Biomarkers of cardiac dysfunction in the diagnosis of latent heart failure in preterm infants

Full Text

Преждевременные роды – это маркер неблагоприятно протекающей беременности и внутриутробного страдания плода. Отягощают беременность такие материнские факторы, как артериальная гипертензия, гестационный сахарный диабет и как итог – преэклампсия. Данные факторы изменяют маточно-плацентарную перфузию и приводят клетки гладких мышц, окружающие плацентарные артерии, к дифференцировке и пролиферативному фенотипу. Результат данных процессов – повышение сопротивления в сосудах пуповины и влияние на развивающееся сердце плода путем увеличения постнагрузки. Таким образом, плацентарная недостаточность с повышением сосудистого сопротивления может привести у плода к такому сердечно-сосудистому нарушению, как диастолическая дисфункция сердца, которая является основной причиной застойной сердечной недостаточности [3, 19].

С другой стороны, функциональный резерв миокарда недоношенного ребенка ограничен в связи с незрелостью структуры, что в совокупности с функционированием открытого артериального протока (ОАП) приводит к быстрому развитию гемодинамических нарушений. В свою очередь, развитие плода в условиях гипоксемии и рождение в асфиксии усугубляет сердечную дисфункцию у недоношенного новорожденного [1, 22].

Классические проявления сердечной недостаточности у недоношенного новорожденного в первые часы и дни после рождения могут отсутствовать. В связи с этим происходит недооценка или неправильная интерпретация изменений в состоянии новорожденного. Это приводит к задержке начала кардиотропной терапии (антиоксиданты, кардиотоники) и утяжелению состояния ребенка.

В обзоре представлены маркеры сердечной дисфункции, например, сердечной недостаточности, относительно которых ведутся попытки использования для диагностики скрытой сердечной недостаточности у новорожденных детей.

Одним из известных и широко используемых в клинической практике кардиальных биомаркёров является тропонин Т. Тропонины – это белки, составляющие комплекс тропонин-тропомиозин в кардиомиоцитах. Комплекс содержит тропонины С, Т и I, среди которых тропонин Т имеет наибольшую устойчивость и потому чаще других используется в лабораторной диагностике. В норме тропонины не обнаруживаются вне кардиомиоцитов, поэтому наличие их в крови является достоверным маркером повреждения структуры сердечной мышцы [17].

При рождении тропонины определяются в крови ребенка, и их уровень растет вплоть до третьего-четвертого дня жизни. Это связано с минимальным распадом кардиомиоцитов при ремоделировании сердца в ходе адаптации к внеутробной жизни. После третьего-четвертого дня уровни тропонинов крови постепенно снижаются, и в дальнейшем их уровень у новорожденного без сердечной патологии равен нулю. При прочих равных условиях на уровень тропонина Т в крови новорожденного не влияют пол и способ родоразрешения, но влияет гестационный возраст [28].

Наиболее часто в диагностике повреждения миокарда у новорожденных, в том числе и недоношенных, используется исследование уровня тропонина Т [12]. Уровень тропонина I исследуется реже, но является независимым фактором прогнозирования смертности [18]. Некоторые исследования показывают отсутствие диагностической ценности тропонина I у детей с кардиальной патологией. Например, К. Konig с соавторами указывает, что наличие легочной гипертензии у недоношенных новорожденных приводит к повышению в крови уровня натрийуретического пептида, но не тропонина I [7]. В целом использование тропонина I как диагностического маркера остается спорным, поэтому в дальнейшем будут описаны результаты исследований с использованием только тропонина Т.

Сохранение высокого уровня тропонина Т у новорожденных отражает продолжающееся повреждение кардиомиоцитов, которое уже не является следствием адаптационных процессов. Одной из наиболее частых причин такого повреждения является наличие гемодинамически значимого открытого артериального протока (ГЗОАП), функционирование которого приводит к гипертрофии левого желудочка и развитию сердечной недостаточности. В исследовании М.Н. Mohamed с соавторами установлено, что у недоношенных новорожденных с ГЗОАП и снижением среднего конечного систолического диаметра левого желудочка уровень тропонина Т в первые два дня жизни был существенно выше, чем в контрольной группе недоношенных детей без ГЗОАП: медианы уровня тропонина Т составили 0,31 нг/дл и 0,03 нг/дл соответственно [14]. И так как увеличение диаметра ГЗОАП провоцирует рост нагрузки на миокард, уровни сердечных тропонинов положительно коррелируют с диаметром протока [16].

