Chronic endometritis - new data, treatment perspectives

Full Text

Хронический эндометрит (ХЭ) – это клинико-морфологический синдром, в основе которого лежит комплекс морфофункциональных изменений эндометрия, приводящих к нарушению циклической трансформации и рецептивности ткани [8, 21]. Распространенность ХЭ в общей популяции составляет 10-11%, а среди пациенток с рецидивирующим невынашиванием беременности достигает 42% [15, 17]. В ходе исследований, проведенных под руководством проф. В.Е. Радзинского, было выяснено, что пик заболеваемости ХЭ приходится на возраст 20–24 года [7]. Опираясь на данные предшествующих исследований, можно сказать, что ХЭ сильно «помолодел», это дополнительно повышает риск бесплодия и перинатальных потерь [8]. Предложенные ранее методы восстановления функций эндометрия не имеют высокой результативности, поэтому поиск новых решений стал одной из приоритетных задач с мультидисциплинарным подходом.

В настоящее время в Российской Федерации наблюдается отрицательный естественный прирост населения, что требует создания комплекса медицинских мероприятий по улучшению социально-демографической ситуации. В этом контексте решение проблемы терапии ХЭ является объектом пристального внимания ученых, пытающихся найти способ восстановления фертильности и решение репродуктивных задач при данной патологии.

По ранее имеющимся данным, ХЭ является результатом неадекватной терапии острого эндометрита [5]. Также известно, что возникновению хронического воспаления способствуют неоднократные выскабливания слизистой оболочки матки, остатки шовного материала после выполнения оперативных вмешательств на матке, использование внутриматочной контрацепции, дисбиоз влагалища, наличие в анамнезе инфекций, передающихся половым путем, и соматических заболеваний воспалительной природы [4, 10]. Длительное нахождение в полости матки инородного тела влечет за собой тяжелые изменения эндометрия, которые могут явиться причиной бесплодия [2, 6]. В роли инфекционного агента чаще выступают представители условно-патогенной микрофлоры (Streptococcus spp. 27 %, E. coli 11 %, Enterococcus faecalis 14 % и Ureaplasma urealyticum 11 %), а также специфические микроорганизмы (Chlamydia trachomatis 2,7 % и Neisseria gonorrhoeae) [17]. Сегодня считается доказанным, что присутствие повреждающего микробного компонента не является обязательным условием развития ХЭ [2]. Дисбиоз влагалища как этиологический фактор ХЭ достоверно не признан, в связи с чем трудно доказать интересующую современную науку причинно-следственную связь [18, 25]. Тяжесть воспаления при ХЭ зависит от многих факторов, в числе которых вирулентность штамма возбудителя, активность врожденного иммунитета и общее состояние женщины [16]. Продолжительное течение воспалительного процесса влечет за собой разрушение экстрацеллюлярного матрикса в эндометрии и изменение его ангиоархитектоники, что приводит к ишемии [6]. Каскад патологических изменений в эндометрии нарушает его главную функцию, что препятствует установлению связи между слизистой оболочкой матки и эмбрионом.

Ранее считалось, что ХЭ клинически проявляется нарушением менструальной функции по типу обильных, иногда длительных, месячных или гипоменструального синдрома. Однако сейчас клиницисты все чаще отмечают бессимптомный или малосимптомный характер течения ХЭ с аномальными маточными кровотечениями и кровянистыми выделениями из влагалища, болями внизу живота и менструальной дисфункцией, а также диспареунией [31]. Именно бессимптомное течение заболевания определяет позднюю диагностику и, следовательно, ограничения фертильности.

«Золотым стандартом» диагностики ХЭ считалось морфологическое и иммуногистохимическое исследование эндометрия [3], но гистологические проявления эндометрита слабо коррелируют с успехами в реализации репродуктивной функции [15]. Не так давно считалось необходимым выждать три выкидыша для начала полного обследования, но по последним данным, риск третьего выкидыша после двух последовательных гравидарных потерь составляет 24-29 % и аналогичен или немного ниже риска после трех потерь беременности – 31-33 %, что является показанием для детального обследования женщины на более раннем этапе [28]. На сегодняшний день главным методом диагностики остается морфологическое и иммуногистохимическое исследование эндометрия при проведении биопсии на 7-10 день цикла. Определяющим критерием постановки диагноза считается значение индекса плотности стромальных плазмоцитов эндометрия (ESPDI) более или равное 0,25 [14].

