Sarcopenia and inflammatory bowel disease: current information

Full Text

Введение

Саркопения рассматривается как ассоциированное с возрастом прогрессирующее заболевание, характеризующееся нарушением функции скелетных мышц и уменьшением их массы, сопровождающееся повышенным риском падений, переломов, госпитализации и смертности [14, 55]. По современным представлениям на первый план выступает именно функциональная активность, наиболее надежными показателями которой являются мышечная сила и работоспособность [17]. Несмотря на то, что саркопения часто является следствием старения организма, в определенных случаях она может развиться вторично, в связи с системными воспалительными процессами, ограничением физической активности и дефицитом нутриентов.

Ряд исследований в последние годы продемонстрировал взаимосвязь саркопении с развитием послеоперационных осложнений, удлинением сроков госпитализации, и снижением показателя общей выживаемости в онкологической практике [32, 41, 53]. Саркопения при ВЗК изучена мало, но уже были получены данные о ее влиянии на послеоперационные исходы, необходимость в хирургическом лечении.

Саркопения при ВЗК. Механизмы развития.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – групповое понятие, объединяющее болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), общим для которых является развитие хронического, рецидивирующего иммунного воспаления в стенке полых органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно эпидемиологическим исследованиям показатель заболеваемости ВЗК в урбанизированных странах неуклонно растет, поражая преимущественно молодых пациентов, тем самым обусловливая социальную значимость этой группы заболеваний [1].

Среди пациентов с ВЗК по данным разных исследований саркопения встречается от 20 до 70% наблюдений [46, 56, 57]. В роли ведущего звена патогенеза в ее развитии выступает мальнутриция [46]. Синдром недостаточности питания наблюдается у пациентов, страдающих ВЗК, в 20-85% случаев, являясь результатом хронического неспецифического воспаления, ограничений в еде, обусловленных плохой переносимостью некоторых пищевых продуктов, синдромом мальабсорбции и повреждения кишечного эпителия.

В рамках синдрома мальнутрии развивается также дефицит витамина D, роль которого в последние годы активно изучается. Помимо обеспечения минеральной плотности костной ткани, витамин D участвует в мышечном сокращении, регулируя концентрацию внутриклеточного кальция, пролиферацию и дифференцировку миоцитов. В слизистой ЖКТ он участвует в модуляции иммунного ответа, оказывая противовоспалительно действие [4, 20], а также обеспечивает целостность эпителиального барьера слизистой оболочки посредством регуляции белков плотных контактов [38, 68]. Дефицит витамина D среди больных ВЗК нередкое явление и встречается у 30-47% пациентов [28]. Отмечена корреляция между дефицитом витамина D и риском развития саркопении, сердечнососудистых заболеваний, ожирения, остеопороза [63]. Механизмы, посредством которых дефицит витамина D ведет к потере мышечной массы, включают снижение экспрессии рецептора витамина D [8], угнетение окислительного фосфорилирования [5], митохондриальную дисфункцию и повышенное образование активных форм кислорода [19], что прямо или опосредовано ведет к распаду мышечных волокон.

Вклад в развитие мальнутриции вносит также резекция участка тонкой или толстой кишки, что в совокупности с хроническим воспалением ведет к снижению времени контакта пищевого комка и всасывающей поверхности. БК характеризуется вовлечением в патологический процесс всех отделов ЖКТ, включая тонкий отдел кишечника, где преимущественно происходит всасывание нутриентов, что закономерно сопровождается большей частотой развития синдрома недостаточности питания [35, 54, 56]. Механизм развития саркопении при ВЗК слагается также из неконтролируемого высвобождения в кровь провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6 [64], синтезируемых в том числе и адипоцитами мезентериальной жировой ткани [11, 39], лекарственных воздействий и ограничения физической активности [65].

Динамическое равновесие между синтезом и распадом белков скелетных мышц поддерживается за счет постоянного поступления аминокислот с пищей. В их усвоении  непосредственную роль играет кишечная микрофлора, изменения состава и разнообразия которой могут сказываться на биодоступности аминокислот [47]. Вырабатываемые в процессе жизнедеятельности кишечных бактерий вещества, наиболее изученными из которых являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), также способны оказывать влияние на синтез мышечных волокон [44]. Попадая в системный кровоток и усваиваясь скелетными мышцами, КЦЖК воздействуют на митохондрии, стимулируя синтез мышечных белков [50, 61].  Сигнальные пути, посредством которых микробиота кишечника влияет на мышечную систему, объединены названием «ось скелетная мускулатура-кишечник». Для больных ВЗК характерно снижение количества и видового разнообразия кишечных бактерий, дисбаланс между бактериями, продуцирующими про- и противовоспалительные цитокины, что закономерно ведет к изменениям в работе сигнальных путей [43, 45]. Таким образом, дисбиоз кишечника у пациентов с ВЗК рассматривается как один из механизмов, индуцирующих развитие саркопении.

