. БГ рассматривается исследователями во всем мире как модель для изучения закономерностей развития нейродегенеративного процесса, механизмов пластичности мозга, возможности превентивной нейропротекции. При БГ установлено наличие латентной стадии развития патологического процесса (состояние «предболезни»), на которой отсутствуют клинические проявления заболевания, но в нейронах уже идет каскад патологических изменений. Поскольку лечение наиболее эффективно на максимально ранней стадии болезни, актуален поиск высоковалидных биомаркеров как манифестной, так и пресимптомной стадий заболевания. В настоя­щее время ежегодно во всем мире появляется около 100–150 новых статей, посвященных БГ.

Эпидемиология

БГ, являясь редким заболеванием, тем не менее встречается практически во всех популяциях. Решающее влияние на изучение распространенности и заболеваемости БГ в мире оказало появление доступной ДНК-диагностики и возможности проведения генетической верификации обнаруженных случаев наследственной хореи. Однако еще до появления молекулярной диагностики проводились эпидемиологические исследования различных популяций на предмет распространенности БГ и была выявлена существенная неравномерность распределения отягощенных семей в мире. Наиболее часто БГ встречается в популяциях, имеющих европейское происхождение (включая территории США и Канады). В популяциях, в которых выявлен так называемый «эффект основателя», распространенность БГ достигает существенно более высоких значений — в Англии БГ имеется у 12 человек на 100 тыс. населения, в Канаде — у 13,7, на острове Тасмания — у 12,1, а в районе озера Маракайбо на северо-западе Венесуэлы — у 699 [4]. Исследование «эффекта основателя» позволило констатировать, что источником распространения БГ в мире является Западная Европа, в которой, по-видимому, подавляющее большинство мутаций происходит от общего предка — «основателя». По результатам исследования S. Baig и соавт. [5], в котором учитывалась и российская статистика, средняя распространенность БГ в мире составляет 5,5 на 100 тыс. населения, при этом в Европе минимальная распространенность выявлена в Исландии (0,96), максимальная — на Мальте (11,8), в Северной Америке —13,7, в Азии — 0,41–0,70 случая на 100 тыс. населения. Гипотетическая распространенность БГ в России, по данным S. Baig и соавт. [5], составила 3,7 на 100 тыс. населения. Минимальная распространенность БГ отмечена в Африке — 0,02– 1,00 случая на 100 тыс. населения, что может быть связано с малой доступностью ДНК-тестирования и общим низким уровнем национальных систем здравоохранения африканских государств. В последние годы средние показатели распространенности БГ увеличились в сравнении с данными предыдущих лет, что может быть связано с широким распространением генетической верификации случаев заболевания и общим увеличением средней продолжительности жизни.

К сожалению, системных эпидемиологических исследований распространенности БГ в России до сих пор не проводилось, официальная статистика по БГ в нашей стране отсутствует. Упомянутая выше работа S. Baig и соавт. оперировала данными регистра одного региона — Республики Башкортостан, что, безусловно, невозможно корректно экстраполировать на всю страну. Специалистами ФГБНУ «Научный центр неврологии» проведен метаанализ данных по БГ в России, при этом распространенность БГ в стране составила 1,91 на 100 тыс. населения (экстраполяция доступных данных 18 регионов) [6]. Полученный показатель представляется крайне заниженным вследствие разнородности анализировавшихся источников данных, гиподиагностики заболевания в регионах, малой осведомленности о БГ практических врачей. Проведение широких клинико-эпидемиологических исследований при БГ в масштабах всех регионов России с проведением генетической верификации будет способствовать формированию достоверных данных о распространенности и заболеваемости БГ.

Генетика

БГ наследуется по аутосомно-доминантному типу — мужчины и женщины болеют одинаково часто, вероятность передачи мутантного гена составляет 50%. Заболевание характеризуется практически 100% пенетрантностью мутантного гена, и при условии дожития носителя патологического гена до возраста дебюта манифестирует отчетливыми клиническими проявлениями. По многолетним наблюдениям S. Folstein [7], около 15% случаев БГ являются спорадическими, когда в родословной пробанда отсутствуют упоминания о данном заболевании. Этот факт в большинстве случаев связан с отсутствием достоверных сведений о родителях и других предках пациента. Не исключается и развитие у пробанда мутации de novo, что, по данным литературы, объясняет 5–8% случаев БГ [8].

Во многих семьях при анализе родословных прослеживается феномен генетической антиципации — появление в последующих поколениях все более ранних и тяжелых форм БГ. С феноменом антиципации близко связан эффект отцовской передачи — проявление более тяжелых и ранних форм преимущественно при наследовании по отцовской линии. При многократных передачах заболевания по мужской линии (от прадеда к деду, отцу и далее) возраст дебюта может снижаться вплоть до подросткового и детского, что ведет к появлению наиболее тяжелых ювенильных форм БГ, характеризующихся акинезией и ригидностью. Клинико-генетические феномены антиципации и отцовской передачи обусловлены специфическими особенностями мутации при БГ [9].

С середины 1970-х гг. исследовательская группа J.F. Gusella из Гарвардского университета (США) проводила интенсивные исследования крупнейшего в мире кластера семей с БГ — потомков общего предка, проживающих в изоляте в районе и на островах озера Маракайбо на северо-западе Венесуэлы. На основе анализа более 4000 образцов ДНК, собранных у членов отягощенных семей, ученые группы в 1983 г. картировали генетический локус БГ на коротком плече 4-й хромосомы (4р16.3) в одном из первых успешных исследований по анализу сцепления у человека [2]. Установление точной локализации предполагаемого гена БГ позволило разработать метод косвенной симптоматической и пресимптомной ДНК-диагностики БГ в отягощенных семьях и дало толчок дальнейшим поискам каузального гена. Клонировать ген заболевания и идентифицировать мутацию в нем, являющуюся причиной развития фенотипа БГ, удалось спустя 10 лет международной исследовательской группе под руководством J.F. Gusella [3]. Впоследствии ген заболевания получил наименование HTT (OMIM 613004) [10].

Развитие БГ у носителя мутантного гена связано с экспансией (патологическим увеличением) числа копий тандемных тринуклеотидных микросателлитных CAG-повторов, локализующихся в 1-м экзоне гена HTT, подобная мутация называется динамической [11]. Данный ген весьма протяженный, состоит из 67 экзонов. В норме 1-й экзон гена HTT содержит последовательность из 6–35 тандемных CAG-повторов, а при БГ их количество увеличено до 36 и выше на мутантных хромосомах [12]. Механизм возникновения подобной мутации обусловлен феноменом «соскальзывания» ДНК-полимеразы в процессе синтеза ДНК в мейозе при продвижении фермента вдоль участка с микросателлитными триплетными последовательностями [13]. Нуклеотидный триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, и экспансия CAG-повторов приводит к соответствующему удлинению полиглутаминового участка в составе белка — гентингтина, синтез которого кодируется геном HTT. Данный факт позволяет отнести БГ к группе полиглутаминовых болезней, патогенез которых обусловлен динамическими мутациями в генах, имеющих участок микросателлитных экзонных CAG-повторов [14]. К данной группе, помимо БГ, относятся спиноцеребеллярные атаксии типов 1, 2, 3, 6, 7 и 17, спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди, а также дентаторубро-паллидольюисова атрофия [15]. Примечательно, что все перечисленные заболевания являются нейродегенерациями.

Нормальные, генетически стабильные аллели содержат 6–26 копий CAG-триплетов, чаще встречаются аллели, содержащие 17–20 повторов. Аллели, содержащие 27–35 копий триплетов CAG, относятся к так называемым «промежуточным» [12]. Их частота в популяции, по данным различных исследований, достигает 6% [4]. Данные аллели однозначно ассоциированы со здоровым фенотипом, однако они являются генетически нестабильными и обладают способностью к развитию экспансии CAG-повторов при передаче в последующее поколение, особенно по отцовской линии. Таким образом, подобные «промежуточные» аллели являются источником мутаций de novo и поддерживают распространение БГ в популяции. Аллели с числом повторов 36–39 уже относятся к зоне экспансии CAG-повторов, которая характеризуется неполной пенетрантностью мутантного гена [16]. Генетический прогноз развития клинически выраженной БГ у индивидуумов — носителей подобных аллелей — имеет неопределенный характер. Обычно дебют клиники БГ происходит в старшем возрасте, болезнь может иметь стертую клиническую картину. У большинства носителей подобных аллелей заболевание может клинически не проявиться даже по достижении преклонного возраста. Существует точка зрения, что манифестация БГ у носителей аллелей с числом повторов 36–39 определяется совокупностью экзогенных и эндогенных факторов, природа и значение которых до сих пор плохо изучены [17].

Аллели с числом повторов 40 и более являются однозначно патогенными — индивидуумы, унаследовавшие их, обязательно заболевают БГ при условии дожития до возраста дебюта заболевания. У 90% пациентов экспансия CAG-повторов составляет 40–50 копий. Аллели с числом повторов 60 и более ассоциированы с развитием тяжелых ювенильных форм заболевания. В литературе описаны аллели с 200–265 CAG-повторами [18]. Такие формы БГ манифестируют в раннем детском возрасте либо несовместимы с жизнью и связаны с внутриутробной гибелью плода.

