Modern views on the mechanism of the toxic action of dioxins and their hygienic rationing

Full Text

Введение

Начиная со второй половины ХХ в. реальная угроза жизни и вред здоровью людей связаны с широким распространением стойких органических загрязнителей окружающей среды — обширной группы высокотоксичных полигалогенированных ароматических соединений, к которым относятся полихлордибензопарадиоксины, полихлордибензодифуры, полихлордибифенилы, имеющие общее название диоксины, не совсем обусловленное элементами структуры [1–8]. Они образуются в результате производства пестицидов, гербицидов, деятельности мусоросжигающих заводов, функционирования объектов деревообрабатывающей, химической, нефтехимической промышленности, хлорирования воды в бассейнах и др. Особенно опасны аварийные ситуации, связанные с пожарами. В более 90 % случаев влияние диоксинов на людей происходит через пищевые продукты (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)).

В последние годы накапливаются новые сведения о роли диоксинов [9–16]. В связи с вышесказанным представляется перспективным индивидуальный биомониторинг диоксинов, что и определило цель настоящей работы.

Материал и методы

Обобщены экспериментальные сведения и результаты клинико-эпидемиологических исследований воздействия диоксинов на экспрессию генов, регулирующих процессы биотрансформации, антиокислительной, иммунной и других систем. Проведен поиск полиморфизмов генов и эпигенома человека, обусловливающих снижение защитных механизмов человека при контакте с диоксинами.

Результаты

Суперэкотоксиканты диоксины могут выступать источником экологического бедствия (Индокитай, Севезо (Италия) и др.) [2, 4, 5]. Они быстро поглощаются растениями, сорбируются почвой и различными материалами, не разлагаются в окружающей среде в течение десятков лет. Особую опасность для человека и окружающей среды представляют тетра-, пента-, гекса-, гепта- и октозамещенные диоксины. Наибольшей биологической активностью обладает 2,3,7,8-тетрахлордибензодиоксин (ТХДД), который относится к безусловным канцерогенам для человека (1-я группа по классификации Международного агентства по изучению рака (МАИР)).

Диоксины — гормоноподобные токсиканты, универсальные клеточные (политропные) яды, поражающие все органы и системы организма [1, 3–6, 8, 9, 15, 17–30]. Они медленно выводятся из организма [9]: период полувыведения — 10 и более лет. Латентный период интоксикации длится от нескольких недель до нескольких лет. Диоксины оказывают общетоксическое действие, обладают цитотоксическим эффектом, нарушают деятельность эндокринной системы (половых гормонов, гормонов щитовидной, поджелудочной желез, гипоталамо-гипофизарной регуляции и др.); препятствуют развитию плода (врожденные аномалии), провоцируют болезни кожи (хлоракне), крови (анемия) и кроветворной системы (цитопения), увеличивают биологический возраст, повышают восприимчивость организма к инфекциям (в том числе к диоксинчувствительным вирусам), вызывают отдаленные эффекты, связанные с иммунодепрессивными, мутагенными, тератогенными, эмбриотоксическими и канцерогенными свойствами.

Общая токсичность диоксинов обусловлена их прямым действием. Тяжелые клинические проявления или летальные случаи от острого воздействия диоксинов не описаны, опасность представляют отсроченные эффекты [1]. Отмечено хроническое действие малых доз [2, 5, 17, 28], которое характеризуется выраженным сверхкумулятивным эффектом [5]. В отдаленном периоде наблюдаются сосудистые поражения центральной нервной системы и сердца, хронический гастрит, язвенная болезнь, кожные заболевания, повышенная свертываемость крови, липидемия, ферментемия, аутосенсибилизация, отсутствие фагоцитарной активности лейкоцитов, лимфоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитоз, признаки раннего старения. Канцерогенный эффект диоксинов преимущественно обусловлен их влиянием на экспрессию репрессированных в обычном состоянии генов (рецепторы факторов роста, онкогены и др.), эндокринную систему [9, 14, 29, 30].

