Interference, syndemia and neutrality of microbiota relationships as components of epidemic self-regulation

Full Text

Список сокращений

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита; COVID-19 — новая коронавирусная инфекция.

Минуло 100 лет со дня рождения основоположника теории саморегуляции паразитарных систем академика Виталия Дмитриевича Белякова, который совместно с коллективом авторов в 80-х годах ХХ в. сформулировал основные закономерности устройства микро- и макромира. Эти взаимоотношения ясно характеризует известное изречение русского фольклора: «Свято место пусто не бывает, а пусто место не бывает свято». Строки этого мудрого суждения отождествляют одно из основных правил организации микромира — стремление конкурирующей флоры, будь то сапрофиты или патогены, занять свободное пространство. Вторая часть пословицы повествует о том, что не каждое окружение приемлемо для всех микроорганизмов в силу их неоднородности по биологической природе (вирусы, бактерии, грибы и др.) и предпочтений в поддержании своего жизненного цикла [1, 2].

В природе эти свойства характерны и для макромира, что прослеживается на всех исторических этапах конкурентной смены биологических представителей флоры и фауны или их гармоничного сочетания при отсутствии борьбы за энергетические и иные источники на планете.

Микробиоте принадлежит весомая роль в животном мире, она — его составная часть, уравновешивает многие эпидемические процессы в человеческой популяции, что было сформулировано в виде теории саморегуляции паразитарных систем академиком В.Д. Беляковым [3].

В теории В.Д. Белякова выделены четыре положения, объясняющие эти механизмы:

• гено- и фенотипическая гетерогенность популяций паразита и хозяина по признакам отношения друг к другу;
• взаимообусловленная изменчивость биологических свойств взаимодействующих популяций;
• фазовая самоперестройка популяций паразита и хозяина, определяющая неравномерность развития эпидемического процесса;
• регулирующая роль социальных и природных условий в фазовых преобразованиях эпидемического процесса [4, 5].

Все эти положения составляют фундамент для общей концепции существования живого мира и не требуют дополнительной верификации. За прошедшие десятилетия теорию саморегуляции паразитарных систем многократно подтверждали и дополняли новыми данными, полученными посредством применения современных методик и анализа эпидемических процессов. Целостность рассматриваемой теории обусловлена как ее философской и биологической сущностями, так и корректным применением терминологии, сохранившей свою суть несмотря на появление новых терминов и понятий [6, 7].

Попытаемся рассмотреть некоторые положения теории саморегуляции паразитарных систем в развитии на примере эпидемий последнего исторического периода, которые характеризовались появлением и широким распространением вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусных гепатитов, новой коронавирусной инфекции (COVID-19) при сохранившейся значимости острых респираторных инфекций, гриппа, туберкулеза и других заболеваний.

В основе формирования некоего равновесия в микромире лежат несколько интегральных механизмов — интерференция, синдемия, нейтральность взаимоотношений между патогенами и сапрофитами [8, 9]. При этом интерференция — это противодействие и борьба за пространство (за биологических хозяев), синдемия предусматривает возможность суммирования патогенетических последствий в пределах одного организма, а нейтральность сапрофитов дает возможности их вытеснения патогенами при каких-либо внешних или внутренних переменах (мутации микроорганизмов, снижение иммунной защиты, изменение среды обитания, различные природные и социальные потрясения). В итоге этих изменений развивается заболевание, а его распространение в популяции приводит к инфекционной вспышке, эпидемии или пандемии [5].

Каждый организм микро- и макромира занимает определенное место в экосистеме биосферы, известное как экологическая ниша. Человек не уникален во взаимоотношениях с микромиром, который является частью его организма и среды обитания. Конкуренция может происходить как внутри одного, так и между разными видами. Более конкурентоспособные организмы с большей вероятностью выживут и передадут свои выгодные генетические особенности потомству. Природа не терпит пустоты, и освободившиеся ниши в микромире занимают конкурирующие штаммы, в том числе патогенные. Инфекционные болезни у представителей нашего биологического вида можно рассматривать как результат нарушения ранее существующего баланса в результате появления нового возбудителя или его мутаций в сторону усиления вирулентности и патогенности.