Распределение нормальных аллелей имеет популяционные различия. В европейских популяциях нормальные аллели имеют бóльшую длину, что ассоциировано с большей распространенностью заболевания у лиц европейского происхождения. Удлинение CAG-тракта при передаче в поколениях связано с увеличением генетической нестабильности «промежуточных» аллелей, поэтому БГ встречается чаще в популяциях, имеющих более длинные тринуклеотидные тракты [19].

Возникновение патологической экспансии CAG-повторов обусловлено нестабильностью CAG-тракта, в первую очередь, в процессе гаметогенеза. Особой нестабильностью отличаются микросателлитные CAG-тракты в мужских гаметах, что объясняет существенно бóльшую степень экспансии повторов при передаче по отцовской линии. Преимущественную нестабильность CAG-трактов при передаче по отцовской линии связывают с существенно бóльшим числом клеточных делений в процессе мужского гаметогенеза. Кроме мейотической нестабильности мутантные аллели гена HTT характеризуются и митотической нестабильностью, что приводит к возникновению соматического мозаицизма с формированием клеточных популяций в различных тканях и органах с разной степенью экспансии CAG-повторов. Это может объяснить во многих случаях фенотипический полиморфизм при БГ [4].

Антиципация в семьях с материнским наследованием мутантного гена также описана, но нестабильность CAG-тракта редко достигает степеней, подобных наблюдаемым при мужской передаче [4]. Более того, при передаче по материнской линии может наблюдаться уменьшение длины тринуклеотидного тракта с возвращением последнего в область значений числа CAG-повторов, не ассоциированных с фенотипическими проявлениями БГ [20].

Степень экспансии CAG-повторов существенно коррелирует с клинической картиной заболевания. Так, имеется обратная корреляция между степенью экспансии CAG-повторов и возрастом манифестации БГ [21], продолжительностью жизни пациента, а также прямая корреляция степени экспансии повторов и темпа прогрессирования заболевания [22]. На основании корреляций числа повторов и возраста дебюта БГ возможно получение прогноза возраста манифестации заболевания у конкретного индивидуума, которое, тем не менее, имеет весьма приблизительный характер и разброс значений при небольших степенях экспансии CAG-повторов (до 50). Возраст дебюта заболевания и его течение в существенной степени зависят от факторов внешней среды и генетического окружения мутантных аллелей гена HTT, его генетических модификаторов [4]. Существенное влияние на снижение возраста дебюта БГ и более раннюю манифестацию симптомов заболевания могут оказывать сопутст­вующие заболевания, вредные привычки (курение), низкий уровень интеллекта и образования. Большое значение имеют и разнообразные генетические полиморфизмы и гены-модификаторы, в частности, гены, обеспечивающие репарацию и поддержание нормальной структуры ДНК.

Морфология и патогенез

Характер клинических проявлений БГ определяется тем комплексом патоморфологических и биохимических нарушений, которые присущи данному заболеванию. Установлено, что при БГ наблюдается преимущественная селективная гибель клеток полосатого тела, в первую очередь средних шипиковых ГАМКе­ргических нейронов головки хвостатого ядра, непосредственно прилежащей к желудочкам мозга [23]. Гибель нейронов при БГ обнаруживается также в бледном шаре, ретикулярной части черной субстанции, зрительном бугре, коре больших полушарий, в коре и зубчатом ядре мозжечка. Одновременно с вышеуказанными изменениями в полосатом теле наблюдается реактивный глиоз.

Прижизненная диагностика патологии базальных ганглиев при БГ стала возможной с введением в практику разнообразных методов нейровизуализации: компьютерной и магнитно-резонансной томографии (МРТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) и разработкой на их основе информативных биомаркеров. Применение современных методов нейровизуализации позволило визуально оценить степень атрофии стриарных ядер, являющейся характерным морфологическим маркером БГ. Применяются методики линейного измерения расширения желудочков мозга с определением бикаудатного индекса, а также морфометрия базальных ганглиев. Данные современных исследований с использованием МРТ-морфометрии свидетельствуют о том, что изменения объема и формы базальных ядер (а также ряда других областей головного мозга) отмечаются не только у манифестных носителей мутации БГ, но и на пресимптомном этапе носительства мутации [24].

Исследования нейрохимических нарушений при БГ позволили во многом объяснить характер своеобразной клинической картины заболевания. Были выявлены вариабельные изменения самых разно­образных медиаторов и нейротрансмиттеров — гамма-аминомасляной кислоты, ацетилхолина, глутамата, аспартата, опиоидных пептидов, соматостатина, таурина, катехоламинов. К настоящему времени общепризнаны представления о селективности гибели различных популяций нейронов полосатого тела при БГ, обладающих различными нейротрансмиттерными системами. Будучи своеобразным модуляторным центром, собирающим импульсы из различных отделов коры головного мозга, обеспечивающих нормальные двигательные, когнитивные и эмоционально-волевые функции, полосатое тело при повреждении теряет способность нормально регулировать и корректировать эти влияния, что приводит к развитию клинической картины БГ. Возникновение хореических гиперкинезов объясняется снижением стриопаллидарных влияний и ингибирующим действием импульсов медиального паллидума на субталамическое ядро. Подтверждением связи когнитивных нарушений с атрофией полосатого тела и нарушением нисходящих влияний, идущих от префронтальной коры, служат данные нейровизуализации, продемонстрировавшие прямую зависимость между степенью когнитивных расстройств и выраженностью атрофии полосатого тела [25].

В последнее время активно изучаются экстрацеребральные проявления БГ [4]. По современным данным, патологические изменения при БГ возникают в органах желудочно-кишечного тракта, в частности, в поджелудочной железе и желудке, в котором нарушается выработка грелина — местного гормона, стимулирующего пищевое потребление и насыщение. Отмечаются атрофические изменения в скелетных мышцах и миокарде, что приводит у некоторых пациентов к развитию сердечной недостаточности. Развиваются дегенеративные изменения в тканях яичек, в которых наблюдается высокая экспрессия гентингтина [4].

Биологическая роль нормального гентингтина — продукта экспрессии гена HTT — до сих пор обсуждается, однако установлено, что этот белок играет ключевую роль в эмбриональном нейрогенезе, способствуя формированию нервной системы у эмбриона. Также предполагается, что гентингтин обеспечивает клеточный сигналинг, участвует в поддержании везикулярного транспорта, синаптической передачи, регуляции механизмов клеточной аутофагии и апоптоза, координирует ассоциацию и диссоциацию разнообразных внутриклеточных белков [26]. Важная роль гентингтина у живых организмов подчеркивается тем фактом, что гомологичные белки, кодируемые гомологами гена HTT, были обнаружены у многих животных, начиная с простейших. Это крупный белок с молекулярной массой 348 кД, состоящий из нескольких доменов. Гентингтин широко экспрессируется в головном мозге — нейронах и ряде глиальных клеток, а также в яичках, сердце, печени и легких [4]. Локализация гентингтина в головном мозге неравномерна — наибольшее его количество обнаруживается в нейронах стриатума, бледном шаре, таламусе, коре головного мозга. Интрацеллюлярная локализация белка представлена преимущественно ядром и окружающей ядро цитоплазмой. Синтезированный гентингтин с аномально удлиненным полиглутаминовым трактом утрачивает ряд нормальных функций и приобретает ряд новых свойств, обусловливающих его нейротоксичность и развитие нейродегенеративного процесса (феномен gain of function) [27].

Ключевым звеном патогенеза нейродегенерации при БГ является полиглутаминовая агрегация гентингтина с формированием внутриклеточных амилоидоподобных включений. Данный процесс обусловлен нарушением пространственной укладки (конформации) гентингтина, что позволяет отнести БГ к группе конформационных протеинопатий [15]. Фрагменты мутантного гентингтина проникают в клеточные ядра, инициируя каскад патологических реакций, ведущих в итоге к развитию нейродегенерации. В ядрах дегенерирующих нейронов при БГ обнаруживают интрануклеарные включения, содержащие полиглутаминовые фрагменты гентингтина и убиквитин, что объясняется активацией убиквитин-протеасомного механизма расщепления дефектного гентингтина при поддержке системы шаперонов, в частности белка Hsp70 [26]. В результате данный клеточный механизм, играющий важную роль в процессах деградации аномальных белков в клетке, оказывается несостоятельным, быстро истощается, что приводит к нарастанию дальнейшей агрегации конформационно измененного гентингтина. Нарастающая деградация убиквитин-протеасомной системы и шаперонов является триггером запуска механизмов лизосомной аутофагии, однако и этот путь протеолиза со временем истощается, что приводит к формированию «порочных» кругов и прогрессирующей нейродегенерации.

Механизмы нейротоксичности аномального гентингтина, содержащего увеличенные полиглутаминовые последовательности, активно исследуются. В настоящее время выделяют такие базовые механизмы, как оксидантный стресс, микроглиальная активация, эксайтотоксичность, митохондриальная дисфункция, апоптоз, нарушения морфологии и физиологии нейрональных транспортных систем, дизрегуляция транскрипции, нарушение функций белков, агрегирующих с мутантным гентингтином [26]. Данные механизмы не уникальны, являются типовыми и характеризуют всю группу конформационных болезней мозга. При этом БГ является хорошей моделью изучения этих механизмов и общих закономерностей развития нейродегенеративного процесса. Созданы многочисленные трансгенные и клеточные модели для изучения тонких молекулярных механизмов нейротоксичности при БГ [4]. Более подробно особенности указанных патогенетических механизмов нейродегенерации при БГ рассмотрены далее.