Эталоном лечения ХЭ ранее считалось назначение антибиотикотерапии с учетом резистентности возбудителя и тяжести воспаления, а также средств, направленных на терапию сопутствующих заболеваний: седативные, десенсибилизирующие препараты, витамины. Такая терапия эффективно купирует воспаление, но функцию эндометрия восстановить не способна, что не устраивает пациентов и клиницистов. В связи с продолжением изучения патоморфологии ХЭ стали известны другие звенья патогенеза данного заболевания, воздействие на которые открывает новые перспективы и возможности результативного лечения.

В циклической трансформации эндометрия участвуют ткане- и органоспецифические продукты, регулируемые структурными генами (slaves genes). Последние, в свою очередь, подчиняются «генам-господам» (master genes или гомеозисные гены), к которым принадлежат гены семейства HOX. Практическую значимость имеют гены семейства HOXA, активность которых прямо пропорциональна росту эндометрия, его циклической трансформации, децидуализации и рецептивности. Любые нарушения в функционировании данных генов вызывают структурные и функциональные изменения в эндометрии. В настоящее время установлено, что эпигенетическая корректировка мутаций генов семейства HOXA (HOXA10 и HOXA11) с целью устранения нарушений фертильности практически невозможна. В исследовании, проведенном китайскими учеными в 2019 году, был изучен механизм, нарушающий работу генов HOXA10. Как оказалось, кальпаин-7 (CAPN7), представитель кальций-зависимого семейства цистеиновых протеаз, индуцирует деградацию HOXA10, что нарушает имплантацию эмбриона в эндометрий [12]. Поиск метода влияния на кальпаин-7 даст новые возможности в лечении ХЭ.

Исследователи из Йельской школы медицины в 2019 году установили зависимость нарушения функции эндометрия и уровня липополисахаридов в крови: липополисахариды в избыточном количестве нарушают процессы децидуализации стромальных клеток эндометрия и имплантации [20, 24]. Также установлена роль фактора теплового шока (HSF), синтезирующего высокоактивные белки: увеличение активности HSF влечет снижение рецептивности эндометрия [19]. К сожалению, на сегодняшний день многие молекулярные механизмы воспаления недостаточно изучены для возможности применения патогенетической терапии.

В связи с углубленным исследованием иммунных механизмов, кардинально влияющих на хронизацию воспаления, был открыт новый компонент цепи воспалительных реакций – инфламмасомы. Роль инфламмасом заключается в инициировании провоспалительного ответа на внедрение в организм патогенов, а также на аутовоспалительные, метаболические и нейродегенеративные заболевания [23]. Сборка инфламмасомных комплексов происходит в ответ на сигналы, поступающие от клетки при внедрении патогена. Одними из триггеров для активации синтеза инфламмасомных комплексов являются гликозилирование, аденилирование и дезамидирование различных аминокислотных остатков бактериальными токсинами [27]. Рецепторы инфламмасом распознают начавшиеся в инфицированной клетке изменения, после чего инфламмасомы стимулируют синтез провоспалительных цитокинов, уничтожающих патоген. Жизненный цикл инфламмасом чрезвычайно короток, что предотвращает сверхмерно сильный иммунный ответ, способный повредить здоровые ткани организма. Мутации в генах, кодирующих компоненты инфламмасомы, нарушают правильное течение иммунного ответа, способствуя переходу острого воспалительного процесса в хронический [22]. Изучение методов воздействия на неверно функционирующие инфламмасомы – инновационный подход к терапии, способный существенно снизить уровень заболеваемости ХЭ.

В настоящее время препараты, блокирующие сборку инфламмасомных комплексов или ускоряющие их дезинтеграцию, уже существуют. Так, катехоламины зеленого чая («эпигаллат») тормозят активность инфламмасом и повышают эффективность антибиотиков, помимо собственного противомикробного эффекта [30]. В исследовании проф. В.Е. Радзинского комплексная терапия антибактериальными препаратами и «эпигаллатом» (цефтриаксон 1,0 внутримышечно один раз в сутки в течение 7-10 дней и «эпигаллат» по две капсулы трижды в день на протяжении одного месяца) привела к уменьшению клинических симптомов ХЭ (вплоть до ремиссии), обеспечила положительную динамику эхографической картины эндометрия и нормализовала микробиоценоз вагинальный микробиоценоз [7]. Необходимо отметить, что в указанном исследовании доза «эпигаллата» не соответствовала инструкции к применению препарата, что диктует необходимость продолжения подобного рода исследований.