Анализ развития хронических и острых инфекций последних десятилетий, дополненный историческим опытом, позволил выявить несколько общих закономерностей развития эпидемий и пандемий, которые зависят от свойств возбудителя, путей его передачи, контагиозности и патогенности, длительности персистирования в организме биологического хозяина, иммунизации населения, проводимых профилактических и лечебных мероприятий и других причин, о чем писал в конце прошлого века В.Д. Беляков [5, 10]. Механизмы и условия взаимоотношений между патогенами дополнялись и детализировались, формируя сложные сочетания коморбидных состояний, где наряду с инфекциями в общую картину эпидемий встраивались поведенческие, соматические и психоневрологические болезни.

Попытаемся систематизировать эти факторы для некоторых социально значимых инфекций, доминирующих в последние годы и представляющих определенную опасность в настоящее время и в перспективе (табл. 1). Такие заболевания, как ВИЧ-инфекция, хронический гепатит С и туберкулез, достаточно изучены по эпидемиологии и возможности формирования синдемических взаимоотношений с другими возбудителями, а также коморбидных соматических и психоневрологических состояний [11].

 

Таблица 1. Эволюция синдемии вируса иммунодефицита человека и других патогенов

Table 1. Evolution of the human immunodeficiency virus syndemic and other pathogens

Сочетание заболеваний	Периоды времени	Преобладающие пути инфицирования
Моноинфекция: ВИЧ	80–90-е гг. XX в.	Гетеро- и гомосексуальный
Сочетание двух факторов: ВИЧ + УИН	Рубеж двух веков: XX–XXI	Гемоконтактный
Сочетание трех факторов: ВИЧ + УИН + ХГС	Начало XXI в.	Гемоконтактный и половой
Влияние множества факторов: ВИЧ + УИН + ХГС + ОИ	Начало XXI в.	Гемоконтактный и половой
Нарастание роли туберкулеза: ВИЧ + ХГС + ОИ + туберкулез	10-е годы XXI в.	Половой и гемоконтактный
Мультиморбидность: ВИЧ + ХГС + + ОИ + туберкулез + соматическая и неврологическая патологии	Конец 10-х годов XXI в.	Половой и гемоконтактный + + фактор старения

Примечание. ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; УИН — употребление инъекционных наркотиков; ОИ — оппортунистические инфекции; ХГС — хронический вирусный гепатит С.

 

На рубеже ХХ и ХХI вв. эпидемия инъекционной наркомании вызвала вспышку заболеваний ВИЧ и вирусного гепатита С. В основе лежали поведенческие причины — наркотрафик, популяризация наркотиков в молодежной среде, отсутствие гигиены их применения. Распространение наркомании и формирование концентрированных криминальных и асоциальных групп людей сопровождалось присоединением туберкулеза через несколько лет с момента первой вспышки ВИЧ-инфекции [11, 12].

Появление групп людей с ВИЧ-инфекцией в стадии клинических проявлений с признаками оппортунистических инфекций и СПИД-ассоциированных (СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита) заболеваний сочеталось с развитием вторичной соматической и психоневрологической патологий. Синдемия этих и других СПИД-индикаторных состояний обусловила самую высокую летальность у этой группы людей, которая потенцировалась отсутствием приверженности некоторых групп пациентов к антиретровирусной терапии [13]. Необходимо отметить, что синдемия в конкретных случаях реализовалась, как правило, на фоне тяжелой иммуносупрессии (содержании CD4-лимфоцитов в крови менее 250 клеток/мкл) и интенсивной репликации ВИЧ в крови [14].

Несколько иная ситуация проявилась в период пандемии новой коронавирусной инфекции, когда, по предварительной оценке, ожидали активацию других, ранее обнаруженных у людей хронических инфекций — ВИЧ, вирусных гепатитов, туберкулеза и др. Такое предположение было связано с тем, что изменения, вызванные SARS-CoV-2, по аналогии с ВИЧ, носят системный и полиморфный характер с поражением большинства жизненно важных органов. Эпидемиологический анализ данных по Северо-Западному федеральному округу показал, что коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, не вызвала роста заболеваемости и смертности населения в течение трех лет пандемии от социально значимых инфекций (табл. 2) [15, 16].