Конформационно измененный гентингтин является мощным индуктором оксидантного стресса вследствие активации продукции свободных радикалов в нейронах [28]. Это приводит к лавинообразному нарастанию процессов свободнорадикального окисления, что приводит к альтерации клеточных мембран и органелл. В мозговой ткани больных с БГ происходит патологическое накопление ионов железа, являющихся одним из маркеров окислительного стресса. С механизмом индукции свободнорадикального окисления тесно связана реакция активации микроглии [29]. В настоящее время микроглиальная активация рассматривается в качестве биомаркера раннего дебюта патологического процесса при БГ, возможно проведение ПЭТ-детекции активации микроглии, регист­рируемой в полосатом теле и коре большого мозга [30]. Интересно, что у носителей мутантного гена HTT из «группы риска» микроглиальная активация может быть выявлена за 10–15 лет до рассчитанного на основе данных ДНК-анализа (количество CAG-повторов) примерного возраста клинического дебюта заболевания [31]. Результаты экспериментов на трансгенных животных позволили предположить, что в основе активации микроглии при БГ лежит индукция асептической воспалительной реакции в интерцеллюлярном пространстве при посредничестве мутантного гентингтина [4].

Еще одним важным патофизиологическим механизмом развития БГ является активация глутаматом NMDA-рецепторов [4,  26]. Данный механизм лежит в основе феномена эксайтотоксичности. При активации NMDA-рецепторов происходит накопление ионов Ca²⁺ в клетках с развитием каскада патологических реакций, запускающих процессы апоптоза, приводящих к развитию митохондриальной дисфункции и оксидантного стресса. При БГ эксайтотоксичность обусловлена как нарушением астроглиальной регуляции глутаматного пула в головном мозге, так и нарастающей митохондриальной дисфункцией, которой придается одно из ведущих значений в развитии нейродегенеративного процесса при БГ [32]. Исследование морфологии головного мозга на аутопсийном материале позволило установить нарушение структуры митохондрий и резкое уменьшение их числа в клетках коры и стриатума при данном заболевании. Считается, что удлиненные полиглутаминовые фрагменты гентингтина обладают прямым патогенным влиянием на митохондрии клеток мозга, особенно стриатума и мозговой коры, блокируя их ферментные и транспортные системы. При этом оказываются нарушенными механизмы нормальной внутриклеточной деградации поврежденных митохондрий, что приводит к их депонированию в клетках и способствует запуску процессов свободнорадикального окисления. Также необходимо отметить патологическое воздействие мутантного гентингтина на уровень экспрессии митохондриального белка PGC-1α [26,  33]. Данный белок в норме экспрессируется в большом количестве в клетках головного мозга, он осуществляет регуляцию биогенеза митоходрий и энергетического метаболизма. Резкое снижение экспрессии данного белка у трансгенных мышей, являющихся моделью БГ, и больных с БГ (данные аутопсии) подтверждает роль конформационно измененного гентингтина в нарушении экспрессии белка PGC-1α с последующим развитием тяжелой митохондриальной дисфункции при данном заболевании. Оксидантный стресс, эксайтотоксичность и митохондриальная дисфункция при БГ лежат в основе нарушения регуляции процессов апоптоза [34]. Нормальный гентингтин является супрессором белков-индукторов апоптоза (каспаз), при БГ удлиненные полиглутаминовые тракты гентингтина, напротив, индуцируют дейст­вие каспаз, что приводит к запуску процессов гибели нейронов. Данный патологический механизм является хорошей иллюстрацией утраты мутантным гентингтином своей нормальной функции и приобретения новых, цитотоксических свойств.

В норме гентингтин обеспечивает функционирование разнообразных транспортных систем нейронов. Он взаимодействует с динеином — белком, осуществляющим ретроградный транспорт субстратов из аксонов и дендритов, а также с белком HAP1, участвующим в формировании антероградного транспорта органелл и субстратов от тела нейронов к синаптическим терминалям [26,  35,  36]. Участие гентингтина в поддержании функционирования транспортных систем нейронов заключается также в энергетическом обеспечении быстрого аксонального транспорта [26]. Конформационно измененный гентингтин при БГ утрачивает вышеописанные свойства, а также блокирует цитозоль агрегированными молекулами, что приводит к глубокому угнетению быстрого аксонального транспорта и нарушению синаптической передачи. Кроме этого, растущее накопление агрегированного мутантного гентингтина нарушает систему цитоскелета и микротрубочек, способствуя быстрому прогрессированию нарушений транспортных систем нейронов.

Как было отмечено выше, гентингтин в норме является самостоятельным транскрипционным фактором, а также индуцирует транскрипцию многих белковых соединений. В частности, он регулирует синтез нейротрофического фактора BDNF. Данный белок критически важен для обеспечения регуляции функции генов, контролирующих гомеостаз кальция и выживаемость нейронов, особенно стриарных. Предполагается, что нарушение синтеза BDNF при БГ является одной из ключевых причин гибели нейронов стриатума, особенно на ранних стадиях патологического процесса [26,  37]. Данный механизм является примером транскрипционной дизрегуляции, которая при БГ затрагивает обширный пул разнообразных генов. Этот патофизиологический механизм присущ всем полиглутаминовым болезням. Экспериментально подтверждено, что конформационно измененный гентингтин связывает полиглутаминовые фрагменты многих факторов транскрипции, таких как СВР, REST/NRSF, TAFII130, СА150, NCOR, NeuroD, р53 и др. [26]. При этом происходит нарушение синтеза многих нейрональных белков, регулирующих такие функции, как апоптоз, эпигенетическая регуляция генного аппарата, репарация ДНК, энергетический метаболизм и др. Ярким примером транскрипционной дизрегуляции при БГ является нарушение экспрессии митохондриального белка PGC-1α. Установлено также, что мутантный гентингтин утрачивает собственную транскрипционную активность. Патогенез транскрипционной дизрегуляции при БГ требует дальнейшего изучения, которое невозможно без лучшего понимания роли нормального гентингтина в осуществлении функционирования нейронов.

Развитие нейродегенерации при БГ связывают также с нарушением функций белков, агрегирующих с мутантным гентингтином. Примером данного патологического механизма, приведенным выше, является конъюгация гентингтина с убиквитином, приводящая к нарушению нормального функционирования убиквитин-протеасомной системы расщепления аномальных протеинов. Другим примером является выключение аномальными полиглутаминовыми фрагментами мутантного гентингтина белковых факторов регуляции экспрессии генов. Последний механизм определяет роль нарушений эпигенетических механизмов в патогенезе БГ. Наконец, утрата мутантным гентингтином ряда нормальных функций, таких как нейротрансмиссия, везикулярный транспорт, клеточный сигналинг, регуляция апоптоза, о чем уже упоминалось выше, в значительной степени обеспечивает развитие и течение нейродегенеративного процесса.

Таким образом, патофизиологические процессы, лежащие в основе развития БГ, сложны и многовариантны. Дальнейшее их изучение позволит глубже понять механизмы нейродегенеративного процесса и будет способствовать успешному поиску эффективных патогенетических болезнь-модифицирующих методов лечения.

Клинические проявления

Клинический синдром при БГ характеризуется своеобразной триадой симптомов: моторными (двигательными) расстройствами, когнитивными и психопатологическими нарушениями [7]. Также выделяют другие неврологические и экстраневральные симптомы. Эти проявления могут сочетаться друг с другом в различной степени, что является основой широкого фенотипического полиморфизма заболевания, создающего существенные сложности для клинической диагностики.

Выделяют следующие основные клинические формы БГ: гиперкинетическую («классическую»), при которой определяющим является наличие распространенных хореических гиперкинезов, и акинетико-ригидную [4]. Последняя подразделяется на ювенильную с дебютом заболевания до 20 лет (вариант Вестфаля) и позднюю, являю­щуюся чаще всего следствием морфогенеза типичной гиперкинетической формы БГ, когда через 15–20 лет от ее начала развивается акинетико-ригидный синдром при постепенном угасании гиперкинезов. Психическая форма БГ в настоящее время не рассматривается в качестве самостоятельной клинической формы и упоминается только в случаях резкого превалирования психиатрических симптомов. В редких случаях манифестации болезни на 1-м десятилетии жизни выделяют детскую форму БГ как вариант ювенильной формы заболевания.

При анализе моторных нарушений можно выделить гиперкинезы (насильственные движения). К ним относятся хорея, атетоз, дистония, тремор, миоклонии, баллизм. Другая группа моторных симптомов представлена нарушениями произвольных движений: глазодвигательными расстройствами, постуральными нарушениями, бульбарными симптомами (дисфагией и дизартрией), брадикинезией, координаторными расстройствами.

