Diabetes mellitus: present and future

Full Text

За последние сорок лет сахарный диабет стал проблемой мирового масштаба. Более 400 миллионов людей на планете страдают этим заболеванием, и с каждым годом их количество неуклонно возрастает [3]. Данная патология нарушает работу многих органов и систем, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность организма, повышает риск развития осложнений, сопутствующих заболеваний. Прогнозировать развитие сахарного диабета 1-го типа не представляется возможным, а недостаточный контроль лечения повышает вероятность инвалидности и преждевременной смерти. Ежегодно в мире от данного заболевания и его осложнений умирает около 4,6 миллионов человек [2]. Сахарный диабет также вносит свой печальный вклад в материнскую и перинатальную смертность при недостаточном контроле. И поскольку большинство лиц, страдающих данной патологией, находятся в трудоспособном возрасте, проблема выходит за рамки медико-социальной и становится еще и финансово-экономической, ведь лечение требует немалых затрат, как со стороны пациента, так и государства. В современных условиях, несмотря на междисциплинарный подход к лечению и контролю сахарного диабета, результаты оставляют желать лучшего. Поэтому постоянно разрабатываются новые методы терапии данного заболевания.

В настоящее время самым распространенным и эффективным методом доставки инсулина является инъекционный путь введения препарата. Однако данный подход сопряжен с некоторыми трудностями: неудобства при введении инсулина вне дома, неправильная техника постановки лекарственного средства и связанный с этим риск возникновения осложнений и инфекционной патологии, болезненность инъекций и другие [22]. Именно поэтому, начиная с момента открытия инсулина, ученые не прекращают поиск альтернативных методов его доставки и изучают следующие пути введения: через слизистую носа, щек, прямой кишки, а также ингаляционно, перорально и трансдермально [39].

В 2008 году появилось лекарственное средство «Exubera», представляющее собой ингаляционную форму инсулина, но спустя некоторое время препарат перестали выпускать по ряду причин: неудобство в использовании, неточность дозировки, высокий риск развития рака легких [11]. Последующие разработки такого способа доставки инсулина большой популярности среди врачей и пациентов не приобрели.

Попытки создания пероральных форм инсулина длительное время не приводили к значимым результатам, но последние исследования ученых из США и России доказывают, что такой путь доставки лекарства возможен [1, 24, 44]. Американские исследователи уже успешно протестировали на мышах и свиньях капсулы для перорального применения с самораскрывающейся конструкцией, которая представлена микроиглами, заполненными инсулином [20].

Другим направлением научной мысли в области неинъекционной доставки инсулина, является разработка трансдермальной системы, чувствительной к глюкозе [35, 56]. Начало этому было положено еще в 1979 году, когда американские ученые предприняли первые попытки создания глюкозочувствительных биоматериалов [36]. Однако позже выяснилось, что некоторые из предложенных полимеров токсичны, вызывают воспаление, поэтому исследования в этом направлении продолжались и привели к хорошим результатам [42, 54]. Со временем методы и материалы совершенствовались, что позволило ученым из США в 2011 году создать трансдермальные системы доставки с контролируемым высвобождением лекарственных средств на основе пластинок с микроиглами [48]. На базе данных методик в начале 2020 года группа японских исследователей представила съемный глюкозочувствительный пластырь с инсулином [37, 43]. Система была успешно протестирована на карликовых свиньях (вес составлял больше 25 кг) и мышах с сахарным диабетом 1-го типа, вызванным стрептозоцином. Такая разработка позволила добиться значимых результатов: нормогликемия у животных, принимавших высокоуглеводную пищу, сохранялась более 20 часов [37]. Ученые уже подали заявку на проведение клинических испытаний на людях.

Остальные методы доставки инсулина не нашли широкого применения ввиду слабой абсорбции инсулина, а некоторые из них даже не дошли до клинических испытаний [39].