Особенно подвержены поражающему действию диоксинов дети и женщины [18]. Отмечены выраженные межвидовые, межлинейные и индивидуальные различия чувствительности к диоксинам [3–5, 26, 28]. LD_{50 per os} для ТХДД составляет: крысы н/л — 10–60 мкг/кг и линии Han Wister rats — > 10 000 мкг/кг, мыши н/л — 150–200 мкг/кг и мыши DBA/2 — 600–2500 мкг/кг, морские свинки — 1–2 мкг/кг, хомяки — 1100–5000 мкг/кг, обезьяны — 70 мкг/кг, макаки резус — 14–34 мкг/кг). Считается, что токсичность ТХДД для человека сопоставима с таковой для приматов [5].

Диоксины у разных видов теплокровных животных вызывают различные эффекты; наиболее общие проявления — это гепатомегалия, атрофия тимуса, снижение веса тела. Большинство диоксинов представляют собой коканцерогены, повышают чувствительность организма к радиации, аллергенам, полиароматическим углеводородам, некоторым малотоксичным соединениям и т. д.

С учетом чрезвычайной токсичности диоксинов, особенно их онкогенной опасности при низкоуровневом воздействии, генетически обусловленного модифицирующего влияния индивидуальных особенностей организма человека на развитее патологии необходим персонализированный подход к выявлению «диоксиновой болезни» на основе методов молекулярной биологии.

При диагностике важно принимать во внимание, что начальные проявления и отдаленные эффекты диоксинов схожи с многофакторными — полигенными заболеваниями.

Основной механизм токсичности диоксинов связан со стимуляцией образования гемсодержащих белков (глобины, цитохромы С, каталаза, пероксидаза), в первую очередь с мощной индукцией микросомальных ферментов вследствие активного взаимодействия диоксинов с цитозольными (арилгидрокарбоновыми) рецепторами ароматических углеводородов (АhR) [4, 5, 13, 16, 17]. AhR существует в цитоплазме в виде комплекса, состоящего из четырех субъединиц: самого рецептора, двух молекул белка теплового шока 90 (Hsp90) и Х-активированного белка [31]. Hsp90 взаимодействует с лиганд-связывающими PAS-B- и bHLH-доменами AhR. Он поддерживает AhR в латентном, не связывающем ДНК состоянии, но в конформации, облегчающей связывание с лигандом. Образование активных форм кислорода при действии диоксина активирует транскрипционный фактор теплового шока HSF1, индуцирующий Hsp90.

АhR регулирует транскрипцию генов, содержащих сайты, чувствительные к диоксину элементы (DRE), а также к другим ксенобиотикам (XRE, AHRE) [16, 32]. В клеточном ядре белки, связанные с комплексом AhR-лиганд(диоксин), образуют гетеродимер с белком ядерной транслокации (ARNT). Этот комплекс (диоксин – AhR – ARNT), связываясь в генах-мишенях с элементами реагирования на диоксин, активирует экспрессию генов, регулирующих процессы первой (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, POR, ADH7, ALDH3A1) и второй фазы (UGT1A1, UGT1A6A, GSTA2) биотрансформации, окислительного стресса (NQO1, NRF2 – NFE2L2, кодирующего Nrf2, и др.), клеточного цикла (CDKN1A, CDKN1B, BTG2, AREG, p21, p27 и др.), дифференцировки (EGR1, FQXO1, Hes-1 и др.), апоптоза (BAX, TNF), внутриклеточного транспорта (MICAL2, ARL6IP5 и др.), метаболизма (GANC, NMT2, FST), иммунного ответа и провоспалительной сигнализации (IL-2, 6, 8, 9, TNFSF13B), опухолеобразования (c-jun, junD) и т. д.