Хорея (от греческого χορεία — пляска) — наиболее яркий и частый клинический симптом БГ. Она характеризуется беспорядочными избыточными неритмичными насильственными движениями различной локализации. Гиперкинезы формируют общую картину избыточной, неестественно вычурной моторики, для которой нехарактерна стереотипность движений, т.к. мышцы сокращаются в случайном порядке, всегда сопровождаясь двигательным эффектом. В гиперкинезы вовлекается исключительно поперечно-полосатая мускулатура практически всех мышечных групп, страдает мимика, походка приобретает характер разболтанной, «танцующей». Речь становится замедленной, толчко­образной, прерывистой. Характерна избыточность жестикуляции. Обычно гиперкинезы усиливаются при психоэмоциональной нагрузке и исчезают во сне.

Фокальная или генерализованная дистония с формированием патологических поз является существенным инвалидизирующим фактором при БГ, особенно на поздних стадиях заболевания, встречается у подавляющего большинства пациентов. Наиболее характерна дистония для ювенильной формы БГ [38]. Сочетание хореи и дистонии придает своеобразие моторным нарушениям при БГ и существенно осложняет подбор методов медикаментозной коррекции.

Другие гиперкинезы, перечисленные выше, также нередко наблюдаются у пациентов и формируют уникальную картину гиперкинетических расстройств у каждого пациента.

Нарушения произвольных движений у пациентов с БГ имеют разную степень выраженности. Весьма ранним клиническим симптомом является замедление генерации произвольных саккадирующих движений глазных яблок [39]. Гипокинезия и ригидность характерны для ювенильной и поздней акинетико-ригидной форм заболевания, для которых также обычны постуральные расстройства [4]. У всех пациентов развивается дизартрия и, по мере прогрессирования заболевания, дисфагия, которая нередко становится причиной аспирации пищи и жидкости. По мере прогрессирования БГ нарушения глотания могут быть столь выраженными, что возникает необходимость в установлении гастростомы [4]. У пациентов с БГ иногда выявляется пирамидная симптоматика с оживлением сухожильных и периостальных рефлексов, патологическими стопными и кистевыми знаками. Также для БГ характерно развитие мозжечковых нарушений, которые, однако, сложно оценивать и интерпретировать вследствие максирования их гиперкинезами, особенно на развернутой стадии БГ.

Одним из основных инвалидизирующих факторов при БГ являются когнитивные и психические расстройства [40,  41]. Когнитивные нарушения носят прогрессирующий характер — от мягких и умеренных расстройств до тяжелой субкортикальной деменции [40–42], которая характеризуется брадифренией, трудностями при выполнении задач, требующих повышенного внимания и концентрации, отсутствием выпадений высших корковых функций, преимущест­венной заинтересованностью кратковременной памяти при относительной сохранности долговременной, сопутствующими прогрессирующими поведенческими и личностными нарушениями.

Функция памяти как одна из наиболее важных компонент, определяющих когнитивный статус индивидуума, изучена при БГ наиболее подробно. При БГ преимущественно страдает кратковременная память, в меньшей степени — долговременная [42]. Больные БГ сохраняют способность запоминать предъявляемую им информацию, но испытывают трудности в ее воспроизведении. Нарушения долговременной памяти проявляются отсутствием ее градиентного снижения по декадам жизни. Другие проявления когнитивного дефицита в той или иной степени связаны с нарушениями памяти. Многие исследователи отмечают прогрессирующее снижение темпа экспрессивной речи, начиная с ранних стадий заболевания, что связывают с мнестическими трудностями при воспроизведении отдельных понятий. Зрительно-пространственные нарушения (восприятие пространственных соотношений различных предметов), появляющиеся в клинике довольно рано, в той или иной степени связаны с нарушением невербальной памяти.

Многообразие психопатологических синдромов у пациентов, страдающих БГ, существенно затрудняет их анализ и дифференциацию, между тем, это необходимо для проведения эффективной фармакологической коррекции. Психические расстройства у больных с БГ ложатся тяжким грузом на родственников пациентов и ухаживающих за ними лиц.

Церебральный нейродегенеративный процесс при БГ способствует формированию уникального сочетания психопатологических синдромов у каждого пациента. В настоящее время многими авторами показано, что легкие аффективные и личностные нарушения могут наблюдаться у носителей мутаций в гене HTT за много лет до дебюта классических моторных проявлений заболевания [43,  44]. С практической точки зрения при БГ выделяют психопатологические расстройства, клинически соответствующие психическим нарушениям, встречающимся в общей популяции, синдромы, патогномоничные для БГ и других корково-подкорковых нейродегенеративных заболеваний, и неспецифические психические расстройства [45].

К первой группе синдромов относят аффективные расстройства (депрессии, тревога, мании и биполярные расстройства), обсессивно-компульсивный синдром (ОКС) и первичные психозы. Депрессии являются одним из наиболее характерных клинических симптомов БГ, они наблюдаются более чем у 50% больных [45]. Субдепрессии и клинически выраженные депрессии являются одним из наиболее частых «пресимптомных» проявлений БГ у лиц из группы риска [46]. На фоне депрессий у больных БГ резко повышена частота суицидов (незавершенных и завершенных) — она превышает среднепопуляционную частоту в 4–6 раз [4]. В среднем в 10% отягощенных семей зарегистрированы суицидальные попытки и действия. По данным ПЭТ выявлено, что депрессия при БГ ассоциирована со снижением метаболизма глюкозы в премоторной и фронто-орбитальной коре, как и при депрессиях другого генеза, не связанных с нейродегенерациями [45]. У 5–10% больных встречаются маниакальные нарушения и биполярные расстройства, которые нередко являются первой манифестацией заболевания. Характерной особенностью маниакальных нарушений при БГ является возможное отсутствие элементов классической клинической триады маний (приподнятый фон настрое­ния, гиперактивность, параноидальный тип мышления) [45]. Их основными клиническими проявлениями у больных БГ являются раздражительность, агрессивность (вплоть до проявлений жестокости по отношению к членам семьи), гневливость, повышенный фон настроения, снижение потребности в сне, самоуверенность, завышенная самооценка, эротомания. Для БГ характерна быстрая смена разных модальностей биполярного синдрома (депрессии и мании), при этом нередко биполярные проявления у пациента сосуществуют, что затрудняет подбор адекватной фармакотерапии.

Характерным психопатологическим проявлением БГ является ОКС [47]. При детальном обследовании проявления ОКС обнаруживаются у половины пациентов с БГ. Клинические проявления ОКС при БГ представлены навязчивыми мыслями и поступками, персеверациями, ритуалами, упрямством, причем тяжесть клинических проявлений усугубляется имеющимися когнитивными расстройствами.

К первичным психозам при БГ относят разно­образные бредовые идеи (бред ревности, наличия паразитарного заболевания и др.), паранойю, сверхценные идеи и галлюцинации, которые встречаются у 11–14% всех больных [45]. Их нередко трактуют как «шизофреноподобный синдром», однако у пациентов с БГ психозы происходят на фоне прогрессирующих когнитивных расстройств и утраты ядра личности. Больные БГ с психозами нередко становятся пациентами психиатрических стационаров.

Наиболее характерным психопатологическим проявлением БГ, наблюдающимся на определенной стадии заболевания у всех пациентов с БГ, является синдром нарушения исполнительных функций, относящийся ко второй группе синдромов [4,  45]. Исполнительные функции лобной коры обеспечивают самосознание, планирование, самоконтроль, самооценку и действуют на моторном, когнитивном, вербальном и эмоциональном уровнях. При БГ клиническим выражением данного синдрома являются характерные для БГ безынициативность, апатия, аспонтанность, расторможенность, снижение навыков самообслуживания, эмоциональная уплощенность, персеверации, а также раздражительность, гневливость, агрессивность, которые могут быть также проявлением аффективных расстройств. Апатия очень характерна для БГ, этот симптом нередко парадоксально сочетается с расторможенностью. Повышенная раздражительность и разнообразные моторные и вербальные персеверации являются другими распространенными проявлениями синдрома нарушения исполнительных функций.

Третья группа психопатологических расстройств включает ряд неспецифических синдромов: сексуальные расстройства, делирий, безволие, инсомнии [45]. Нарушения сексуального поведения чаще выражаются в виде гипосексуальности и аноргазмии, однако возможна и гиперсексуальность. Делирий наблюдается обычно как осложнение интеркуррентной соматической патологии, развивающейся на фоне течения БГ (кахексия, инфекции с высокой лихорадкой, нейротравмы на фоне падений). Безволие (деморализация) является ответной реакцией пациента, страдающего тяжелым, некурабельным заболеванием, получившего инвалидность и вынужденного сменить образ жизни (прекратить трудовую деятельность, отказаться от привычных хобби и др.). Безволие, как и депрессия, может быть провоцирующим фактором в отношении суицидов. Расстройства сна (инсомнии) обычно проявляются в виде трудностей засыпания, поверхностного сна, ранних пробуждений, инверсии сна (сонливость днем, бессонница ночью).

При так называемой психической форме БГ выраженность психопатологических расстройств достигает такой степени, что они начинают резко превалировать над моторными расстройствами. Доминирование когнитивных и психических расстройств может развиться на любой стадии заболевания. Наиболее выражены психические нарушения при ювенильной акинетико-ригидной форме БГ [38].