Для оценки массы скелетной мускулатуры в клинических исследованиях используют двух-энергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, биоимпедансный анализ и площадь поперечного сечения поясничной мышцы на уровне 3-го поясничного позвонка, полученную методом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Преимуществом лучевых методов является возможность одновременной диагностики состояния органов брюшной полости и оценка мышечной системы. Подчеркивается необходимость разработки диагностических критериев саркопении для пациентов с ВЗК, поскольку существующие на данный момент критерии были разработаны для диагностики первичной, возраст-ассоциированной, саркопении.

Больные ВЗК составляют группу высокого риска развития нутритивной недостаточности. В связи с этим при установлении диагноза ВЗК и затем не реже 1 раза в год им рекомендованы скрининговые исследования [29]. Такое пристальное внимание объясняется тем, что развитие мальнутриции у пациентов с ВЗК ухудшает прогноз и качество жизни, а также повышает частоту осложнений и смертность [29]. Валидизированные скрининговые инструменты, позволяющие оценить нутритивный статус у больных ВЗК, на сегодняшний день отсутствуют [27]. Тем не менее, в число используемых инструментов входят скрининг нутритивного риска (NRS-2002), универсальный скрининг недостаточности питания (MUST), скрининг недостаточности питания (MST), оценка риска мальнутриции при воспалении (MIRT), а также скрининг нутритивного риска при ВЗК (SaskIBD-NR) [52].

Саркопения и периоперационный риск у больных ВЗК.

Разработанные на сегодняшний день шкалы для стратификации периоперационного риска чаще учитывают наличие коморбидных состояний, которые не всегда адекватно отражают физиологические резервы организма. Основная задача на этом этапе – оценить способность организма противостоять операционному стрессу. Особенностями пациентов с ВЗК являются преимущественно молодой возраст, активное воспаление, потребность в иммуносупрессивной терапии и оперативном лечении. Для улучшения исходов хирургических вмешательств рекомендуется адекватная оценка предоперационных рисков с учетом нутритивного статуса больного.

В предоперационном периоде среди пациентов с саркопенией наблюдали снижение  показателя индекса массы тела (ИМТ) и уровня альбумина и высокий показатель СРБ (p<0,001) [24, 67]. Согласно другим публикациям 40% таких больных имели нормальный показатель ИМТ и 20% имели избыточный вес, так называемое саркопеническое ожирение [4]. Авторы отмечают необходимость оценки указанных параметров при невозможности использования более точных методов диагностики саркопении.

Исследования, включающие исключительно пациентов с ЯК, продемонстрировали, что саркопения выступает в роли маркера, свидетельствующего о необходимости эскалации медикаментозной терапии и проведении колэктомии у пациентов с тяжелой атакой [18]. Результаты о высокой частоте колэктомии среди пациентов с саркопенией были получены также в исследовании Т Zhang с соавт. (p=0,003) [67]. Кроме того, саркопения рассматривается в качестве независимого фактора, определяющего необходимость в оперативном вмешательстве (p=0,027) [8, 24].

Ретроспективные когортные исследования показали, что саркопения выступает в роли независимого предиктора неблагоприятных послеоперационных исходов среди больных ВЗК моложе 40 лет [30, 48]. А послеоперационные осложнения III и выше класса по Clavien-Dindo чаще развивались у пациентов с саркопенией (p=0,027; p=0,005) [48, 66]. Отмечено также, что ведущее значение в развитии послеоперационных осложнений имеют мальнутриция и гипоальбуминемия [9].

Саркопения и степень активности ВЗК.

В исследовании, проведенном в Китае, пациенты с ЯК были разделены на 2 группы в зависимости от степени активности заболевания – пациенты с индексом Мейо менее 6 и более 6 [67]. Саркопения значительно чаще наблюдалась у больных с высоким индексом активности заболевания (p<0,001), выступая в роли независимого предиктора высокого индекса Мейо (ОШ 8,49; p=0,007). После колэктомии уровень альбумина, концентрация гемоглобина и процент мышечной массы значимо возрастали, тогда как тяжесть саркопении уменьшалась, тем самым подтверждая роль активного воспаления [67]. Эти данные согласуются с полученными в другом исследовании данными, где наблюдали обратное развитие саркопении на фоне терапии инфликсимабом у пациентов с БК [59].

Саркопения и компонентный состав тела у больных ВЗК.