 

Таблица 2. Показатели заболеваемости, смертности и количество обследованных на вирус иммунодефицита человека, вирусный гепатит С и туберкулез до и после начала пандемии новой коронавирусной инфекции (2020 и 2021 гг.) в Северо-Западном федеральном округе РФ

Table 2. Morbidity, mortality rates and the number of people examined for HIV infection, HCV and tuberculosis before and after the start of the pandemic of a new coronavirus infection (2020 and 2021) in the Northwestern Federal District of the Russian Federation

Показатели/годы	2018	2019	2020	2021
Вирус иммунодефицита человека
Заболеваемость на 100 тыс. населения	40,8	40,8	36,2	40,4
Смертность на 100 тыс. населения	17,3	17,6	16,5	17,7
Количество обследований	3 417 605	3 615 427	2 940 675 (–18,7 %)	3 320 798 (+12,9 %)
Вирусный гепатит С
Заболеваемость на 100 тыс. населения	48,4	48,06	28,21	32*
Смертность на 100 тыс. населения	1,4	1,3	0,8	–
Количество обследований	1 310 734	1 247 669	996 578 (–20,1 %)	–
Туберкулез
Заболеваемость на 100 тыс. населения	28,6	25,2	21,8	19,7*
Смертность на 100 тыс. населения	3,6	2,7	2,6	–
Количество обследований	8 438 700	8 649 574	7 766 547 (–10,2 %)	8 190 040 (+5,3 %)

* Предварительные данные.

 

Клинические наблюдения показали, что в большинстве случаев течение сочетанной инфекции ВИЧ и SARS-CoV-2 практически не отличается от такового при моноинфекции. Проведенное анкетирование показало, что основное число пациентов не нуждалось в коррекции антиретровирусного лечения. Исключение составляют случаи с тяжелой иммуносупрессией, как, впрочем, и при тяжелых соматических, психоневрологических, гормональных и иных заболеваниях [17]. Провоцируют тяжелое течение и неблагоприятные исходы наркопотребления, прерывание или отсутствие лечения ВИЧ-инфекции, наличие оппортунистических инфекций, множественная коморбидная патология и другие факторы.

Аналогичная картина клинического течения заболевания на фоне коронавирусной инфекции прослежена при туберкулезе и вирусных гепатитах, где заболевания взаимно отягощали друг друга при декомпенсированных стадиях существующей ранее инфекции. В большинстве случаев течение первичной инфекции при COVID-19 менялось незначительно [11].

В дополнение к вышесказанному, в табл. 3 приведена характеристика некоторых инфекционных заболеваний, способных вызывать синдемические и интерферентные взаимодействия с COVID-19.

 

Таблица 3. Некоторые характеристики инфекций, способных вызывать синдемию и интенференцию между возбудителями в период пандемии коронавирусной инфекции

Table 3. Some characteristics of infections that can cause syndemics and interference between pathogens during the COVID-19 pandemic

Инфекции	Структура генома, период вероятного появления в популяции	Частота эпидемий с периода идентификации	Основные пути передачи	Контагиозность	Патогенность	Наличие вакцин	Наличие препаратов прямого действия
ВИЧ-инфекция	РНК-вирус, с 80-х годов ХХ в.	Непрерывная пандемия с 80-х годов XX в.	Парентеральный, половой, вертикальный	Средняя	Средняя	Нет	Да
Гепатиты В, С	ДНК- или РНК-вирусы	Пандемия с 80-х годов XX в.	Парентеральный, половой, вертикальный	Средняя	Средняя	Да (для вируса гепатита В)	Да
Туберкулез	Микобактерии, с древних времен	Постоянно присутствует в популяции с разной заболеваемостью	Воздушно-капельный	Средняя	Средняя	Да	Да
Коронавирусная инфекция	РНК-вирус: SARS-CoV (2002 г.), MERS-CoV (2012 г.), SARS-COV-2 (2019 г.)	Разные по продолжительности вспышки и эпидемии	Воздушно-капельный	Высокая	Высокая	Да	Нет
Грипп	РНК-вирус, вирус гриппа, с XIX в., идентифицирован ретроспективно	Сезонные ежегодные эпидемии	Воздушно-капельный	Высокая	Средняя	Да	Да
Другие ОРВИ	Группа РНК-вирусов ОРВИ	Сезонные ежегодные эпидемии	Воздушно-капельный	Высокая	Средняя	Нет	Нет

Примечание. ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция; РНК — рибонуклеиновая кислота; SARS (severe acute respiratory syndrome) — тяжелый острый респираторный синдром; MERS (Middle East respiratory syndrome) — Ближневосточный респираторный синдром.

