Antibiotic therapy of acute intestinal infections: the problem of antibiotic resistance in Russia and in the world

Texto integral

По данным исследования глобального бремени болезней за 2017 год, острые кишечные инфекции (ОКИ), или диарейные болезни, занимают пятое место в перечне ведущих причин ранней смерти [34]. Заболеваемость ОКИ в России в 2019 году составила более 780 тысяч человек, причем заболевания с установленной этиологией составили 37,1 % от общего числа. По данным того же года, наиболее распространенными на территории России ОКИ являются норовирусная инфекция (37,91 случаев на 100 тыс. населения), ротавирусная инфекция (70,26 случаев на 100 тыс. населения), сальмонеллёз (24,22 случаев на 100 тыс. населения), шигеллёз (4,59 случаев на 100 тыс. населения) и кампилобактериоз (2,50 случаев на 100 тыс. населения) [12].  В 2017 году летальность в результате ОКИ составляла более 1,57 миллиона человек в мире, ведущими причинами являлись ротавирусная инфекция, шигеллёз и холера [31]. По данным за 2015 год, ОКИ являются второй ведущей причиной смерти у детей в возрасте до 5 лет (после пневмонии): ежегодно в мире 800 тыс. случаев кишечных инфекций у детей приводят к летальному исходу из-за дегидратации, развивающейся как результат диареи и рвоты [13, 15, 32].  Помимо регидратации (патогенетической терапии, направленной на ликвидацию дегидратации), важную роль в терапии ОКИ играет этиотропная терапия, в частности антибиотикотерапия при бактериальных инфекциях, так как она снижает длительность и выраженность диареи, продолжительность бактериовыделения и риск формирования бактерионосительства. В последнее время в результате бесконтрольного приема антибиотиков возросла устойчивость бактерий ко многим из них, что обуславливает необходимость определения чувствительности возбудителей ОКИ к наиболее распространенным антибактериальным препаратам, а также выбор иных средств для этиотропной терапии в случае выявления резистентности этих возбудителей [3, 5, 13].

Применение антибиотиков в случае бактериальных кишечных инфекций оказывает большое влияние на снижение длительности клинических проявлений, уменьшение воспаления и ускорение регенерации слизистой оболочки кишечника. Однако повсеместное беспорядочное назначение антибактериальных препаратов, в том числе в случае кишечных инфекций, опасно, так как способствует появлению и прогрессированию лекарственной устойчивости возбудителей [5, 23, 37]. Она может возникать за счет снижения поступления антибактериального препарата в бактериальную клетку, «отток» препарата из клетки через клеточные «откачивающие насосы», гидролиза антибиотиков и мутации тех структур клетки, на которые направлено действие антибиотика [28]. Кроме того, назначение эмпирической стартовой антибактериальной терапии абсолютно всем пациентам с признаками кишечной инфекции не оправданно, в том числе из-за большой доли вирусов в качестве возбудителей кишечных инфекций [37]. Поэтому согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Всемирной гастроэнтерологической организации (ВГО), антибактериальная терапия при ОКИ назначается в следующих случаях:

• тяжелые и среднетяжелые формы инвазивных ОКИ (шигеллёз, амёбиаз),
• детям в возрасте до года при инвазивных ОКИ вне зависимости от степени тяжести,
• дизентерия, холера, иерсиниоз, брюшной тиф,
• генерализованные формы ОКИ,
• развитие вторичных бактериальных осложнений,
• гемоколиты,
• ОКИ сочетанной вирусно-бактериальной этиологии,
• иммунодефицитные состояния пациентов.

Помимо этого, назначение антибиотиков показано при отсутствии положительной динамики в условиях адекватно проводимой регидратационной терапии в сочетании с приемом энтеросорбентов на протяжении 2-3 дней [9, 11, 22].

При ОКИ широко назначаются следующие антибактериальные препараты: макролиды (азитромицин), фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин), тетрациклины (доксициклин), цефалоспорины (цефтриаксон, цефиксим), ко-тримоксазол, аминогликозиды, нитрофураны и рифампицин [5, 9, 22].

В настоящее время чувствительность возбудителей кишечных инфекций к антибактериальным препаратам варьирует в различных регионах, что влияет на схемы лечения. Так, исследования, проведенные в США, выявили, что в настоящий момент препаратом первой линии при диарейных болезнях должен быть азитромицин в связи с возрастанием устойчивости бактерий к фторхинолонам и ко-тримоксазолу [41]. В частности, использование фторхинолонов не рекомендовано в регионах с широким распространением кампилобактерий, так как они выработали к ним наибольшую устойчивость среди всех возбудителей ОКИ. В Европе кампилобактерии выработали устойчивость (до 60 % случаев) к фторхинолонам, а также к рифампицину и ко-тримоксазолу [39, 40]. Это привело к тому, что в качестве препарата первой линии стал использоваться азитромицин; помимо него, кампилобактерии сохраняют свою чувствительность к нитрофуранам, аминогликозидам и хлорамфениколу [30, 41].