ВЗК в значительной степени влияют на состояние питания пациентов, что сопровождается изменениями компонентного состава тела. Для рутинной оценки нутритивного статуса в клинической практике используют ИМТ. Антропометрические данные не позволяют определить состояние мышечной системы, объем висцеральной, подкожной и межмышечной жировой ткани, поэтому расчет ИМТ в качестве основного метода в контексте ВЗК неинформативен [2, 31]. Это объясняется тем, что у пациентов, страдающих ВЗК, отмечено уменьшение мышечной массы, в то время как индекс жировой массы и висцерального жира возрастает [11]. При этом увеличение висцеральной жировой ткани не обязательно коррелирует с ИМТ [22].

Пролиферация брыжеечной жировой ткани, наиболее характерная для БК, сопровождается четырехкратным увеличение количества адипоцитов на единицу площади [26, 49]. Ряд исследователей связывают увеличение массы висцерального жира с более агрессивным течением заболевания, плохим ответом на медикаментозную терапию и, как следствие, необходимостью в хирургическом лечении [13, 33, 34].  Наряду с саркопенией висцеральное ожирение выступает в роли независимого фактора риска развития послеоперационных осложнений [58, 62]. Также увеличение количества висцерального жира ассоциировано с послеоперационным рецидивом БК [40]. В то же время для пациентов с ЯК подобных взаимосвязей обнаружено не было, что, вероятно, связано с локализацией патологического процесса исключительно в слизистой оболочке и отсутствием трансмурального поражения [18].

Саркопеническое ожирение или саркопения при ожирении у больных ВЗК?

Ожирение сопровождается гиперплазией и гипертрофией адипоцитов, инфильтрацией жировой ткани иммунокомпетентными клетками [25] и, что особенно важно, образованием адипокинов. Способность жировой ткани вырабатывать сигнальные молекулы и влиять на метаболизм внутренних органов, то есть работать как орган эндокринной системы, была открыта относительно недавно, став одним из главных достижений в этой области [37]. Одним из эффекторных органов является мышечная ткань, паракринная регуляция которой осуществляется адипоцитами, расположенными меж- и внутримышечно. Дизрегуляция работы эндокринной функции жировой ткани сопровождается развитием местного воспаления за счет продукции свободных жирных кислот, ФНО-α и ИЛ-6 [60]. Провоспалительные цитокины жировой ткани индуцируют митохондриальную дисфункцию, сопровождающуюся нарушением β-окисления липидов, образованием активных форм кислорода, тем самым запуская и поддерживая дисфункцию скелетных мышц [36].

Учитывая подобные влияния адипокинов на мышечную ткань, возникает вопрос о том, насколько справедливым является термин «саркопеническое ожирение». Способность клеток жировой ткани вызывать дисфункцию скелетной мускулатуры и апоптоз миоцитов смещает равновесие в сторону первичного развития ожирения, а затем, как следствие, саркопении. Чтобы подчеркнуть механизм и последовательность этапов патогенеза, был предложен термин «саркопения при ожирении» [36].

Обсуждение и выводы.

Риск развития саркопении у пациентов с ВЗК повышен, что объясняется длительным течением воспалительного процесса, сопутствующим синдромом недостаточности питания, приемом медикаментов. Ее наличие не всегда очевидно в связи с распространенным как в популяции, так и среди больных ВЗК, ожирением [15, 42], а использование стандартных методов оценки нутритивного статуса зачастую не позволяет распознать саркопению. Однако имеющиеся на данный момент диагностические критерии были разработаны для оценки первичной саркопении, поэтому исследователи отмечают необходимость разработки специфических критериев для пациентов с ВЗК. В изученных публикациях диагностика саркопении основывалась на оценке массы мышц без учета силы и выносливости, и, вследствие отсутствия диагностических критериев, нижняя граница нормы варьирует в разных исследованиях. Сегодня уже не вызывают сомнения негативные эффекты, ассоциированные с этим состоянием. Однако многоцентровые проспективные исследования о влиянии саркопении на характер течения, активность заболевания и исходы оперативного лечения у пациентов, страдающих ВЗК, не проводились. Анализ имеющихся на данный момент литературных данных позволяет сформулировать следующие выводы:

1. Саркопения ассоциирована с большей частотой послеоперационных осложнений у больных ВЗК и выступает в роли независимого предиктора оперативного вмешательства.
2. Саркопения ассоциирована с высокой активностью ВЗК.
3. Саркопеническое ожирение является одной из особенностей современного фенотипа больного с ВЗК.
4. Оценка наличия и лечение саркопении и мальнутриции у больных ВЗК в будущем может стать одной из терапевтических целей в дополнение к клинической и эндоскопической ремиссии.

About the authors

D. V. Tikhonravova

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: nobrainnogain@mail.ru
SPIN-code: 6103-6690

студентка 6 курса лечебного факультета

Russian Federation, Omsk

G. R. Bikbavova

Omsk State Medical University

Email: nobrainnogain@mail.ru

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии, эндокринологии

Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files