Presepsin: diagnosis, risk stratification and prognosis in surgical patients

Full Text

Летальность хирургических больных обусловлена зачастую гнойно-воспалительными процессами. Залогом выздоровления пациента служит ранняя диагностика септических осложнений, диктующая тактику ведения в целом и – антибиотикотерапии в частности. Возникновение септических осложнений сопровождается замедлением реабилитации хирургических больных [9, 13]. При анализе соблюдения рекомендаций по ведению пациентов с сепсисом и профилактике инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии лечебных учреждений России выявлен ощутимый дефицит знаний о роли биомаркеров в диагностике сепсиса [11]. В большинстве международных исследований показано, что в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 70 % пациентов получают антибиотики, при этом в каждом третьем случае назначенный антибиотик не показан или же неадекватен по спектру, дозе, режиму [20].

На сегодняшний день для диагностики бактериального воспаления у хирургических больных широко используются острофазовые белки и цитокины - С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин (ПКТ), факторы некроза опухоли (ФНО), кальпротектин. Увеличение содержания этих маркеров в крови ассоциируется с возникновением септических осложнений и является признаком неблагоприятного течения болезни. Отдельного внимания заслуживает пресепсин (ПСП) — принципиально новый, диагностически и прогностически значимый белок [5, 8, 14].

Пресепсин — это новый многообещающий ранний маркер сепсиса. Впервые описан в 2005 году группой японских исследователей университета Иватэ. Это высокоспецифичный и высокочувствительный белок, N-концевой фрагмент рецептора макрофагов CD14 (cluster of differentiation 14, кластер дифференцировки 14) [5, 7, 8, 14, 23, 33, 36].

Основную роль в образовании пресепсина играет активация антигенпрезентирующих клеток, на мембране которых расположен рецептор mCD14 (membrane-bound cluster of differentiation 14, мембранный кластер дифференцировки 14). Индукция образования пресепсина начинается с лиганд-рецепторного взаимодействия, в результате которого происходит активация макрофагов. Лигандом для рецептора mCD14 являются компоненты бактерий и грибков. Основной компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий – эндотоксин липополисахарид (ЛПС). Рецептор mCD14 связывается с ним напрямую и осуществляет передачу эндотоксинового сигнала [5, 7, 10, 32, 33].

При попадании в организм грамотрицательных бактерий, содержащих в составе клеточной стенки липополисахарид, образуется липополисахаридсвязывающий белок (ЛСБ), усиливающий это взаимодействие в 100-1000 раз [32]. Комплекс ЛПС-ЛСБ связывается с компонентами клеточной стенки грамположительных бактерий – липотейхоевыми кислотами, пептидогликанами, а также с компонентами микобактерий, микоплазм, спирохет и грибков [5, 10, 32].

Осуществив трансдукцию эндотоксинового сигнала, mCD14 отделяется от мембраны, выходит в циркуляторное русло и становится растворимым sCD14 (soluble cluster of differentiation 14, растворимый кластер дифференцировки 14). Теперь его задача – индуцировать воспалительный процесс в клетках, не имеющих рецептора mCD14, следовательно, не реагирующих на эндотоксины. При активации бактериального фагоцитоза sCD14 специфически расщепляется лизосомальными ферментами с образованием фрагмента, названного sCD14-subtype (soluble cluster of differentiation 14-subtype, растворимый кластер дифференцировки 14-подтип), а затем переименованного в пресепсин. Пресепсин образуется путем активации фагоцитоза, это и отличает его от вышеперечисленных маркеров воспаления: интерлейкинов, ФНО-альфа, СРБ, прокальцитонина [1, 3–5, 7, 10, 22, 31–33].

Пресепсин имеет 100-процентную чувствительность к подтвержденным гемокультурами бактериальным инфекциям. Многочисленные исследования доказывают, что уровни ПСП при вирусных инфекциях, а также при инфекциях без развития сепсиса, остаются стабильными. На ранних этапах развития системной инфекции количественное определение пресепсина считается наиболее чувствительным и специфическим маркером [1, 5, 10, 14, 17, 42].

Однако есть исследования, согласно которым при одинаковых уровнях чувствительности ПКТ и ПСП статистически значимо большей специфичностью обладает прокальцитонин в сравнении с пресепсином, так как пресепсин дает существенно больше ложноположительных результатов. Так, согласно исследованию О.В. Дымовой с соавторами, специфичность пресепсина и прокальцитонина у пациентов в послеоперационном периоде составила 31 % и 61 % соответственно [6]. По мнению исследователей, при диагностике сепсиса 71,4 % ложноположительных результатов использования пресепсина обусловлены тяжелыми нарушениями функции почек [7, 32]. В исследовании японских коллег повышение концентрации ПСП в плазме экспоненциально коррелировало со снижением функции почек у пациентов с хронической болезнью почек [27]. Молекулярная масса пресепсина 13 кДа, что идентично массе белка Цистацина С, который подобно креатинину отражает скорость клубочковой фильтрации (СКФ). При нарушении функции почек в крови повышается уровень Цистацина-С, что дает ложноположительные иммунохимические результаты при исследовании уровня ПСП. Авторы сходятся в необходимости разработки новых более высоких границ референсных значений для пациентов со сниженной СКФ [6, 7, 32].

Доказано, что пресепсиновый тест уже через час после развития инфекционных осложнений подтверждает диагноз. Для сравнения: ФНО-альфа, интерлейкин-10 и интерлейкин-6 уровни достигают пика через 2–4 часа. Далее повышается уровень прокальцитонина, достигая максимума через 8–10 часов. СРБ достигает пика только спустя 12–24 часа после начала развития сепсиса [16, 33]. Короткий период полужизни пресепсина — около 0,5–1,0 часа — позволяет наиболее точно, в режиме «реального времени» оценивать эффективность антибиотикотерапии, а также прогнозировать возможные исходы [1-5, 9, 19, 24, 29, 34, 37].