При индукции окислительного стресса диоксинами наблюдается активация редокс-чувствительной сигнальной системы Кеар1/Nrf2/АRЕ, которая регулирует уровень внутриклеточных антиоксидантов при апоптоз-индуцирующих, канцерогенных и стрессовых воздействиях; координирует активность транскрипционных факторов кислородного и липидного гомеостаза, воспалительного и иммунного ответа, экспрессию генов антиоксидантных и глутатионзависимых ферментов, защищающих клетки от электрофильных агентов [32–35]. Транскрипционный фактор Nrf2, кодируемый геном NFE2L2, находится под контролем репрессорного белка Keap1, чувствительного к изменениям внутриклеточного гомеостаза. Keap1 освобождает Nrf2, который перемещается в ядро, где и происходит Nrf2-ARE-транскрипционная активация при участии эпигенетических механизмов (гиперметилирование островков CрG промотора генов NFE2L2, Keap1, усиление трансляции микроРНК NRF2). Nrf2 регулирует экспрессию более 500 генов, содержащих в своих промоторах антиоксидант-респонсивный элемент ARE. В частности, Nrf2 активирует транскрипцию генов иммунного ответа TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8,GM-CSF, iNOS, участвующих в регуляции внутриклеточного редокс-баланса, активности других редокс-чувствительных факторов транскрипции, а также метаболических процессов с участием фосфатаз и киназ. Изменения клеточного метаболизма сопровождаются образованием свободных радикалов, биоактивацией предшественников мутагенов и канцерогенов, нейротоксических ядов, развитием атеросклероза, угнетением Т- и В-клеточного иммунитета. Кратковременная активация диоксином (сменяющаяся снижением экспрессии) гена IL12B, кодирующего провоспалительный цитокин IL-12 p40, связана с комплексом AhR/ARNT [36].

Активация диоксином рецепторов липофильных сигнальных веществ вызывает модификацию обмена стероидов (андрогенов, эстрогенов, анаболических стероидов, кортикостероидов, желчных кислот), порфиринов (простетические группы гемопротеинов, цитохромы, витамин В₁₂ и т. д.), каротиноидов (витамины группы А), сопровождающуюся выраженным нарушением обмена веществ.

Из диоксинов наиболее сильным активатором ферментов биотрансформации является ТХДД, который участвует в активации генов AhR, CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1r [23, 35]. ТХДД, благодаря высокой специфичности к AhR, вызывает эффект в наномолярных концентрациях [37]. При отравлении ТХДД в тканях (преимущественно в печени) отмечены синтез de novo глутатионтрансфераз, арилгидроксилаз, индукция гидроксилазы ароматических углеводородов и других ферментов метаболизма ксенобиотиков, а также эндогенных веществ [23].

Полиморфизмы генов семейства цитохромов Р450 влияют на индивидуальную ферментативную активность [29, 35, 38–41]. Так, аллели 154А гена CYP1A2 и 432V гена CYP1B1 индуцируют синтез ферментов первой фазы биотрансформации, онкогенов, повышают токсичность диоксинов, вызывают развитие рака, служат причиной недоношенности беременности, заболеваний сердечно-сосудистой и другой патологии. Замена гуанина или цитозина на аденин делает доступным для активации диоксином (при участии р53) промотор гена ВАХ, участвующего в повышении проницаемости митохондриальных мембран.

Механизм интоксикации диоксинами также обусловлен взаимодействием фактора AhR с субъединицами (RELA и RELB, с-Rel) нуклеарного провоспалительного фактора транскрипции (NF-κВ) без участия ARNT [16, 30]. NF-κВ присутствует в цитоплазме, где связан с ингибитором — одним из белков семейства I-κВ. Комбинации субъединиц NF-κB участвуют в регуляции разных генов, индуцируемых в ответ на разные стимулы: контролируют экспрессию генов, кодирующих провоспалительные цитокины (IFN-α, β, IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α), хемокины (MCP-1, MIP-1, RANTES), рецепторы иммунокомпетентных клеток, реактанты острой фазы воспаления, молекулы клеточной адгезии, факторы роста, пролиферации, метастазирования опухолевых клеток, репликации вирусов, факторы транскрипции, регуляторы клеточного цикла и апоптоза.

Экспрессию гена одного и того же цитокина в большинстве случаев регулирует несколько транскрипционных факторов, что создает возможность для увеличения реактивности ответной реакции организма [42].

Комплекс AhR/RELA может связываться с элементами NF-κВ и DRE, что позволяет регулировать транскрипцию генов сигнальных путей AhR и NF-κВ. В результате складываются условия для быстрой реакции при воздействии диоксинов и других ксенобиотиков. AhR/RELB активирует транскрипцию генов контроля иммунитета (BAFF), воспалительного процесса (IL-8, CCL1, IFR3) и химокинов (BLC). RelA и AhR кооперативно активируют промотор протоонкогена c-Myc. Супрессия функции AhR под действием цитокинов связана с активацией NF-κВ-зависимого пути сигнальной трансдукции. Активация NF-κB повышает экспрессию ингибиторов апоптоза (c-IAP1, c-IAP2 и XIAP), факторов, связанных с рецептором к TNF (TRAF1 и TRAF2). Ингибирование NF-κВ-сигнального пути при активация HSF1, вызывающего индукцию белков теплового шока, является адаптивным противовоспалительным ответом [43].