Классическая гиперкинетическая форма БГ отличается наиболее типичной клинической картиной. Средний возраст манифестации симптомов заболевания — 4–6-е десятилетия жизни [4,  7]. На ранних стадиях развития имеют место неусидчивость, гипервозбудимость пациента, аффективные расстройства (депрессия, эмоциональная лабильность). Появляются едва заметные гиперкинезы, которые постепенно захватывают все новые мышечные группы и регионы тела, изменяется походка по типу «танцующей», присоединяются мышечная дистония, атетоз. Наблюдается замедление саккад, появляются дизартрия и дисфагия. Развиваются когнитивные расстройства по типу субкортикальной деменции, присоединяются психопатологические нарушения, описанные выше. Следует отметить, что пациенты могут сравнительно долго сохранять профессиональные навыки и профессиональную память. По мере прогрессирования заболевания появляются постуральные и координаторные расстройства, в дальнейшем гиперкинетический синдром уменьшается и прогрессируют гипокинезия и мышечная ригидность (поздняя акинетико-ригидная форма). На поздних стадиях заболевания пациенты требуют постоянного постороннего ухода и наблюдения, смерть обычно наступает при явлениях кахексии, обездвиженности вследствие мышечной ригидности, присоединения аспирационной пневмонии, сердечной недостаточности, интеркуррентных инфекций. В среднем временной промежуток от дебюта моторной симптоматики до смерти составляет 15–20 лет.

Ювенильная форма БГ с дебютом до 20 лет обычно развивается при существенной экспансии CAG-повторов выше 60, но может наблюдаться и при меньших степенях экспансии [4]. При акинетико-ригидной форме (варианте Вестфаля) у пробанда, как отмечалось выше, обычно наблюдается многократная передача мутантного гена по мужской линии в предыдущих поколениях. Это наиболее злокачественная и быстротекущая форма заболевания с ранним развитием акинетико-ригидного синдрома, дистонии, практически полным отсутствием гиперкинезов, развитием грубой деменции и психических расстройств. У половины пациентов с ювенильной БГ могут наблюдаться миоклонии, эпилептические приступы, пирамидный синдром со спастичностью, отчетливая мозжечковая симптоматика [4]. Подобные пациенты обычно погибают спустя 8–15 лет от дебюта симптомов заболевания. При числе CAG-повторов менее 60 ювенильные формы нередко сопровождаются гиперкинезами и отличаются более доброкачественным течением.

Дебют БГ после 60 лет связан с незначительной экспансией CAG-повторов. В настоящее время неправомочно употребление термина «сенильная хорея», обычно после проведения ДНК-диагностики выявляются случаи позднего дебюта БГ с мутациями de novo, при этом нередко количество CAG-повторов находится в пределах зоны «неполной пенетрантности» (36– 39 копий). Поздний дебют БГ сопровождается, как правило, более мягким течением. Однако клиническая картина БГ может осложняться сопутствующими данной возрастной группе коморбидными заболеваниями: сосудистой патологией, сахарным диабетом и др.

Экстраневральные проявления БГ в настоящее время изучены недостаточно. Снижение массы тела практически у всех пациентов обусловлено нарушением выработки «гормона насыщения» — грелина в желудке и другими катаболическими процессами и прогрессирует, коррелируя с количеством CAG-повторов [48]. На поздних стадиях неизбежно развитие кахексии. Нарушения работы сердечной мышцы приводят к развитию сердечной недостаточности. Считается, что ее причиной являются вегетативные расстройства [4]. Учитывая, что наибольшая экстрацеребральная экспрессия гена HTT наблюдается в яичках, у больных мужчин может снижаться уровень тестостерона в крови без потери фертильности [4]. Имеются сообщения о прогрессирующем остеопорозе при БГ, темп прогрессии которого зависит от числа CAG-повторов [49]. Вегетативные расстройства, помимо кардиальных проявлений, характеризуются гипергидрозом, нередко постоянной субфебрильной гипертермией, ухудшением переносимости температурных колебаний окружаю­щей среды, расстройствами тазовых функций [4].

Течение БГ классифицируется по периодам развития заболевания. Выделяют асимптомный и симптомный периоды [4]. При этом в асимптомном периоде выделяют пресимптомный (за 10–15 лет до дебюта БГ) и продромальный период, при котором появляются минимальные моторные, когнитивные и психические изменения, которые сложно классифицировать как дебют манифестной формы заболевания (пациент находится «на грани дебюта заболевания»). Симптомный период характеризуется расстройствами, которые однозначно классифицируются как клинические проявления БГ. В настоящее время для балльной оценки клинических симптомов БГ применяется многокомпонентная шкала UHDRS (Unified Huntington’s Disease Rating Scale) [50]. Определение дебюта заболевания по степени выраженности двигательных расстройств проводится по уровню «диагностической уверенности» моторного раздела шкалы UHDRS. Однако, учитывая тот факт, что легкие когнитивные и личностные расстройства могут наблюдаться у носителей мутантного гена БГ задолго до дебюта моторных проявлений заболевания, необходимо комплексно и многосторонне учитывать все микросимп­томы для верификации носителя мутации как пациента с манифестной формой БГ.

Как было отмечено выше, имеется очевидная корреляция между возрастом клинической манифестации БГ (в виде моторных нарушений) и количеством CAG-повторов в мутантном гене HTT. Неоднократно предпринимались попытки разработки математических формул для предсказания возраста дебюта БГ в зависимости от количества CAG-повторов. Однако все эти формулы не отличаются большой точностью и не применяются в практической деятельности специалистов, работающих с семьями, отягощенными БГ, вследствие большого разброса показателей, особенно при небольших степенях экспансии CAG-повторов и возникающих этических проблем.

Ограниченное применение в клинических исследованиях имеет расчет показателя так называемого «балла отягощенности заболеванием». J.B. Jr. Penney и соавт. [51] определяют его как прогностический индекс CAP (CAG Age Product), он рассчитывается по формуле:

возраст × (CAG_n – L),

где L — константа, равная 35,5, что составляет наименьшее число повторов CAG, при которых определяются морфологические изменения в головном мозге, характерные для БГ. Данный показатель использовался в ряде клинических исследований в качестве критерия включения в триалы асимптомных носителей мутантного гена HTT, а также определения носителей мутации, которые находятся «на грани заболевания». Существует ряд модификаций данного прогностического индекса [4].

Регистрация развития манифестной формы БГ у носителей мутантного гена HTT, мониторинг клинического течения БГ и его прогрессирования возможны с помощью разнообразных биомаркеров [4]. Разработка информативных биомаркеров при БГ крайне актуальна в свете необходимости получения информации об эффективности методов этиопатогенетического лечения в процессе проведения клинических исследований. Экспансия CAG-повторов при БГ является важнейшим первичным генетическим биомаркером заболевания, т.к. только эта динамическая мутация ассоциирована с фенотипом заболевания. Клинические биомаркеры основаны на клинических рейтинговых шкалах, в первую очередь на UHDRS и ее субшкалах, а также на нейропсихологических тестах. Ценность нейропсихологического тестирования объясняется установленным фактом, что задолго до манифестации моторных симптомов могут быть выявлены значимые минимальные отклонения от нормы в когнитивной и личностной сферах — снижение объема оперативной памяти, нарушение концентрации внимания, изменение профиля личности с повышением уровней реактивной и личностной тревожности [43].

Большой спектр разнообразной информации о патогенезе и течении заболевания предоставляют нейровизуализационные биомаркеры, которые сейчас интенсивно разрабатываются и проходят валидацию. В частности, использование воксельной МРТ-морфометрии позволило установить уменьшение объема серого вещества в скорлупе и островковой доле у пресимптомных носителей мутантного гена HTT, отследить дальнейшее нарастание нейродегенеративного процесса с распространением на хвостатое ядро, кору головного мозга при манифестации заболевания, выявить прямую корреляцию между длиной мутантного аллеля и выраженностью атрофических изменений хвостатого ядра и скорлупы с двух сторон [52,  53]. Продемонстрировано, что значимым МРТ-признаком прогрессирования нейродегенерации при БГ является нарастание атрофии белого вещества больших полушарий, получен ряд других важных клинических корреляций. Использование методов функциональной МРТ (фМРТ) с изучением активности головного мозга в покое позволило выявить отличный от здоровых, без мутации в гене HTT, лиц паттерн спонтанной активности сети пассивного режима работы головного мозга у асимптомных носителей гена HTT и манифестных пациентов [54]. При нагрузочной фМРТ выявлены нейровизуализационные корреляты нарушений зрительно-пространственных функций, контроля двигательных актов, поведения, памяти, анализа и синтеза получаемой мозгом комплексной информации [55]. Данные ПЭТ и однофотонной эмиссионной томографии при исследовании индивидуумов, находящихся на пресимптомной стадии заболевания, и манифестных больных позволили определить прогрессирующее снижение связывания радиофармпрепаратов с дофаминовыми рецепторами ЦНС, которое коррелировало с нарушением моторных и когнитивных функций, а также снижение метаболизма глюкозы в мозге [56], микроглиальную активацию [57]. Перспективным биомаркером БГ представляется исследование метаболизма фосфодиэстеразы типа 10А (ФДЭ10A), которая экспрессируется в норме в средних шипиковых нейронах стриатума. Новейшие данные свидетельствуют о том, что нарушение экспрессии ФДЭ10A является наиболее ранним нейровизуализационным маркером, который может быть обнаружен более чем за 40 лет до наступ­ления возраста предполагаемого дебюта БГ [58].