Помимо кампилобактерий, резистентность к фторхинолонам и ко-тримоксазолу выработали также сальмонеллы на территории Азии, Африки и Океании. Также широко распространена устойчивость сальмонелл к нитрофуранам, поэтому таким пациентам в качестве этиотропной терапии назначаются цефтриаксон или азитромицин [29, 35, 38]. Об устойчивости сальмонелл к рифампицину, особенно в странах Африки, опубликованы противоречивые данные: некоторые выделенные штаммы сальмонелл обладали стопроцентной устойчивостью к нему, некоторые же сохраняли свою высокую чувствительность [25, 35].

На территории Азии, а также в некоторых штатах Америки, выявлена резистентность шигелл, в частности S. sonnei и S. flexneri, к фторхинолонам, ко-тримоксазолу. Таким пациентам назначают цефтриаксон и азитромицин, однако появляются сведения о выделении в Азии и на Среднем Востоке штаммов, устойчивых к перечисленным антибактериальным препаратам, что вызывает озабоченность в вопросах подбора этиотропной терапии шигеллёза [24, 27, 28, 33]. В лабораторных исследованиях шигеллы сохраняют чувствительность к нитрофуранам, однако на практике нитрофураны плохо проникают в слизистую оболочку кишечника, поэтому эффективность их применения при шигеллёзах низкая [36, 43].

Повсеместно, в том числе и на территории Российской Федерации, выявляется высокая устойчивость возбудителей ОКИ (например, шигелл и сальмонелл) к ампициллину, что привело к исключению его из схем лечения кишечных инфекций [8, 10, 20, 21, 29, 43].

На территории РФ также отмечена высокая частотность встречаемости резистентных штаммов кампилобактерий, устойчивых, например, к тетрациклинам, реже – к макролидам (эритромицин) и аминогликозидам. Помимо этого, для нашей страны также являются применимыми сведения о распространении штаммов кампилобактерий, устойчивых к фторхинолонам. Несмотря на это, на данный момент макролиды (азитромицин) в клинической практике имеют наибольшую эффективность в терапии кампилобактериоза. Кроме них возможно применение нитрофуранов и хлорамфеникола, к которым кампилобактерии сохраняют свою чувствительность [4, 16, 17].

Публикуются данные о появлении на территории России штаммов сальмонелл, устойчивых к действию фторхинолонов, а также со сниженной чувствительностью к ко-тримоксазолу [1, 2, 10, 19]. Помимо этого, большинство выделенных штаммов сальмонелл резистентны к нитрофуранам и рифампицину [1, 6, 9, 14, 19, 20]. При этом у них сохраняется чувствительность к цефалоспоринам 3-го и 4-го поколения, карбапенемам и аминогликозидам [2, 19].

По данным литературы, в России в настоящее время распространены штаммы шигелл, устойчивые к ко-тримоксазолу; отмечена и низкая эффективность нитрофуранов в терапии шигеллёзов. Также шигеллы обладают природной устойчивостью к рифампицину и макролидам (кроме азитромицина) [3, 5, 7, 8]. Препаратом выбора для лечения шигеллёза являются фторхинолоны, а также цефалоспорины 3-го поколения и аминогликозиды, так как отсутствуют данные о широком распространении резистентности шигелл к данным группам антибиотиков на территории РФ. Детям младше 18 лет показано использование азитромицина в качестве препарата первой линии при шигеллёзе [5, 7, 18].

В 2017 году ВОЗ опубликовала список бактерий, для борьбы с которыми необходимо создание новых антибиотиков в связи со способностью этих бактерий развивать новые способы сопротивления действию ныне существующих антибиотиков. В категорию бактерий с высоким уровнем приоритетности вошли Campylobacter spp. и Salmonellae spp., устойчивые к фторхинолонам [26, 42].

По данным изученной литературы, на зарубежных территориях основные возбудители острых кишечных инфекций (сальмонеллы, шигеллы, кампилобактерии) выработали устойчивость к фторхинолонам и ко-тримоксазолу, а также появляются данные о штаммах шигелл, устойчивых к цефтриаксону и азитромицину (хотя эти антибактериальные препараты в настоящее время являются препаратами выбора при лечении ОКИ за рубежом). Устойчивость к нитрофуранам и рифампицину варьирует среди различных возбудителей. В России шигеллы сохраняют высокую чувствительность к фторхинолонам, однако их чувствительность к ко-тримоксазолу снижена, также при лечении шигеллезов неэффективны нитрофураны, рифампицин и макролиды (кроме азитромицина). В то же время выявлены штаммы сальмонелл, резистентных к фторхинолонам, нитрофуранам и рифампицину и со сниженной чувствительностью к ко-тримоксазолу, а также штаммы кампилобактерий, устойчивых к фторхинолонам и тетрациклинам.

В связи с ростом устойчивости возбудителей ОКИ к основным группам антибактериальных препаратов, применяющихся для их терапии, необходимо обязательно определять их чувствительность к антибиотикам не только для назначения адекватной этиотропной терапии, но и для мониторинга резистентности основных возбудителей кишечных инфекций в каждом регионе [3, 10].

Sobre autores

E. Svyatogorova

Omsk State Medical University

Email: infectology_omsk@mail.ru
Rússia, Omsk

M. Musin

Omsk State Medical University

Autor responsável pela correspondência
Email: infectology_omsk@mail.ru

ассистент кафедры фтизиатрии, фтизиохирургии и инфекционных болезней

Rússia, Omsk

Bibliografia

Arquivos suplementares