Генными мутациями ДНК и белков, синтезирующих липопротеины и их рецепторы, можно объяснить клинические проявления действия диоксинов уже на ранних стадиях, характеризующиеся нарушениями липидного обмена, в первую очередь гиперхолестеринемией, а в последующем — выраженными симптомами атеросклероза, сопровождающимися сосудистой коронарной и церебральной недостаточностью [1, 4, 17]. Наблюдаемые нарушения сохраняются даже после прекращения контакта с этими супертоксикантами и исчезновения специфического признака — хлоракне.

Диоксины могут способствовать развитию эпигенетически обусловленных заболеваний из поколения в поколение, вызванных изменением экспрессии генов [13–15]. Нарушения процессов метилирования ДНК, экспрессии микроРНК, модификации гистонов, изменения структуры хромосом и другие эпигеномные трансформации [14] вызывают снижение концентрации в организме антимутагенных и антиканцерогенных агентов, простагландинов, некоторых гормонов.

При индивидуальной оценке действия диоксинов на репродуктивную функцию, развитие врожденных пороков (расщепление твердого нёба, гидронефроз, гипоспадия и др.) важно изучение полиморфизма гена AhR, особенно AhR-null [19, 41].

Установлена связь полиморфизма гена CYP1A1 и делеции генов GSTM1, GSTT1 с нарушением репродуктивной функции у взрослых, морфогенеза у детей [9]. Недостаточная активность GSTP1, связанная с наличием аллеля Vail05 гена GSTP1, способствует активации генов цитохромов Р450 на первой фазе биотрансформации [41], созданию условий для возникновения окислительного стресса и проявления его последствий (разнообразных онкологических заболеваний, идиопатического бесплодия у мужчин и др.). Полиморфизмы генов ЕРНХ1, PON2, MDR1, NAT2 могут также оказывать негативное влияние на сперматогенез у мужчин. Отдаленные клинические последствия действия диоксинов определяются аутосомно-доминантным характером мутагенных аллелей генов, регулирующих обмен липидов [4], например, PPARg, который, как и система Keap1/Nrf2, подавляет экспрессию провоспалительных генов [44].

Носительство минорной аллели гена MTHFR снижает активность фермента — метилентетрагидрофолатредуктазы, вызывая накопление гомоцистеина и прогрессирование разнообразной патологии, вызванной диоксинами [45].

Усиление токсического действия ТХДД, связанное со снижением антиоксидантной защиты, может наблюдаться при недостатке каротиноидов, нарушение образования флавиновых коферментов — при снижении уровня рибофлавина, имеющего структурное сходство с ТХДД [5]. Недостаток глутатиона — антиоксиданта, кофактора GST, — может усугублять при токсической и других нагрузках нарушения в организме иммунной защиты, метаболизма, энергообмена, репродуктивной функции, апоптоза, репарации ДНК и т. д. Содержание глутатиона определяется генами, участвующими в его метаболизме, в частности недостаточной функцией (делецией) GSTM1 — одного из генов, необходимых для выработки и метаболизма глутатиона.

Диоксины токсичны при любых концентрациях. В малых дозах они вызывают мутагенный эффект, отличаются кумулятивными свойствами, ингибируют различные ферментные системы организма. Источниками поступления диоксинов в организм являются продукты питания (до 95 %), воздух (3,5 %), почва (1,3 %), вода (0,001 %). Признано недопустимым присутствие диоксинов в продуктах питания, воздухе и питьевой воде. Однако достичь этого практически невозможно. При решении вопроса нормирования безопасного уровня диоксинов для человека следует отметить, что пороговые дозы и нормы — это большая условность.

Для контроля и охраны окружающей среды и здоровья человека в большинстве развитых стран, в том числе и в России, установлены нормы допустимого поступления диоксинов в организм человека, а также гигиенические нормативы их содержания в различных средах (воздухе, воде, почве и т. д.), пищевых продуктах (табл. 1–3). Ключевой показатель — допустимая суточная доза (ДСД) поступления в организм, из которой рассчитываются другие нормативы. В разных странах она отличается на порядки. Эту дозу для диоксинов измеряют в пикограммах на килограмм веса в день. Умножая величину ДСД на массу тела человека, определяют допустимое суточное потребление в составе рациона (мг/сут).