Весьма ценную информацию предоставляют разнообразные нейрофизиологические биомаркеры. Так, электрофизиологическое изучение окуломоторной функции (видеонистагмография и электроокулография) позволяет максимально рано регистрировать нарушения инициации и скорости саккадирующих движений глазных яблок, которое может появляться на самых ранних стадиях развития манифестной формы БГ. Важные результаты по оценке биоэлектрической активности мозга у носителей мутации в гене HTT были получены при проведении количественной электроэнцефалографии (ЭЭГ). Известным типом изменений количественной ЭЭГ при симптомной БГ является снижение спектральной мощности α-ритма и повышение относительной спектральной мощности β- и δ-активности. Специалистами ФГБНУ «Научный центр неврологии» показано, что характерным критерием симптомной и асимптомной БГ является сниженная спектральная мощность ЭЭГ на границе α- и θ-диапазонов (7–8 Гц), а также в низкочастотном α-диапазоне (8–9 Гц) [59]. Характерно, что у носителей мутаций в гене HTT эти изменения на ЭЭГ коррелируют с числом копий тринуклеотидных CAG-повторов, а также с баллом индекса отягощенности заболеванием. Еще одним электрофизиологическим маркером БГ, в том числе на пресимптомной стадии, является снижение амплитуды и латентности пика P300 при исследовании когнитивных вызванных потенциалов мозга [43]. Эти данные позволяют рекомендовать данный метод в качестве информативного нейрофизиологического биомаркера БГ на всех стадиях заболевания, а также для мониторинга результатов лечения.

В настоящее время идет интенсивный поиск и разработка надежных биохимических маркеров БГ, которые бы позволяли оценить стадийность течения заболевания и эффективность проводимой терапии. Наиболее валидные данные получены для легкого белка нейрофиламентов (NFL) [60,  61]. Выявлено статистически достоверное повышение уровня NFL в плазме крови у носителей мутантного гена HTT, зависящее от стадии заболевания, которое коррелировало со снижением когнитивных функций и МРТ-оценкой тяжести атрофии мозга. У носителей мутации на пресимптомной стадии выявлена корреляция между содержанием NFL в плазме крови и вероятностью манифестации клиники БГ в ближайшие 3 года. В последние годы стало возможным прямое определение уровня мутантного гентингтина в цереброспинальной жидкости, что позволило выявить его повышение на симптомной и пресимптомной стадиях и корреляцию со степенью выраженности двигательных и когнитивных нарушений [61]. В настоя­щее время разрабатываются методы определения мутантного гентингтина в других биологических жидкостях (например, в слюне), а также совершенствование самой методики детекции [4]. Удешевление и валидация данного метода позволит ввести в практику надежный биохимический биомаркер, позволяющий объективизировать течение БГ и болезнь-модифицирующее влияние новейших методов лечения.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Клиническая картина различных форм БГ хорошо известна и подробно описана в литературе. Сочетание характерной клиники, прогрессирующий характер заболевания, аутосомно-доминантный тип наследования позволяют предположить наличие у конкретного пациента БГ с высокой степенью вероятности. Сложности возникают при стертой клинической картине заболевания, обычно на начальных стадиях патологического процесса, отсутствии информации о кровных родственниках пациента. «Золотым стандартом» диагностики, верифицирующим диагноз, является диагностическое ДНК-тестирование с обязательным определением количества CAG-повторов на обоих аллелях гена HTT [4]. Молекулярным подтверждением диагноза является обнаружение экспансии тринуклеотидных CAG-повторов от 36 копий и выше. На сегодняшний день наиболее распространенным методом оценки количества CAG-повторов при БГ является фрагментный анализ. Принципиально важно максимально точное определение числа CAG-повторов, т.к. от этого во многом зависит прогноз дебюта и течения заболевания. Особенно большое значение это имеет при проведении предиктивной (предсказательной) ДНК-диагностики у лиц из группы риска. Например, 38–39 CAG-повторов — зона «неполной пенетрантности» мутантного гена либо более поздний дебют заболевания с мягким течением, а 40 CAG-повторов — обычно дебют в среднем возрасте классической прогрессирующей формы БГ. Для точного определения длины тринуклео­тидного тракта должны учитываться полиморфизмы его нуклеотидного окружения. В частности, к области CAG-повторов примыкает полиморфный полипролиновый тракт (CCGn), число копий повторов CCG в котором колеблется от 4 до 12, составляя мажорное количество 7, обычное для европейской популяции (около 95% всех хромосом) [8]. Данный полиморфизм должен учитываться при ДНК-диагностике, т.к. в редких случаях отклонения количества CCG-повторов от мажорного количества возможно неверное определение длины CAG-тракта.

В детском возрасте наиболее частой причиной хореиформного синдрома остается ревматическая хорея Сиденгама [4]. Имеется также большое количество наследственных заболеваний, сопровождающихся хореей, с дебютом в детском возрасте [4]. При отсутствии в семейном анамнезе аутосомно-доминантного характера наследования заболевания преимущественно по мужской линии с эффектом антиципации нет оснований говорить о ювенильной форме БГ, сопровождающейся развитием акинетико-ригидного синдрома с грубыми когнитивными и психическими расстройствами. Прогрессирующая наследственная нейродегенерация с дебютом у взрослых преимущественно в среднем возрасте с превалированием в клинической картине хореи, когнитивных и психических нарушений в 99% случаев соответствует диагнозу БГ. Лишь в 1% случаев хорея имеет «негентингтоновский» характер [62].

При проведении дифференциальной диагностики необходимо иметь в виду, что чаще всего другой генез наследственной хореи обусловлен заболеваниями, вызванными мутациями в гене C9orf72, далее следуют спиноцеребеллярная атаксия типа 17, которую называют также гентингтоноподобным синдромом 4-го типа, гентингтоноподобный синдром 2-го типа, хорея-акантоцитоз, атаксия Фридрейха, которая тоже может сопровождаться хореей, наследственные прионные энцефалопатии, обусловленные мутациями в гене прионного белка PRNP, спиноцеребеллярная атаксия типа 8 [63]. Другие причины наследственного гентингтоноподобного синдрома встречаются гораздо реже. Наследственные заболевания, при которых прогрессирующая хорея является одним из ведущих симптомов, относят к различным формам первичной хореи.

Спорадические синдромы с проявлениями хореиформного синдрома относят к случаям вторичной хореи. В эту группу входят:

• постинфекционные синдромы (наиболее яркий пример — ревматическая хорея Сиденгама);
• аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром и др.);
• паранеопластические синдромы;
• лекарственная и токсическая хорея (наиболее частая форма вторичной хореи, пример — хорея при приеме леводопы, психостимуляторов и др.);
• хорея сосудистого (постинсультная) генеза;
• хорея травматического генеза (хорея после черепно-мозговой травмы);
• метаболическая хорея (хореиформный синдром на фоне осложненного сахарного диабета, осмотических нарушений, беременности);
• функциональная хорея (при конверсионных расстройствах) [4, 64].

Дифференциальная диагностика хореиформных синдромов сложна и далеко не всегда позволяет однозначно идентифицировать нозологическую форму заболевания. При наличии хореи у детей необходимо дифференцировать большое количество наследственных синдромов. У пациентов пожилого и старческого возраста спорадические случаи хореиформного синдрома всегда вызывают диагностические трудности. Если диагноз БГ отвергнут, у пожилых пациентов необходимо исключать, в первую очередь, сосудистые и метаболические нарушения, паранеопластические синдромы. В ряде случаев причину хореиформного синдрома у данной категории пациентов установить не удается.

Профилактика и лечение

В настоящее время эффективная доказательная болезнь-модицифирующая терапия БГ не разработана, заболевание остается во многом инкурабельным. В этих условиях важнейшее значение имеет решение задач первичной и вторичной профилактики БГ, позволяющей предотвратить появление новых случаев заболевания в отягощенных семьях и уменьшить так называемый «генетический груз» в популяции [4].

Первичная профилактика подразумевает предупреждение зачатия ребенка с патологическим фенотипом, поэтому основными мероприятиями в данном случае являются различные методы планирования семьи и деторождения.

Вторичная профилактика включает в себя методы пренатальной диагностики. В связи с этим актуально проведение МГК семей, отягощенных БГ. В процессе МГК выявляются здоровые члены семьи, составляющие «группу риска» с 50% вероятностью унаследовать мутантный ген заболевания, — дети пациента с БГ, а также его братья и сестры. Им предлагается прохождение процедуры ранней доклинической предик­тивной (прогностической, предсказательной) ДНК-диагностики на добровольной основе. Обсуждаются вопросы планирования семьи в случае симптомного или пресимптомного носительства мутантного гена одним из супругов. Одним из методов первичной профилактики, получившим в настоящее время распространение, является преимплантационная генетическая диагностика, позволяющая достигнуть рождения заведомо генетически здорового ребенка. Вторичная профилактика БГ в отягощенных семьях позволяет определить генотип плода на ранних или более поздних сроках беременности с помощью хорионбиопсии, плацентобиопсии или амниоцентеза с последующей ДНК-диагностикой. По результатам пренатальной ДНК-диагностики супругами принимается решение о сохранении или прерывании беременности.