 

Можно высказать несколько суждений об интерференции вирусов в период пандемии COVID-19, которые достаточно свежи и интересны. Гипотетически интерференция может реализовываться на нескольких уровнях биологической и социальной организации — поведенческом, популяционном, тканевом, клеточном и молекулярно-генетическом [18, 19]. Недооцененными оказались исследования интерференции в микромире, основанной на взаимодействии представителей одного или разных семейств. В настоящее время выделяют конкурентные (возможно полезные) взаимоотношения между представителями разных семейств (гетерологичная интерференция), одного и того же семейства (гомологичная) и гетеротипичную интерференцию, когда конкурирующие вирусы относятся к разным серотипам одного и того же вида.

Гетеротипичная конкуренция внутри SARS-CоV-2 по мере его эволюции и появления новых штаммов определила волнообразную заболеваемость и смену клинической картины COVID-19. Интерференция лежит в основе накопления мутаций, одновременной активации и угасания вируса в рамках пандемии. Она существенно влияет на формирование коллективного иммунитета и поддержание высокой заболеваемости при смене штаммов SARS-CоV-2.

Гетерологичная и гомологичная интенференция прослежена на конкурентных отношениях между вирусами гриппа и SARS-CоV-2, где в течение двух лет все выделяемые опасные штаммы SARS-CоV-2 (альфа, бета, от 18.12.2020; гамма, от 11.01.2021; дельта, от 04.04.2021; омикрон, от 24.11.2021) препятствовали приходу сезонных эпидемий гриппа и острых респираторных вирусных инфекций [20].

Гетерологичная интерференция представлена взаимодействием представителей разных видов. Пример гетерологичной интерференции — взаимодействие между бактериями и вирусами, грибами, бактериями и вирусами. Известно, что отличительная особенность фагов — их специфичность по отношению к бактериям, при этом давление фаговой интерференции на конкретную бактериальную популяцию возрастает по мере роста ее в биосреде [21, 22]. Постоянная угроза заражения фагами — одна из основных движущих сил и регуляторных механизмов эволюции бактериальных геномов. В противостояние инфекции бактерии выработали многочисленные защитные стратегии, позволяющие избежать распознавания или прямо препятствующие размножению фагов внутри клетки [23].

Гетерологичная конкуренция видов иллюстрируется созданием антибиотиков — производных микотической флоры, способной ингибировать бактерии. Эра антибиотикотерапии, которая спасла миллионы людей от бактериальных инфекций и гнойных осложнений в периоды войн, началась с открытия А. Флемингом подавления роста культуры Staphylococcus обыкновенной плесенью Penicillium в 1928 г., за что в 1945 г. ему была присуждена Нобелевская премия [24]. Но при несомненной эффективности и пользе антибиотиков в противодействии бактериальным патогенам они бесполезны в отношении большинства вирусов, в том числе SARS-CoV-2. Необоснованное назначение антибиотиков создает условия для формирования антибиотико-резистентных штаммов, что делает их неэффективными при вторичной бактериальной инфекции, приводящей к тяжелой пневмонии и органным инфекционным осложнениям. Таким образом, применение некоторых лекарственных препаратов приводит к формированию конкурентных взаимодействий в пользу одного или нескольких микроорганизмов.

Не исключено, что углубленное изучение процессов интерференции может стать основой для пересмотра подходов к борьбе с некоторыми заболеваниями, в том числе и COVID-19. Все еще актуально получение препаратов, действие которых основано на механизмах РНК-интерференции, противовирусная активность которых уже была продемонстрирована в отношении респираторно-синцитиального вируса, вируса гепатита и других возбудителей [22, 25–28].

Какой вид примет картина сезонных заболеваний в 2022 г. при спаде волны заболеваемости COVID-19, нам пока не известно, однако можно опасаться наступления высокопатогенных штаммов гриппа или других респираторных инфекций, что инициирует проведение сезонных вакцинаций от гриппа в полной мере.

Эпидемии приходят и уходят, но патогены остаются, мутируют, «прячутся» в других биологических носителях или ждут своего времени для ренессанса. Жизненный цикл специфичен для каждого патогена, к примеру, он менялся для коронавирусов от нескольких месяцев (SARS и MERS) до нескольких лет (SARS-CоV-2). Данный цикл и длительность персистенции патогенов в популяции балансирует в результате возникновения новых мутаций между двумя противоположными свойствами — трансмиссивностью (вирулентностью) и патогенностью, то есть способностью заражать и убивать своего хозяина. Человечество же борется с распространением возбудителей и противодействует путем лечения инфицированных людей всеми доступными способами [10, 29–31].