Кроме того, повышение уровня тропонина Т в крови отмечается при респираторном дистресс-синдроме новорожденных (РДСН). В исследовании S.S. Fahmey и соавторов показано, что у новорожденных с РДСН уровень тропонина Т в крови был существенно выше, чем в контрольной группе детей без признаков респираторного дистресса. Повышение уровня тропонина Т ассоциировалось с необходимостью инотропной поддержки, но не отражало вероятность наступления летального исхода [13].

Диагностическая ценность тропонина Т наиболее высока в отношении повреждения сердца при ГЗОАП и РДСН, но ограничена при других патологиях. Так, в отношении ранней диагностики легочной гипертензии у недоношенных новорожденных роль сердечных тропонинов не установлена, требуются дальнейшие исследования [30].

Вторым биомаркером по частоте использования в клинической практике является натрийуретический пептид. В настоящее время известны следующие типы натрийуретических пептидов: ANP (предсердный натрийуретический пептид, atrial natriuretic peptide) и BNP (натрийуретический пептид B-типа, B-type natriuretic peptide) с вариантом NTproBNP (N-терминальный промозговой натрийуретический пептид, N-terminal pro b-type natriuretic peptide).

ANP представляет собой пептидный гормон кардиомиоцитов и вырабатывается в ответ на повышение кровяного давления в предсердиях. Его роль в качестве кардиального диагностического маркера изучена мало. Актуальным является всего одно исследование А. Moriichi с соавторами, показывающее возможность использования ANP для диагностики сердечной недостаточности вместе с BNP, роль которого в отечественной и зарубежной литературе изучена в значительно большей степени [10].

BNP вырабатывается миоцитами желудочков сердца при повышении давления в них, перерастяжении их стенок и явлениях окислительного стресса. Повышение выработки BNP способствует разгрузке сердца путем увеличения диуреза и натрийуреза, расширения артериальных и венозных сосудов и подавления роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [9].

NTproBNP является неактивным продуктом метаболизма предшественников BNP. Он циркулирует в крови в концентрации, отражающей интенсивность синтеза BNP, но при этом не оказывает физиологического действия на органы-мишени. NTproBNP имеет более длительный срок полужизни и более устойчив при хранении в стандартных условиях, поэтому шире используется в лабораторной диагностике [5].

У новорожденных уровни BNP и NTproBNP сразу после рождения высоки, что связано с повышением нагрузки на сердце и прекращением клиренса пептидных гормонов через плаценту. Эффекты BNP у новорожденных опосредуют и облегчают переход сердечно-сосудистой системы к внеутробным условиям функционирования [6]. На динамику уровня BNP не влияет гестационный возраст, но влияет способ родоразрешения [9]. К третьему-четвертому дню жизни у здорового ребенка уровни натрийуретических пептидов достигают плато и начинают постепенно снижаться, достигая к году жизни показателей, характерных для здоровых взрослых детей [11].

У новорожденных повышение уровней BNP и NTproBNP, как и в случае с тропонинами, отмечается при наличии врожденных пороков сердца с повышением объемной нагрузки на желудочки и дальнейшим развитием сердечной недостаточности. И чем больше объем лево-правого шунтирования, тем выше уровни натрийуретических пептидов. Исследования уровней этих маркеров у недоношенных новорожденных с ГЗОАП проводились многократно со схожими результатами. Так, исследование El-Khuffash с соавторами показывает, что при спонтанном закрытии ОАП в первые 48 часов жизни уровень NTproBNP становится существенно ниже, а при персистенции протока – продолжает расти. Медианы уровней этого маркера в контрольной и исследуемой группе составили 740 пмоль/л и 6059 пмоль/л соответственно [29].

На сегодняшний день возможность исследования уровня NTproBNP у недоношенных новорожденных с артериальным протоком, не закрывшимся в течение первых дней жизни, предусматривают и протоколы Cochrane [8]. Сравнение диагностических возможностей NTproBNP и тропонинов у недоношенных новорожденных с сердечной дисфункцией показало, что исследование уровней натрийуретических пептидов имеет большую статистическую значимость, однако данные по обоим маркерам находятся в пределах достоверных значений [17].