Возможность определения генотипа у клинически здоровых консультируемых лиц из «группы риска» по развитию БГ дает возможность определить прогноз наступления БГ задолго до ожидаемого дебюта заболевания. Наряду с достоверным определением риска развития БГ у конкретного индивидуума появляется большое количество проблем этического и правового характера [4,  65]. В настоящее время разработаны биоэтические принципы проведения МГК и предиктивного тестирования при БГ, важнейшими из которых являются информированность, добровольность, автономия личности, справедливость и конфиденциальность. Не допускается предиктивное тестирование несовершеннолетних детей по просьбе родителей. Во главу угла ставится принцип «не навреди» — при выявлении у тестируемого лица из группы риска по БГ повышенной вероятности аффективных реакций и суицидальных мыслей в ответ на возможность получения «плохого» результата ДНК-диагностики просьба о проведении тестирования отклоняется. Обязателен дальнейший клинический и психологический мониторинг тестируемых лиц. Представленные биоэтические принципы проведения МГК при БГ носят универсальный характер и применимы в практике МГК при других некурабельных наследственных заболеваниях. Сотрудники отделения дегенеративных и наследственных заболеваний нервной системы ФГБНУ «Научный центр неврологии» приобрели многолетний опыт применения подобных принципов при проведении профилактической работы с семьями, отягощенными БГ [4,  65].

Симптоматическая терапия направлена на смягчение моторных проявлений, коррекцию когнитивных и психических нарушений, улучшение качества жизни пациентов [4]. Практически все группы лекарственных средств для коррекции клинических проявлений БГ применяются off-label и подбираются индивидуально. Превентивная терапия асимптомных носителей мутантного гена БГ, препятствующая манифестации фенотипа заболевания в соответствующем возрасте, также отсутствует. Общими рекомендациями подобным индивидуумам из группы риска являются соблюдение оптимального режима труда и отдыха, здорового образа жизни, включая рациональное питание и физическую активность, что в ряде случаев позволяет отсрочить развитие симптомного заболевания.

При подборе препаратов для коррекции симптомов у конкретного пациента с БГ необходимо, в первую очередь, учитывать наиболее выраженные, инвалидизирующие клинические проявления. Например, если хореические гиперкинезы выражены умеренно и не приводят к ухудшению качества жизни пациентов, а превалируют аффективные расстройства, то необходимо подбирать схему лечения для коррекции последних. Учитывая широкий спектр побочных эффектов препаратов, применяемых для симптоматического лечения БГ, всегда необходимо соизмерять потенциальную пользу и возможные риски назначения конкретного лекарственного средства.

Медикаментозная коррекция моторных нарушений, в первую очередь, заключается в уменьшении выраженности хореических гиперкинезов. Практически единственным препаратом, применяемым on-label, является тетрабеназин [66]. Препарат является селективным ингибитором везикулярного переносчика моноаминов 2-го типа на пресинаптическом уровне в терминалях дофаминергических нейронов головного мозга. Эффективность препарата для коррекции хореи у пациентов с БГ подтверждена рядом многоцентровых плацебоконтролируемых исследований. Суточная доза препарата подбирается индивидуально путем титрования, начиная с дозы 12,5 мг, обычная суточная доза составляет 50–75 мг. Необходимо иметь в виду побочные эффекты препарата, в первую очередь — индукцию у ряда пациентов депрессии, суицидальных мыслей и действий, апатии, нарушение сна, удлинение интервала QTc на электрокардиограмме, возникновение паркинсонизма, который, однако, наблюдается существенно реже, чем при применении нейролептиков, риск развития поздних дискинезий при этом минимален. Депрессивный синдром легкой степени выраженности до начала или в процессе проведения лечения тетрабеназином может корригироваться назначением антидепрессантов. Тетрабеназин противопоказан при прогрессировании БГ с переходом в позднюю акинетико-ригидную стадию. В США зарегистрирован дейтерированный аналог тетрабеназина — деутетрабеназин, который лучше переносится и требует назначения меньших доз [68]. Тетрабеназин также оказывает определенный положительный эффект на проявления дистонии у пациентов с БГ, особенно при упорных гиперкинезах оролингвомандибулярной мускулатуры.

При отсутствии возможности применения тетрабеназина для коррекции выраженной хореи могут быть назначены препараты из группы нейролептиков, хотя надежная доказательная база их эффективности при БГ отсутствует. По результатам отдельных наблюдательных и сравнительных исследований могут быть эффективны атипичные нейролептики оланзапин и арипипразол [68–70]. Оланзапин в ряде случаев оказывает метаболический эффект с набором массы тела пациентами, улучшает ночной сон, что может быть полезно при БГ, для которой свойственна прогрессирующая потеря веса и инсомнии. Эффективность рисперидона, зипрасидона, клозапина, кветиапина, сульпирида, тиаприда находится под сомнением. Последний препарат по результатам одного из плацебоконтролируемых клинических исследований был эффективен в отношении хореи в токсической дозе 3 г/сут [71], плохо переносимой пациентами. При выраженных гиперкинезах, особенно на фоне психопатологических нарушений, не потеряло своей актуальности назначение галоперидола, как и других нейролептиков первого поколения: хлорпротиксена, перициазина, тиоридазина и др. Эффект галоперидола в отношении хореических гиперкинезов основан на многолетнем клиническом опыте специалистов, ведущих пациентов с БГ. При назначении типичных нейролептиков необходимо остерегаться развития у пациентов паркинсонизма и тардивных (поздних) дискинезий. Значительно реже эти осложнения встречаются при применении современных атипичных нейролептиков, которым следует отдавать предпочтение. Необходимо отметить, что при БГ нередко бывает сложно установить генез этих симптомов, которые могут возникать вследствие прогрессирования самого заболевания.

Для коррекции хореи при БГ, особенно в сочетании с повышенной тревожностью, дистоническими проявлениями, может быть полезным назначение бензодиазепинового анксиолитика клоназепама до 6 мг/сут [46,  72]. Другие бензодиазепиновые препараты нежелательны, особенно при депрессии и суицидальных мыслях. При сочетании моторных нарушений и наличии раздражительности, негативизма и других проявлений дистимии, присущих БГ, возможно применение антиконвульсантов — препаратов вальпроевой кислоты и леветирацетама [4,  72]. Предпринимались также попытки применения амантадина для коррекции хореи, однако надежных данных об эффективности препарата не получено, хотя ряд пациентов отмечал у себя субъективное улучшение общего состояния и настроения, что, возможно, связано с антиглутаматергическим действием препарата [73].

При БГ необходимо также проводить коррекцию выраженных дистонических проявлений. Выше в данном контексте уже упоминалось применение тетрабеназина и клоназепама. При инвалидизирующих фокальных дистониях средством выбора являются инъекции ботулотоксина, а также применение антиспастических препаратов (баклофена) [4]. Большой проблемой является коррекция моторных нарушений у пациентов с ювенильной акинетико-ригидной формой и поздней ригидной формой БГ. Для нивелирования акинетико-ригидного синдрома в таких случаях целесообразно назначение леводопы и препаратов амантадина. Агонисты дофаминовых рецепторов в данной ситуации противопоказаны, т.к. их применение сопряжено с высоким риском развития побочных явлений [68]. При необходимости коррекции психических расстройств у пациентов с акинезией и ригидностью необходимо ответственно подойти к назначению нейролептиков, которые, как правило, усиливают проявления паркинсонического синдрома.

При ведении пациентов с БГ необходимо уделять внимание коррекции расстройств произвольных движений. С целью профилактики потери равновесия и падений эффективно проведение лечебной физкультуры, направленной на тренировку поддержания вертикального положения тела. Имеет большое значение также адаптация окружающей обстановки дома, чтобы пациент мог уверенно и удобно передвигаться. При неуверенной ходьбе и необходимости перемещения пациента на достаточное расстояние целесообразно использовать кресло-коляску.

Коррекция дизартрии возможна с помощью систематических логопедических занятий, которые особенно эффективны на ранней стадии БГ. На поздних стадиях, когда артикуляция существенно нарушена, для коммуникации с пациентом целесообразно использовать вспомогательные приемы и приспособления (специальные таблицы, электронные планшеты, аудиосообщения).

При развитии дисфагии важно «докармливать» пациента, оказывать помощь при поперхивании пищей, вовремя налаживать питание через зонд и гастростому. В настоящее время применяются разнообразные приспособления для полноценного самостоятельного употребления пищи пациентом при наличии моторных нарушений.

Коррекция когнитивных расстройств при БГ проблематична, т.к. не получено убедительных данных об эффективности применяемых в таких случаях антихолинэстеразных препаратов (галантамина, ривастигмина) и антагониста NMDA-рецепторов мемантина, комбинация которых нередко назначается пациентам с корковыми деменциями «альцгеймеровского типа» [4]. В любом случае решение о назначении подобных препаратов принимается индивидуально с учетом возможных побочных эффектов лечения и превалирования в клинической картине тех или иных симптомов.