Безусловно, очень важна роль профилактики инфекционных болезней: сохранение экологии среды и бытия, карантинный комплекс, максимальный охват вакцинацией, личная и коллективная гигиена, просвещение населения, образование медиков и др. Однако реализация данных мероприятий может быть ограничена по ряду экономических, социальных и других причин.

Кто кого побеждает в природе, человечество или вирулентные штаммы патогенов? На этот вопрос можно найти достаточно ответов в истории мировых эпидемий, которые существенно сокращали население планеты, но не прервали человеческий род. Однако подобная опасность будет постоянно существовать в природе, о чем свидетельствуют трагические страницы вымирания целых народов при появлении в их популяции новых патогенов [15, 32, 33].

Меняются формы получения и распространения информации, общения ученых и восприятия событий, расширяется и усложняется терминология. Гипотезы отвергаются или становятся теорией после их верификации и проверки временем, что и произошло с теорией саморегуляции паразитарных систем Виталия Дмитриевича Белякова.

Область изучения микробиоты и ее роли в развитии эпидемий наиболее динамична по известным причинам: это глобальная опасность и большие потери для человечества. В ряду известных исследователей В.Д. Беляков в определенном историческом формате опередил события, описав процессы саморегуляции микромира в условиях макро- и микросреды и ее развития в перспективе. Через более чем 30 лет с момента публикации основных взглядов ученого они были дополнены фактическими материалами и подтвердили свою правомерность, показав сложность и противоречивость взаимодействия между представителями микробиоты и организмом человека, что укладывается в формат предложенной ранее теории. Научный труд В.Д. Белякова дал нам возможность дальнейшего осмысления ситуации в масштабах распространения ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов и новой коронавирусной инфекции. Пандемия COVID-19 вновь вернула нас к теории саморегуляции паразитарных систем В.Д. Белякова, выявила еще один важный механизм взаимного влияния соматической и инфекционной патологий, который во многом определял последствия на фоне коморбидных состояний.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Вклад автора. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Наибольший вклад распределен следующим образом: Г.А. Софронов, Н.А. Беляков — разработка концепции статьи, анализ литературы; Г.А. Софронов, Н.А. Беляков, Е.В. Боева — написание текста; Е.В. Боева, Н.А. Беляков — табличное представление материалов публикации; Н.А. Беляков, Е.В. Боева — подготовка и редактирование текста.

Additional information

Funding source. The work had no sponsorship.

Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Authors̕ contribution. All authors made significant contributions to concept development, research and paper preparation, read and approved the final version before publication. The largest contribution is distributed as follows: G.A. Sofronov, N.A. Belyakov, E.V. Boeva — development of the article concept, literature analysis; G.A. Sofronov, N.A. Belyakov, E.V. Boeva — writing the text; E.V. Boeva, N.A. Belyakov — tabular presentation of the publication materials; N.A. Belyakov, E.V. Boeva — preparation and text editing.

About the authors

Genrikh A. Sofronov

Institute of Experimental Medicine

Email: gasofronov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8587-1328
SPIN-code: 7334-4881
Scopus Author ID: 7003953555
ResearcherId: G-4791-2015

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Scientific Supervisor

Russian Federation, Saint Petersburg

Nikolay A. Belyakov

Institute of Experimental Medicine; Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; Saint-Petersburg Pasteur Institute

Email: beliakov.akad.spb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2006-2255
SPIN-code: 5974-2630
Scopus Author ID: 55176023000

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Chief Research Associate of the Laboratory of Chronic Viral Infections; Head of the Department of Socially Significant Infections and Phthisiopulmonology; Head of the North-Western District Center for AIDS Prevention and Control

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg; Saint Petersburg

Ekaterina V. Boeva

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; Saint-Petersburg Pasteur Institute

Author for correspondence.
Email: kathrine.boeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0452-7478
SPIN-code: 5753-0188
Scopus Author ID: 57202859870
ResearcherId: AAG-8169-2020

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant of the Department of Socially Significant Infections and Phthisiopulmonology; Head of the Department of Chronic Viral Infection, Infectious Diseases Doctor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

Supplementary files