Персонализированная токсикология. феноменология. актуальность. перспективы развития

Полный текст

Сохранение здоровья людей при воздействии химического фактора составляет насущную проблему обеспечения химической безопасности. Согласно уставу Всемирной организации здравоохранения здоровье — это состояние полного физического, душевного и социального благополучия, а не только отсутствие болезней и физических дефектов. Охрана здоровья человека — одна из важнейших функций государства [1]. Вместе с тем вероятность негативного воздействия опасных химических веществ (ХВ) на человека и окружающую среду представляет осознанную опасность для обеспечения нормальной жизнедеятельности и здоровья людей в современном мире.

При оценке реального риска развития химически обусловленных болезней первоочередными задачами в настоящее время являются идентификация и количественное определение химического агента, диагностика характерных проявлений токсического его воздействия с учетом как общих закономерностей, так и индивидуальных особенностей ответной реакции, включая психическое реагирование и духовные качества человека, контактирующего с химическим агентом.

Основная проблема современной токсикологии заключается в доказательстве существования донозологических и начальных индивидуальных реакций на длительное воздействие ХВ на пороговом уровне и ниже, особенно для токсикантов, характеризующихся большим диапазоном наследственно обусловленных клинических проявлений, в том числе для канцерогенов и коканцерогенов. Опыт показывает, что стандартное определение параметров токсикометрии и других показателей токсичности ХВ на основе статистически значимых средних величин наблюдаемых эффектов не отражает индивидуальной чувствительности, зависящей от полиморфизма генов, эпигенетических и других наследственных факторов, или отражает их весьма опосредованно (коэффициенты вариации, дисперсия величин медианных характеристик, время наступления основных симптомов интоксикации и др.).

Варианты эффектов, обусловленных действием ХВ, включая малые дозы, представлены на рисунке.

Зависимости «доза – эффект» действия химических веществ в динамике наблюдения

Многочисленные исследования свидетельствуют о перспективности персонализированного подхода при выборе методов ранней диагностики и средств лечебно-профилактического поддержания здоровья (управления гомеостазом) [2–10] в условиях адаптации индивидуума к неблагоприятному, в том числе химическому, воздействию.

Индивидуализированный подход, активно развивающийся в области клинической медицины и фармакологии, основанный на молекулярной диагностике, может стать базовым в экспериментальной и клинической токсикологии.

Термин «персонифицированная (персонализированная) медицина» (personalized medicine) впервые применил Кевала Джайн в 1998 г. в связи с развитием инновационных технологий, базирующихся на генетических, бимолекулярных методах диагностики, способов профилактики, средств лечения и реабилитации пациентов [6].

В России В.С. Баранов впервые сформулировал концепцию индивидуальной предиктивной медицины, разработанную на основе молекулярно-генетических исследований, и обосновал создание «генетического паспорта» человека [7].

Основными целями предлагаемого нами междисциплинарного направления — персонализированной токсикологии — являются изучение индивидуальных генетических и эпигенетических механизмов реагирования субъектов на действие ХВ, их влияния на доклинические, обратимые изменения, развитие интоксикаций и отдаленных эффектов для оценки индивидуального риска здоровью при воздействии химического фактора, разработка индивидуальных лечебно-профилактических мероприятий и программ реабилитации пострадавших [4, 5].

Развитие персонализированной токсикологии в системе современных медицинских наук связано с экспериментальной профилактической токсикологией (оценка токсичности, опасности ХВ, изучение механизма действия, токсикокинетики, токсикодинамики, гигиеническое нормирование), ее разделом — аналитической токсикологией (определение ХВ, их аддуктов, метаболитов, эндогенных метаболитов в биосредах, разработка методов и проведение санитарно-химического контроля) и клиническим направлением токсикологии (клинические формы острой и хронической патологии, диагностика, лечение и коррекция поражений), включая молекулярную токсикологию (молекулярные механизмы острых и хронических отравлений ХВ, донозологические изменения во взаимосвязи с генетическими и эпигенетическими факторами) с использованием подходов персонифицированной медицины.