Методом автоматической доставки инсулина является искусственная поджелудочная железа или система замкнутой петли [27]. Еще в шестидесятых годах двадцатого столетия были предприняты первые попытки создания инсулиновой помпы, однако из-за громоздкости конструкции данный аппарат использовался для научных целей и при тяжелом неконтролируемом течении диабета [57]. Со временем настраиваемое устройство для введения инсулина становилось все более компактным и многофункциональным, а в 2006 году ученым удалось разработать систему непрерывного мониторирования уровня глюкозы объединенную с инсулиновой помпой, которая самостоятельно прекращает введение инсулина при регистрации гипогликемии [6]. В настоящее время многие исследователи работают над усовершенствованием конструкции помпы, разрабатывают алгоритмы и программное обеспечение для них [26]. Помимо этого, в 2016 году FDA (Food and Drug Administration) одобрило продажу первого гибридного устройства автоматической доставки инсулина с замкнутым контуром MiniMed 670G, которое автоматически корректирует базальный инсулин, но требует, чтобы пациенты вручную вводили количество потребленных углеводов и дозу болюса [28, 52]. Эта разработка является еще одним шагом на пути к созданию искусственной поджелудочной железы, которая состоит из инсулиновой помпы, сенсора для мониторирования уровня глюкозы и компьютерного алгоритма, автоматически изменяющего скорость инфузии инсулина соответственно показателям сенсора [28]. На сегодняшний день устройства с замкнутым контуром все еще требуют участия человека, однако по результатам различных исследований, систематических обзоров и мета-анализов они доказали свою эффективность, безопасность и обеспечили более длительное время нахождения в целевом диапазоне гликемии по сравнению с использованием помпы, дополненной сенсором [25, 29, 32, 51].

Альтернативным методом лечения сахарного диабета является трансплантация поджелудочной железы или ее островковых клеток. Еще в конце XIX века в Лондоне была выполнена первая подкожная пересадка поджелудочной железы от умершей овцы ребенку, но пациент скончался спустя три дня в состоянии комы, вызванной недостаточностью инсулина [13]. И только лишь в 1966 году в США и в конце 1980-х годов в СССР врачам удалось провести первые успешные трансплантации комплекса поджелудочной железы и почки, которые показали хорошие результаты [13]. Со временем методы и технологии проведения данного вмешательства совершенствовались и в настоящий момент ученые активно изучают способы инкапсуляции пересаженных клеток, для снижения иммунной реакции организма на трансплантат применяют новые материалы, создают клеточные каркасы для «выращивания» органа [16, 23, 30, 46]. По результатам многочисленных исследований такой подход к лечению сахарного диабета на моделях животных продемонстрировал свое преимущество в плане гликемического контроля над многократными ежедневными инъекциями и непрерывным подкожным введением инсулина [17, 33, 40, 47]. В Великобритании, Канаде, Норвегии, США, Австралии трансплантация островков Лангерганса прочно вошла в клиническую практику [12]. В России же данное вмешательство пока не проводят, так как островковый аппарат не входит в перечень органов и тканей для трансплантации, наибольшее распространение в нашей стране получила одномоментная пересадка поджелудочной железы и почки [12].

Несмотря на развитость отрасли, трансплантация поджелудочной железы или ее островков ограничена нехваткой донорского материала, послеоперационными осложнениями, а также рисками, связанными с последующим постоянным приемом иммуносупрессивных препаратов [14]. Именно поэтому в настоящее время большое количество исследований направлено на изучение способности клеток к регенерации, перепрограммированию и дифференцировке in vitro в функциональные клетки, с их последующей трансплантацией [34]. Это стало возможным благодаря открытию российским гистологом и эмбриологом А.А. Максимовым гемопоэтических стволовых клеток, что в середине 1980-х годов позволило ученым провести первые исследования в области лечения сахарного диабета [10]. Для клеточной терапии заболевания применяли клетки костного мозга, пуповинной крови, гемопоэтические, мезенхимальные и печеночные стволовые клетки, но их использование не было достаточно эффективным [8].

На современном этапе большие надежды возлагают на стволовые клетки эмбрионов и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, которые получают из соматических клеток взрослого человека путем их перепрограммирования [5].

Коллектив ученых во главе с K. Furuyama выделил из островков поджелудочной железы посмертных доноров [alpha]-клетки и РР-клетки, которые затем были перепрограммированы с помощью транскрипционных факторов. В результате полученные клетки обрели способность синтезировать и выделять инсулин в ответ на глюкозу даже спустя шесть месяцев после подсадки под почечную капсулу мышам с диабетом, вызванным стрептозоцином [31].

Также известно об исследовании, в котором в качестве источника [beta]-клеток предлагают использовать ткани пищеварительного тракта. Ученые создали инсулиновые клетки путем перепрограммирования клеточного материала из антрального отдела желудка. В ходе испытаний на модели мышей с диабетом было выяснено, что созданные клетки могут подавлять гипергликемию в течение шести месяцев [49].