 

Таблица 1 / Table 1

Санитарно-гигиенические нормативы полихлорированных дибензо-п-диоксинов в объектах окружающей среды

Sanitary and hygienic standards of polychlorinated dibenzo-p-dioxins in environmental objects

Наименование объекта	Нормативы	Допустимые уровни	Регламентирующий документ
Воздух рабочей зоны	ПДК	0,1 нг/м3	Европейская норма
Атмосферный воздух	ПДК	0,5 пг/м3	ГН 2.1.6.014-94
Выбросы в атмосферу	ПДВ*	0,1 нг/м3	Европейская норма (разработан в ФРГ)
Питьевая вода, грунтовые и поверхностные воды, места водозабора	ПДК	1 пг/л**	ГН 2.1.5.2280-07
Почва: населенных мест сельскохозяйственных угодий промышленной площадки	ОДК	50,0 нг/кг 5,0 нг/кг 1000,0 нг/кг	ГН 2.1.7.3298-15

Примечание. ПДК — предельно допустимая концентрация; ПДВ — предельно допустимый выброс; ОДК — ориентировочная допустимая концентрация; * учет выбросов диоксинов от источников, а также контроль их содержания в продуктах хлорных производств в России не ведется; ** допустимая суточная доза — 20 пг/л (Постановление Министерства здравоохранения СССР «О гигиеническом нормировании диоксинов в воде и продуктах питания» от 5.05.91 № 142-9/105).

 

Таблица 2 / Table 2

Допустимые уровни содержания диоксинов в основных пищевых продуктах

Permissible levels of dioxins in basic food

Наименование продукта	Допустимые уровни, мг/кг, не более	WHOPCDD/F-TEQ*, пг/г липидов
Мясо и мясопродукты, консервы, жир-сырец: свинина говядина, баранина субпродукты	0,000001 0,000003 0,000006	1,0 3,0 6,0
Мясо и мясопродукты из птицы	0,000002	2,0
Яйца и яичные продукты	0,000003	3,0
Молоко и молочные продукты	0,000003	3,0
Рыба, консервы рыбные	0,000004	4,0**
Рыбий жир (в пересчете на липиды)	0,000002	2,0
Растительное масло	0,00000075	0,75

Примечание. * Коэффициент эквивалентной токсичности WHOPCDD/F-TEQ, ** пг/г сырого веса.

 

Таблица 3 / Table 3

Допустимые концентрации или уровни диоксинов в природных объектах и пищевых продуктах в зарубежных странах

Permissible concentrations or levels of dioxins in natural objects and food products in foreign countries

Объект	Единица измерения	США	Германия	Италия	Нидерланды
Воздух атмосферный рабочей зоны	пг/м3	0,02 0,13	— —	0,04 0,12	0,024 —
Вода питьевая	пг/дм3	0,013	0,01	0,05	—
Почва сельскохозяйственных угодий	нг/кг	0,1	1,0	5,0	4,0
Отходящие газы МСЗ	нг/м3	—	0,1	—	0,1
Молоко	нг/кг	—	1,4	—	0,1

Примечание. МСЗ — мусоросжигающий завод.

 

Для расчета ДСД диоксинов пользуются различными критериями. В Европе и России в качестве основного критерия токсичности диоксинов принимают его канцерогенность, в США — иммунотоксичность (снижение функций иммунной системы). По данным ВОЗ (1998), ДСД диоксинов для человека составляет 1–4 пг/г массы тела в пересчете на 2,3,7,8-ТХДЦ, в России — 10 нг/кг (10 пг/г). Российские нормативы содержания диоксинов в объектах окружающей среды (обоснованы по санитарно-токсикологическим показателям, лимитирующий показатель вредности — канцерогенный эффект) представлены в табл. 1. Термины гигиенических нормативов диоксинов близки к зарубежным аналогам.