В рамках формирования этого направления токсикологии находятся классические аспекты системного подхода: профилактика патологического состояния, его диагностика и лечение (в случае возникновения заболевания вследствие действия химического фактора и сопутствующих причин), реабилитация пострадавших.

Персонифицированная профилактика вместе с традиционными мероприятиями позволяет разрабатывать конкретные рекомендации по предупреждению производственно обусловленных и других заболеваний, связанных с химическим воздействием (меры по охране труда и защите окружающей среды, методики профессиональной ориентации, правила образа жизни, принципы диспансерного наблюдения и ранней регистрации донозологических изменений здоровья, определение соответствующих немедикаментозных и медикаментозных средств профилактики, включая изучение генотипа и эпигенетических особенностей персонала и других лиц, контактирующих с ХВ).

Персонифицированная диагностика — это выбор биомаркеров и количественное их определение для свидетельства о наличии какого-либо специфического расстройства или предрасположенности к нему. Важную роль в персонализированной медицине играет молекулярный диагноз. Он включает определение генома (полная характеристика ДНК хромосом и митохондриальной ДНК индивида), гаплотипов, исследование экспрессии генов и других эпигенетических факторов, а также «мультиомиксные» методы (метабономика, метаболомика, протеомика, липидомика и др.). Широкомасштабные международные геномные исследования по программам «Геном человека», «Гаплоидный геном», «Секвенирование нового поколения» (NGS), геномных (GWAS) и эпигеномных (EWAS) ассоциаций служат базой для изучения наследственного фактора в патогенезе химически обусловленной патологии.

Для проведения эффективного персонализированного лечения и реабилитации лиц с производственно обусловленными заболеваниями необходимо развитие фармакологического и нутрициологического обеспечения, направленного на нормализацию гомеостаза в условиях адаптации организма к неблагоприятному воздействию [4, 8, 11].

Составление прогноза возможных нарушений здоровья на основе предиктивной (предсказательной) медицины, токсикогеномики и генной терапии является целью разработки лечебно-профилактических мероприятий как для конкретного человека, так и для профессиональной группы и популяции в целом.

Создание индивидуальной лечебно-профилактической программы должно быть основано на выборе генов-маркеров и изучении взаимодействия «окружающая среда – эпигеном – ген», «ген – ген» согласно эпигеномной регуляции и межгенному взаимовлиянию для поддержания гомеостаза организма [4, 8, 11–24].

Причинами индивидуальных различий в чувствительности к действию химического фактора могут быть:

• состояние среды обитания и уровень загрязненности ксенобиотиками пищевых продуктов, включая малые дозы отдельных токсикантов (канцерогены и коканцерогены);
• мутации генов, кодирующих ферменты биотрансформации, компонентов иммунной системы, антиоксидантной защиты и других систем детоксикации, сочетание их полиморфизмов;
• полиморфизмы генов, обусловливающих предрасположенность к развитию патологии органов-мишеней ХВ — нейродегенеративных процессов, болезней сердечно-сосудистой и дыхательной систем, злокачественных новообразований и др.;
• эффект эпистаза — взаимодействие неаллельных генов, при котором действие одного гена (эпистатического) подавляет действие другого (гипостатического);
• эпигенетические изменения, вызывающие модификацию генома и экспрессию генов (метилирование ДНК, ремоделирование хроматина и т. д.), которые могут проявляться в течение нескольких поколений;
• пол;
• возраст;
• физиологическое состояние и другие внутренние факторы;
• нарушение образа жизни, в том числе наличие «вредных привычек» (табакокурение, употребление алкоголя, наркотиков и т. д.);
• комбинации перечисленных факторов, приводящие к значительному изменению реакции организма на действие ХВ.