Одним из важнейших аспектов симптоматической терапии БГ является коррекция аффективных и психических расстройств. Доказательная база применения препаратов различных фармакологических групп до сих пор отсутствует, все назначения выполняются индивидуально с учетом имеющихся экспертных суждений и на основании врачебного опыта. Крайне желательно взаимодействие специалистов-неврологов и психиатров. Большая часть имеющихся описаний посвящена лечению аффективных расстройств при БГ, в первую очередь депрессии, резко ухудшающей качество жизни пациентов, способствующей появлению суицидальных мыслей и действий. Имеются данные об эффективности ингибиторов обратного захвата серотонина (циталопрама, флуоксетина), препарата с «двойным действием» венлафаксина, тетрациклических антидепрессантов миртазапина и миансерина (последний эффективен при нарушениях сна) [4]. Следует избегать назначения амитриптилина, т.к. данный препарат обладает холиноблокирующим действием и может ухудшать когнитивные функции, которые всегда нарушаются при БГ. При появлении суицидальных мыслей, помимо антидепрессантов, может быть эффективно применение солей лития, хотя нередко имеет место плохая переносимость данных лекарственных средств [45]. При коррекции депрессии могут быть полезны атипичные нейролептики, а также электросудорожная терапия [4]. Фармакотерапия мании и биполярных расстройств включает назначение препаратов вальпроевой кислоты и нейролептиков — «корректоров поведения» (тиоридазин, перициазин) [40,  45].

Сложную проблему представляет коррекция апатии. Попытки применения психостимуляторов (атомоксетина) не увенчались успехом. Помимо неизбежного присоединения вследствие прогрессирования заболевания апатия может также возникать и усиливаться вследствие применения нейролептиков и тетрабеназина, поэтому необходим постоянный мониторинг состояния пациентов и при необходимости — снижение суточных доз препаратов. Для коррекции апатии полезно применение психотерапии, вовлечение больных в специальные дневные реабилитационные программы [40].

Лечение проявлений ОКС при БГ включает применение антидепрессантов — ингибиторов обратного захвата серотонина и препаратов с «двойным действием», антиконвульсантов-нормотимиков (в первую очередь, вальпроатов), когнитивно-поведенческую терапию, дневные программы и помощь членов семьи с целью вытеснения навязчивых мыслей и поступков [4,  40]. Нормотимики и нейролептики, особенно «корректоры поведения», показаны при наличии повышенной раздражительности и проявлениях агрессивности, также показана психотерапия. При наличии галлюцинаций, бреда необходима квалифицированная психиатрическая помощь, нередко стационарная с применением всего спектра анти­психотических препаратов с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента, причем ведущую роль играют типичные и атипичные нейролептики. Для коррекции инсомнии при БГ в легких случаях может применяться мелатонин, при выраженных расстройствах — как антидепрессанты (уже упомянутые выше миртазапин и миансерин), так и гипнотики зопиклон и золпидем [4].

В литературе имеются описания успешного применения глубокой стимуляции головного мозга с целью коррекции фармакорезистентной хореи при БГ [74]. В настоящее время необходима дальнейшая систематизация имеющегося международного опыта применения глубокой стимуляции головного мозга для коррекции как хореи, так и дистонии, т.к. потенциал данного метода при БГ пока неясен.

Помимо лекарственной терапии при БГ огромное значение уделяется реабилитационным мероприятиям, вопросам питания, физической активности пациентов с БГ.

Учитывая склонность пациентов к прогрессирую­щему похуданию вследствие метаболических нарушений, трудностей с проглатыванием пищи, особое внимание следует уделять достаточному калоражу и разнообразию дневного рациона, мониторингу массы тела. Для улучшения качества жизни пациентов применяются разнообразные методы физической терапии и реабилитации, дневные программы. Большую помощь в обеспечении данных мероприятий оказывают пациентские организации и сообщества, также здесь крайне важна роль членов семьи больного.

Принципы ведения больных, страдающих БГ, на поздних и терминальных стадиях не отличаются от таковых при ведении инкурабельных пациентов, страдаю­щих другими заболеваниями. Необходимо, в первую очередь, проводить терапию соматических осложнений, обеспечивать уход за кожей, полостью рта, профилактику тромбоэмболии, застойной пневмонии, лечение интеркуррентных инфекций, осуществлять питание через зонд или гастростому, в ряде случаев — парентеральное питание. Лучшим выбором является осуществление подобных мероприятий в специализированных учреждениях.

БГ является одним из заболеваний, для которого в разработке находится большое количество экспериментальных терапевтических методов и подходов. Этому способствовали успехи в многолетнем изучении молекулярной нейробиологии заболевания. В настоящее время в мире проводится несколько десятков клинических исследований препаратов и немедикаментозных методов терапии как для симтоматической, так и для этиопатогенетической болезнь-модифицирую­щей терапии БГ. В числе новейших средств лечения двигательных расстройств следует назвать препарат придопидин, относящийся к новому классу лекарственных веществ — дофаминовым стабилизаторам [75], а также упоминавшийся выше деутетрабеназин, валбеназин, также относящийся к ингибиторам везикулярного переносчика моноаминов-2 [76]. Проводится исследование эффективности в отношении двигательных расстройств новейших методов глубокой стимуляции головного мозга, а также специальных комплексов упражнений. Исследуется эффективность новых методов коррекции когнитивных и поведенческих расстройств на основе компьютеризированных программ и когнитивно-поведенческой терапии.

Активно разрабатываются новейшие болезнь-модифицирующие подходы к лечению БГ, способные замедлить прогрессирование заболевания и скорректировать патологический фенотип. Изучается возможность влияния на синтез гентингтина путем блокирования транскрипции гена HTT. При этом особое внимание уделяется селективной аллель-специфической блокаде транскрипции мутантного аллеля гена HTT с целью сохранения синтеза нормального гентингтина [77]. Ведутся работы по клеточной терапии БГ с помощью нейротрансплантации, при этом весьма перспективны исследования по репрограммированию фибробластов с целью получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, способных дифференцироваться в нейроны [78,  79]. Изучаются возможности аллельспецифичной элиминации мутации гена HTT с помощью системы для редактирования генома CRISPR–Cas9 [80]. Исследуются пути воздействия на механизмы активации микроглии и глиальный иммунный ответ, а также торможения гибели нейронов при развитии БГ [4]. Наиболее важные практические результаты получены при разработке методов подавления экспрессии гена HTT путем применения антисмысловых олигонуклеотидов, способствующих интрануклеарной деградации мРНК гена.

В настоящее время проводится III фаза триала GENERATION HD1 — международного мультицентрового рандомизированного плацебоконтролируемого клинического испытания эффективности препарата RG6042, разработанного компанией «Ionis Pharmaceuticals» (США), у больных с симптомной БГ, в котором принимают участие и российские центры [81]. Препарат представляет собой 20-нуклеотидный антисмысловой олигонуклеотид, вводимый интратекально (эндолюмбально) в виде раствора, который прерывает процесс синтеза гентингтина с обоих аллелей гена HTТ, способствуя резкому снижению уровня экспресии гена в нейронах и глиальных клетках головного мозга. Предварительные результаты применения данного препарата, ранее имевшего название IONIS-HTTRx, в I и II фазах исследования продемонстрировали хороший профиль безопасности и отчетливое дозозависимое снижение уровня мутантного гентингтина [82]. Данный подход является весьма многообещающим, исследователи всего мира, как и семьи, отягощенные БГ, с нетерпением ждут окончания результатов клинического исследования. Недавно появилась информация, что препарат получил название «Томинерсен» [83]. Возможно, в ближайшие годы БГ станет одним из первых тяжелых нейродегенеративных заболеваний, ставших курабельным благодаря внедрению эффективного патогенетического лечения.

Заключение

БГ является на сегодняшний день приговором для тысяч семей во всем мире. Крупнейшие достижения молекулярной генетики и нейробиологии позволили установить причину и во многом понять механизмы развития патологического процесса, широко внедрить методы диагностики и профилактики. Исследователи во всем мире, включая Россию, активно работают над решением главной задачи — разработки болезнь-модифицирующей терапии, способной замедлить и, в идеале, остановить прогрессирование тяжелого инвалидизирующего заболевания, а также предупредить его манифестацию у асимптомных носителей мутантного гена. Исследования генетики и патогенеза БГ позволили понять многие закономерности развития нейродегенеративного процесса в целом, ускорили становление трансляционной медицины. Подобные успехи были бы невозможны без успешного международного сотрудничества специалистов в области нейронаук и смежных специальностей.

Необходимо отметить еще один важный аспект, способствовавший современным успехам в изучении БГ, — мощное пациентское движение. Вклад пациентских организаций в решение вопросов, затрагивающих интересы сообщества семей, отягощенных БГ, сложно переоценить. Международные пациентские организации, помимо осуществления психологической и социальной поддержки отягощенных семей, способствовали экспоненциальному росту числа, объема и качества научных исследований по проблеме БГ, активно участвовали в разработке этических принципов проведения ДНК-диагностики, рекрутинге пациентов и лиц из «группы риска» для клинических исследований. Не будет преувеличением сказать, что зарождение и развитие пациентского движения при БГ оказало содействие появлению многочисленных пациентских организаций, объединяющих семьи, страдающие и другими редкими некурабельными заболеваниями. Отрадно, что российская пациентская организация уже много лет является полноправным активным участником международного пациентского движения. С такой поддержкой специалисты, работающие над решением проблемы БГ, быстрее найдут ответы на сложные вопросы, что позволит поставить БГ под полный контроль и прервать его распространение в популяциях во всем мире.

About the authors

Sergey A. Klyushnikov

Author for correspondence.
Email: sergeklyush@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8752-7045

M.D., Ph.D., leading researcher of the 5th department of neurology of the Research Center of Neurology

References