Наиболее опасными пищевыми продуктами с точки зрения высокого содержания в них диоксинов являются липидсодержащие продукты животного происхождения: мясо, молочные продукты, рыба, яйца (высокое содержание жира). Так, в коровьем молоке их содержание в 40–200 раз выше, чем в других тканях животного. Другими источниками диоксинов могут быть различные корнеплоды (картофель, морковь и др.), так как диоксины преимущественно кумулируются в корневых системах растений (в надземных частях около 10 %).

Суммарное суточное поступление диоксинов в организм человека с продуктами питания в Германии составляет 79 пг, в Японии — 63 пг, в Канаде — 92 пг, в США — 119 пг. В основных пищевых продуктах рекомендован допустимый уровень диоксинов — от 0,75 до 4 нг/кг (в пересчете на жир). В ряде продуктов их содержание не допускается (в пределах обнаружения существующих методов). Допустимые уровни содержания диоксинов в основных пищевых продуктах в России (СанПиН 2.3.2.2401-08) и ВОЗ представлены в табл. 2. Гигиенические нормативы диоксинов в пищевых продуктах гармонизированы с зарубежными значениями (ВОЗ).

В табл. 3 представлены основные допустимые нормы диоксинов, принятые в США и Европе [46]. Сравнение этих нормативов с российскими (см. табл. 1, 2) показывает необходимость продолжения гармонизации гигиенического регламентирования диоксинов в объектах среды обитания человека в соответствии с зарубежными нормативами.

Кроме того, система определения токсических эффектов диоксинов, необходимых для установления гигиенических нормативов, в настоящее время не включает оценку особенностей их влияния на систему биотрансформации, когда химические соединения могут превращаться в более токсичные с точки зрения канцерогенности и мутагенности. В частности, дегалогенирование диоксинов системой CYP1А1 приводит к продукции токсичных фенольных соединений [47]. Ведущий эффект диоксинов заключается в экспрессии гена АhR, обусловливающей активацию множества генов, которые регулируют процессы биотрансформации, окислительного стресса, иммунного ответа, воспаления, эндогенного метаболизма стероидов и других соединений, что может вызвать токсический эффект, особенно выраженный у чувствительных к ним лиц.

Исходя из того что проявления опасности диоксинов зависят от индивидуальной чувствительности, пола, возраста, этнических характеристик, необходима разработка новых подходов к их гигиеническому регламентированию с использованием предлагаемой нами методологии персонализированной токсикологии [13]. Необходимо учитывать, что диоксины, наряду с прямым действием, усиливают патогенетическое действие других веществ и факторов.

Таким образом, масштабность распространения диоксинов в окружающей среде, многообразие влияния на системы жизнеобеспечения и функционирования генофонда населения в сочетании с недооценкой индивидуальной чувствительности к ним обусловливают сложность проблемы обеспечения безопасности и сохранения здоровья граждан. Ее решение требует совершенствования системы оценки токсичности диоксинов на молекулярном, клеточном, организменном, популяционном уровнях и создания на ее основе эффективной методической базы научных прогнозов и методологии их группового регламентирования в отношении объектов среды обитания людей и пищевых продуктов.

Заключение

Диоксины оказывают модифицирующее влияние на фено- и генотип пораженных ими людей и потомство. Их воздействие проявляется стойким нарушением регуляторных механизмов гомеостаза и адаптации, развитием патологии нервной, репродуктивной, сердечно-сосудистой систем, аутоиммунных, онкологических, гормонально зависимых заболеваний.

На предрасположенность к действию диоксинов могут влиять полиморфизмы генов-мишеней, эпигенетические модификации, особенности негеномного трансгенерационного наследования. Под влиянием диоксинов изменение экспрессии генов может происходить как вследствие прямого взаимодействия рецепторного комплекса АhR с DRE, так и по механизму каскадной регуляции через цепочку взаимодействующих генов, в том числе генов транскрипционных факторов (NF-κB1, NF-κB2, с-JUN, IRF1, IRF4, IFN-γ, TNF-α, IL-1В, 6, 8, 12, и др.). Повышенная экспрессия генов AhR, CYP1A1, CYP1A2r и CYP1B1r относится к признанным маркерам риска воздействия диоксинов на гемзависимые структуры, наряду с делециями, GST вызывает активацию процессов пролиферации и дифференцировки клеток, включая В-лимфоциты, образование активных форм кислорода, обусловливающих разнообразную патологию.