NTproBNP лишен ограничений тропонинов, так как этот маркер можно использовать для диагностики более широкого ряда причин сердечной дисфункции у новорожденных. Работа W.Н. Ribeiro с соавторами показывает повышение уровня NTproBNP у недоношенных новорожденных с нарушениями ритма в виде появления ранних желудочковых комплексов на ЭКГ, что сопровождает развитие гипертрофии левого желудочка и сердечной недостаточности [21]. NTproBNP у недоношенных новорожденных можно использовать и для диагностики легочной гипертензии: специфичность данного маркера в данном случае составляет 90%, а чувствительность – 100 %. При этом наблюдается зависимость уровня NTproBNP и эхокардиографических признаков повышения сопротивления в легочных сосудах [2].

Новейшим маркером сердечной недостаточности и прогноза летальности на сегодняшний момент является протеин sST2 (soluble suppression of tumorigenicity-2, растворимый супрессор туморогенности 2-го типа). sST2 – это растворимая форма белка ST2, который относится к семейству интерлейкинов и существует также в форме мембранного рецептора. Лигандом мембранной формы ST2 является интерлейкин-33; их связывание реализует кардиопротективный эффект, снижает интенсивность фиброзирования и апоптоза, предотвращает гипертрофию кардиомиоцитов и усиливает функцию сердечной мышцы в ответ на стресс [27].

Прекращение кардиопротективного эффекта, связанного интерлейкина-33 и снижение функциональных возможностей миокарда может наблюдаться при повышении в крови концентрации растворимой формы белка ST2. Причины возможного повышения синтеза sST2 не установлены, но известно, что этот белок связывает интерлейкин-33 в крови и ингибирует его функцию. Описанные взаимодействия привлекли внимание исследователей и сделали sST2 кандидатом в маркеры сердечной дисфункции.

Большая часть исследований sST2 как диагностического маркера сердечной недостаточности проведена на взрослой когорте исследуемых. Так, с 2013 года за рубежом определение этого белка показано всем пациентам с выраженной сердечной недостаточностью и острым инфарктом миокарда [15]. Для взрослых пациентов этот маркер уже показал свою эффективность, но опыт его использования в педиатрической практике ограничен, а на недоношенных новорожденных данные могут быть лишь экстраполированы [25].

У детей старшего возраста уровень sST2 повышается при дилатационной кардиомиопатии, что по данным Н. You с соавторами связано с более тяжелым прогнозом [4]. Те же наблюдения показаны в отношении нарушения работы сердца при его врожденных пороках, где маркер используется не только с диагностической, но и с прогностической целью [23, 26].

У новорожденных уровень sST2 не зависит от пола, гестационного возраста и массы тела [24]. В этой возрастной группе отдельные наблюдения демонстрируют повышение уровня sST2 при наличии врожденных пороков сердца, при легочной гипертензии и после проведения корригирующих операций на сердце [20].

На данный момент лучшим в диагностике скрытой сердечной недостаточно
сти у недоношенных новорожденных становится исследование сочетания тропонина T и NTpBNP. Для выбора одного наиболее эффективного маркера требуются дальнейшие исследования в более широких выборках недоношенных новорожденных с различными типами миокардиальной патологии. Несомненно, такие исследования станут доступны в ближайшее время ввиду активного развития неонатальной кардиологии.

Увеличение числа преждевременных родов и рождение недоношенных новорожденных ставит перед медицинским сообществом важнейшую задачу по сохранению здоровья и жизни данной категории детей. Эта задача не осуществима без адекватной оценки и своевременной поддержки не только респираторной, но и кардиальной функции. На наш взгляд, с учетом механизма развития кардиальной дисфункции у недоношенных детей, в план обследования данной категории новорожденных должны быть включены биомаркеры сердечной недостаточности (NBproBNP и ST2) и повреждения кардиомиоцитов (тропонин I), что позволит улучшить диагностику и начать своевременное лечение по коррекции сердечной дисфункции.

About the authors

E. A. Sergeyeva

Omsk State Medical University

Email: k140@omgmu.ru
Russian Federation, Omsk

O. A. Savchenko

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: k140@omgmu.ru

к.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии

Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files