Определение в периоперационном периоде повышенного пресепсина положительно коррелирует с увеличением риска неблагоприятного исхода. Интересно, что наиболее неблагоприятная картина развивается при персистенции субнормальных уровней пресепсина в крови: в послеоперационном периоде инфекция развивается более чем у половины больных [12, 38].

Высокая частота врожденных пороков развития и жизнеугрожающих состояний, требующих оперативного вмешательства на ранних сроках жизни обуславливает интерес исследователей к диагностической значимости пресепсина в неонатальном периоде. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что пресепсин подходит для выявления неонатального сепсиса. Его уровни не зависят от пола, расы, близнецовости. Мало зависят от материнской лихорадки, повышенного СРБ, от наличия мекониального окрашивания околоплодных вод [4, 21, 22, 30, 31, 35, 36, 39, 40]. Согласно исследованию Ergor с соавторами, уровни пресепсина в течение первых 28 дней жизни, вероятно, зависят от способа родоразрешения, гестационного и постнатального возраста, веса при рождении и наличия респираторного дистресс-синдрома или хориоамнионита. Эти данные необходимо учитывать для диагностики системной инфекции у детей в первые четыре недели жизни [35]. Уровни ПКТ и СРБ в первые дни жизни в большей степени зависят от вышеперечисленных неинфекционных факторов, поэтому основным ориентиром является ПСП [1, 3. 15, 16, 30, 39, 40].

Многочисленные исследования подтверждают наличие статистически значимой положительной корреляционной связи между степенью тяжести пациента и уровнем пресепсина в крови, что позволяет эффективно использовать его значения при стратификации и прогнозе у хирургических больных [2, 19, 29, 41].

Также есть исследования, доказывающие положительную корреляцию бальных шкал состояния тяжести пациента с повышенными уровнями пресепсина (табл. 1). Авторы обращают внимание на более качественную оценку рисков при параллельной оценке тяжести пациента по шкалам APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation — Система классификации острых функциональных и хронических изменений в состоянии здоровья II), SOFA (The Sepsis-related Organ Failure Assessment — Шкала оценки органной недостаточности) и MEDS (Mortality in Emergency Department Sepsis — Шкала оценки смертности в ОРИТ) [1, 9, 12].

 

Табл. 1. Корреляция уровней пресепсина с показателями тяжести критических пациентов по диагностическим шкалам APACHE II, SOFA, MEDS

Уровень ПСП, пг/мл	Клиническая группа	APACHE II	SOFA	MEDS
728	Сепсис	14 баллов	4 балла	8 баллов
1407	Тяжелый сепсис	23 балла	6 баллов	11 баллов
1823	Выжившие	16 баллов	4 балла	8 баллов
2124	Невыжившие	28 баллов	4 балла	17 баллов

 

Большинство исследователей сходятся во мнении, что несмотря на наиболее раннее повышение при развитии септических осложнений, результаты ПСП должны интерпретироваться только в комплексе с гематологическими и другими биохимическими показателями [1, 6, 12, 14, 18, 23, 25, 36, 42]. Комбинирование значений пресепсина с прогностическим уровнем Глазго улучшило специфичность для прогнозирования острого респираторного дистресс-синдрома по сравнению с использованием только исходных значений пресепсина [37].

Соотношение пресепсин-альбумин превосходит по прогностической значимости соотношение СРБ-альбумин. Отношение пресепсина к альбумину может быть новым маркером неблагоприятного прогноза у пациентов хирургического профиля [26]. Также при диагностике инфекционных осложнений следует учитывать различие реакции пресепсина в зависимости от этиологии бактериемии, особенно Streptococcus pyogenes или Corynebacterium striatum [28]. Также есть исследования, свидетельствующие, что концентрация пресепсина в дренажной жидкости является полезным маркером септических осложнений [24].

Вышеописанные преимущества делают пресепсин передовым биомаркером, пригодным для стратификации септических пациентов. Ни один другой известный провоспалительный биомаркер не может сравниться с пресепсином по своему диагностическому и прогностическому потенциалу. Пресепсин имеет механизм образования, отличный от вышеупомянутых маркеров, благодаря чему он избавлен от недостатков, присущих традиционным маркерам.

Неоспоримым преимуществом является наиболее раннее повышение при развитии инфекции по сравнению с другими маркерами, однако специфичность уступает прокальцитонину. Пресепсиновый тест дает ложную диагностику сепсиса у пациентов с тяжелым повреждением почек, что диктует необходимость разработки новых диагностических порогов для этих пациентов.

Пресепсин подходит для определения неонатального сепсиса, особенно в первые дни жизни ребенка, когда уровни ПКТ и СРБ являются неопределенными. Использование комплекса биомаркеров имеет более высокую ценность, чем изолированное определение пресепсина. Также определение пресепсина целесообразно сочетать с оценкой по диагностическим шкалам APACHE II, SOFA, MEDS.

Таким образом, на сегодняшний день пресепсин является значимым провоспалительным биомаркером. Он подходит для диагностики, стратификации септических пациентов, мониторинга терапии, а также прогнозирования исходов у хирургических больных. Однако следует помнить, что его уровень может повышаться при критических состояниях, не связанных с развитием инфекционного осложнения, а именно при тяжелом поражении почек. В сложных случаях предпочтение отдается мультимаркерному подходу.

About the authors

P. S. Zherenyuk

Omsk State Medical University

Email: omskdetchir@mail.ru
Russian Federation, Omsk

V. V. Vysotsky

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: omskdetchir@mail.ru

ассистент кафедры детской хирургии, репродуктивной медицины детского возраста

Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files