В текущем году под руководством Анны Ланге Консигли итальянскими учеными была выдвинута гипотеза: использование микровезикул амниотического генеза способствует регенерации поврежденного эндометрия. В результате эксперимента на животных, имеющих ХЭ, искусственное оплодотворение прошло успешно. Вероятно, микровезикулы амниотического генеза способствовали восстановлению поврежденного эндометрия, что объясняет успешную имплантацию эмбриона [13], однако эта гипотеза требует дальнейшего тщательного изучения. Также в начале 2020 года А.Е. Терсоглио и соавторы провели исследование, целью которого была оценка изменений поврежденного эндометрия после переноса мезенхимальных стволовых клеток эндометрия. Оказалось, что внедрение субэндометриальных стволовых клеток приводит к значительному увеличению толщины эндометрия, что повышает шансы на успешную имплантацию эмбриона у пациенток с ХЭ [29]. К сожалению, практическое применение многих недавно обнаруженных сведений о хроническом эндометрите пока ограничено.

Сейчас лечение ХЭ представляет собой «этапность», где каждый шаг преследует определенную цель. Первый этап – этиотропное лечение с учетом антибиотикорезистентности возбудителя. Второй этап лечения – восстановление морфофункционального потенциала эндометрия путем устранения вторичных повреждений и обеспечения регенерации. Согласно рекомендациям, в программу лечения ХЭ необходимо включать мероприятия, направленные на восстановление секреторной трансформации эндометрия и его рецептивности. Поскольку для ХЭ характерны структурные изменения эндометрия, заключающиеся в присутствии очагов фиброза, полипоза и атрофии, наблюдается полная или частичная утрата восприимчивости эндометрия к прогестерону [1]. Целесообразность назначения гормональных препаратов спорна, однако в случае гипофункции яичников или ановуляции при толщине эндометрия менее 8 мм на 21-24 день цикла (по результатам УЗИ) показана циклическая терапия эстрогеном и прогестероном. Пероральный прием дигидрогестерона хорошо зарекомендовал себя, показав в недавних исследованиях низкий процент побочных эффектов и высокий комплаенс пациентов [9, 11].

Таким образом, хотя ХЭ долгие годы является объектом пристального внимания, имеющиеся данные о патогенезе заболевания, методы диагностики и способы лечения не могут полностью удовлетворить клиницистов. Необходимо признать, что предложенное ранее понимание ХЭ как результат неадекватной терапии острого эндометрита и проводимые меры по восстановлению функций эндометрия на практике не имеют высокой результативности. Сегодня стало известно о новом компоненте цепи воспалительных реакций – инфламмасомах, их роль в инициировании провоспалительного ответа заключается в нарушении типичных иммунных реакций организма и переходу острого воспалительного процесса в хронический. В то же время доказано, что в циклической трансформации эндометрия участвуют ткане- и органоспецифические про
дукты, регулируемые структурными генами (slaves genes и master genes), принадлежащими к семейству HOXА. Установлено, что представитель кальций-зависимого семейства цистеиновых протеаз, кальпаин-7 (CAPN7), индуцирует деградацию HOXA10, что нарушает имплантацию эмбриона, а избыточное количество липополисахаридов повреждает процесс децидуализации стромальных клеток эндометрия. Таким образом, поиск новых методов терапии открывает большие возможности в лечении невынашивания беременности и ХЭ. К сожалению, на сегодняшний день возможности влияния на указанные звенья патогенеза ХЭ с применением инновационных программ терапии, подразумевающих использование мезенхимальных стволовых клеток и микровезикул амниотического генеза, ограничены.  На этом фоне оптимистичные результаты представлены в последних отечественных исследованиях, где показана положительная роль комплексной противовоспалительной терапии цефалоспоринами III поколения и «эпигаллатом», что привело к уменьшению клинических симптомов ХЭ, вплоть до стойкой ремиссии, и увеличило частоту наступления беременности с 19,7 % до 42,6 %, снизив удельный вес невынашивания беременности с 73,1 % до 67 %.

About the authors

O. A. Artamonova

Omsk State Medical University

Email: akusher_omsk@mail.ru
Russian Federation, Omsk

E. G. Prodanchuk

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: akusher_omsk@mail.ru

к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1

Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files