Благодаря современным исследованиям токсичности диоксинов открываются перспективы для дальнейшего углубленного изучения механизмов их эффектов (оценка экспрессионного профиля генов, кодирующих ферменты биотрансформации, метаболизма, антиокислительной системы, онкобелки и т. д., проведение транскриптомного и метаболомного анализа), улучшения индивидуализированной профилактики, диагностики и генотип-специфической терапии клинических появлений интоксикации и предотвращения отдаленных последствий.

Однако до сих пор вызывает трудности выявление модификаций эпигенома у людей под воздействием диоксинов, так как в начале контакта с ними эпигенетические изменения незначительны, но при длительном воздействии они усиливаются. Накопление соответствующих мРНК в клетках и стимулирование в биологических мишенях CYP1А1 и других гемопротеинов особенно опасно для развивающихся организмов.

Установление порогового уровня в группах населения (этнос, популяция, возраст, пол, индивидуум) эпигенетических изменений и их комбинаций, участвующих в запуске патологического процесса при действии диоксинов, важно для обоснования «нормы» эпигенетического кода в этих группах, необходимого для своевременной профилактики и терапии нарушений, вызванных экспрессией генов, которые могут восстанавливаться.

Внедрение методов молекулярной диагностики с использованием компьютерных технологий обработки данных будет способствовать выявлению ранних и отдаленных проявлений у лиц, подвергающихся действию диоксинов (генетических, эпигенетических, гормональных, иммунных, репродуктивных изменений, канцерогенеза, преждевременного старения и др.). В связи с этим необходим поиск новых методов определения маркеров воздействия диоксинов (содержание их и аддуктов с альбумином в биосубстратах), наследственной предрасположенности и эффектов (включая омиксные маркеры), которые отражают молекулярные механизмы донозологических и клинических проявлений, особенно отдаленных последствий низкоуровневого воздействия.

В рамках федеральной целевой программы «Защита окружающей среды и населения Российской Федерации от диоксинов и диоксиноподобных токсикантов» целесообразно проведение исследований по следующим направлениям:

• изучение механизма и последствий действия субтоксичных доз диоксинов на процессы, запускаемые ферментными системами экзогенного и эндогенного метаболизма;
• разработка методологии определения биомаркеров экспозиции, чувствительности/резистентности и эффектов для установления индивидуальных (групповых) нормативов с применением методов биомониторинга, биотестирования, клеточных культур (лимфоцитов), технологий персонифицированной медицины с учетом генотипа и эпигенома основных групп населения (популяция, этнос и т. д.);
• формирование банка биоматериалов персонала химических объектов и населения, подвергающихся возможности воздействия диоксинов, с целью усовершенствования индивидуальной диагностики и накопления фактов проявления эффектов в течение жизни, воздействия на потомство, тактики лечения пострадавших;
• разработка высокочувствительных и специфических методов определения содержания диоксинов в объектах окружающей среды и в биосредах;
• совершенствование гигиенического нормирования диоксинов с учетом индивидуальной восприимчивости к ним.

Лицам с наличием маркеров предрасположенности к специфическим для диоксинов нарушениям органов (систем) целесообразно рекомендовать работу без профессиональной нагрузки этими суперэкотоксикантами.

Список сокращений

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения; ТХДД — тетрахлордибензодиоксин; ДСД — допустимая суточная доза; ДСП — допустимое суточное потребление.

 

About the authors

Genrikh A. Sofronov

Institute of Experimental Medicine; S.M. Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: gasofronov@mail.ru

MD, PhD, Professor Academician of the Russian Academy of Science, Head; Head of Laboratory Medicamental and Ecological Toxicology

Russian Federation, Saint Petersburg

Vladimir R. Rembovskiy

Scientific Research Institute of Hydgiene, Occupational Pathology and Human Ecology FMBA Russia

Email: niigpech@rihophe.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Scientific Director

Russian Federation, Leningrad Region

Andrey S. Radilov

Scientific Research Institute of Hydgiene, Occupational Pathology and Human Ecology FMBA Russia

Email: radilov@rihophe.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Acting Director

Russian Federation, Leningrad Region

Lyubov A. Mogilenkova

Scientific Research Institute of Hydgiene, Occupational Pathology and Human Ecology FMBA Russia

Email: gpech@fmbamail.ru

Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher

Russian Federation, Leningrad Region

References

Supplementary files