Российские ученые разработали и протестировали тканеинженерную конструкцию на основе биополимерного гидрогеля и флотирующих островковоподобных культур клеток с прогенеторной активностью, полученных из поджелудочной железы новорожденных кроликов [7, 15]. Эксперимент проводился на крысах с диабетом, вызванным стрептозоцином, которым внутрибрюшинно была имплантирована тканеинженерная система. Применение данной методики привело к значимому снижению уровня глюкозы крови у животных в течение восьми недель, а также оказало влияние на регенерацию собственных [beta]-клеток поджелудочной железы, что было подтверждено морфологически [15].

Несмотря на значительные успехи, которые демонстрирует применение клеточной терапией в исследованиях, все еще остаются проблемы, не позволяющие активно вводить и применять ее в клинической практике: этические нормы в отношении использования эмбриональных клеток, высокая стоимость процедуры, возможная миграция клеток с образованием тератомы, трудности при отборе и проверке клеток на способность к дифференцировке, недостаточное количество вырабатываемого инсулина и многое другое [8, 21].

Еще одним перспективным методом лечения сахарного диабета 1-го типа может стать вакцинация. Одной из причин развития заболевания являются инфекционные агенты, в частности, вирус Коксаки типа В1 из рода энтеровирусов [45, 50]. Исследованием такой терапии занимается коллектив ученых из Швеции и Финляндии. В своих опытах они использовали моновалентную инактивированную формалином вакцину против вируса Коксаки типа В1, которая показала свою эффективность в защите не только от энтеровирусной инфекции, но и от индуцированного этим вирусом диабета у мышей [18]. Ученые предполагают, что с помощью данной вакцины можно будет профилактировать сахарный диабет 1-го типа, вызванный энтеровирусами. Доклинические исследования вакцины, а также разработка методов по ее улучшению продолжаются [19, 38].

Многообещающим оказалось исследование, которое провела группа ученых из США. На протяжении восьми лет они несколько раз вводили вакцину БЦЖ (Бацилла Кальметта-Герена) лицам с сахарным диабетом 1-го типа (средняя продолжительность заболевания составила 19 лет). В итоге, на четвертом году исследования уровень гликированного гемоглобина у участников снизился на 18 % от исходного и оставался низким в течение пяти лет без дополнительных вмешательств [41]. Также ученые отметили положительное влияние такой терапии на иммунные механизмы болезни. Несмотря на полученные результаты, к данному исследованию относятся настороженно, так как оно проводилось на небольшой группе пациентов, и для подтверждения его результатов необходимо изучить более крупную выборку [9]. В настоящее время ученые находятся в поиске финансирования своего проекта.

Для эффективного контроля и лечения сахарного диабета необходимо ежедневное многократное измерение уровня гликемии, которое для многих больных связано с болезненными ощущениями и чувством дискомфорта. С целью предотвращения таких явлений корейские и американские ученые создали электронные беспроводные контактные линзы для глаз, которые способны измерять уровень глюкозы в слёзной жидкости в режиме реального времени [53, 55]. Исследования в этой области проводятся с 2011 года и к настоящему времени получены хорошие результаты в экспериментах на кроликах с сахарным диабетом, вызванным стрептозоцином: обнаружена высокая корреляция между концентрацией глюкозы в слезной жидкости и крови, что позволяет производить точную оценку уровня гликемии [55]. Клинические испытания планируется провести уже в 2021 году.

В настоящее время многие ученые трудятся над поиском универсального метода лечения и контроля сахарного диабета. Одни разработки постепенно внедряются в клиническую практику, другие находятся на стадии исследования, показывая обнадеживающие результаты. Несомненно, особое место занимает опыт применения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, с помощью которого можно было бы решить многие проблемы в данной области: нехватка донорского материала, применение больших доз иммуносупрессивных препаратов, недостаточный контроль гликемии. Однако успешные результаты представленных исследований дают надежду на то, что уже в скором будущем появится действительно эффективный метод лечения и контроля сахарного диабета.

About the authors

A. S. Fedorova

Omsk State Medical University

Email: intdis-1@rambler.ru
Russian Federation, Omsk

S. N. Afanasyeva

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: intdis-1@rambler.ru

к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии, эндокринологии

Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files