В задачи индивидуального подхода при оценке здоровья лиц, контактирующих с ХВ, входят:

• поиск индивидуальных и групповых различий в структуре генов, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков и характеризующихся наличием полиморфизмов;
• выбор генетических маркеров, обусловливающих индивидуальную и групповую чувствительность к действию химического фактора;
• поиск новых маркеров экспозиции — прямых аддуктов с ДНК, РНК, сывороточным альбумином и другими — и маркеров чувствительности — полиморфизмов генов, эпигеномных изменений и т. д.;
• выбор биомаркеров индивидуальных эффектов, обусловленных генетическими особенностями;
• создание новых экспериментальных моделей персонализированных исследований с использованием гуманизированных животных, на культурах клеток человека с разными генетическими характеристиками и т. п.;
• оценка взаимосвязи между наличием генетических маркеров и чувствительностью к химическому фактору в динамике наблюдения эффектов (от фонового уровня до оценки последствий воздействия);
• разработка методических подходов к оценке риска развития повышенной индивидуальной чувствительности к действию ХВ;
• популяционный генетический анализ, прогноз и профилактические мероприятия для групп повышенного риска (персонал предприятий, население, проживающее вблизи химически опасных объектов).

При проведении индивидуальной оценки токсичности ХВ в эксперименте на животных необходимо учитывать:

• виды животных, наиболее чувствительных в отношении токсического действия;
• возраст, пол экспериментальных животных;
• физиологическое состояние животных;
• способ введения ХВ, дозу, путь введения и режим дозирования;
• стабильность исследуемого материала в условиях исследования.

Большое значение в зависимости от поставленных задач имеет создание новых экспериментальных моделей персонализированных исследований влияния ХВ на животных в опытах in vivo и in vitro, а также на культурах тканей людей разных фено- и генотипов, полов, возрастов, этносов и т. п. Исследования должны быть направлены как на поиск закономерностей токсического эффекта традиционными способами, так и на выявление взаимосвязи наследственно обусловленных механизмов индивидуального реагирования многоуровневых систем поддержания гомеостаза с помощью методов молекулярной биологии, математического моделирования.

Выбор и разработку новых моделей лабораторных животных для оценки химически обусловленной патологии, сходной с профессиональными заболеваниями человека [5,  12], необходимо проводить индивидуально для каждого животного в течение всего периода наблюдения (до воздействия, экспозиция, восстановительный период) с учетом видовой чувствительности, индивидуальных параметров показателей прямого воздействия ХВ на органы-мишени и биомаркеров детоксикации этих ксенобиотиков для экстраполяции на человека данных, полученных в экспериментах на животных.

К перспективным относят модели трансгенных (нокаут-генных) животных, позволяющие моделировать нарушения здоровья, сходные с заболеваниями у человека, связанными с индивидуальными генетическими особенностями [12]. По возможности данные исследования должны включать изучение токсикокинетики.

Следует отметить, что обоснование индивидуальных (групповых по генотипам) гигиенических нормативов ХВ с применением современных методов гигиенического нормирования проблематично из-за неопределенностей в выборе патогенетически значимых параметров токсичности, рассчитанных для каждого подопытного животного в течение всего периода наблюдения (от фоновых значений до уровня в восстановительный период).

При индивидуальной оценке воздействия токсиканта или комплекса ХВ на здоровье человека возникает вопрос подбора адекватных физико-химических и биологических показателей, в первую очередь молекулярной биологии. В табл. 1 представлены основные отличия изучения влияния опасных ХВ на организм с помощью персонализированной токсикологии от подходов, используемых в рамках традиционной клинической токсикологии.

Таблица 1 / Table 1

Общие и отличительные подходы к оценке токсичности опасных химических веществ
в персонализированной и клинической токсикологии

General and distinctive approaches to toxicity assessment of hazardous chemicals in personalized and clinical toxicology

Показатель	Клиническая токсикология	Персонализированная токсикология
Пол	+	+
Возраст	+	+
Фенотип	±	+
Генотип	–	+
Эпигенетические эффекты	–	+
Образ жизни	±	+
Состояние здоровья	+	+
Индивидуальный подход при санитарно-химическом контроле состояния производственной и окружающей среды
Химический фактор	±	+
Среда обитания индивидуума	–	+
Персональный мониторинг токсичности (физиологические, биохимические, иммунологические, генетические, патоморфологические и другие биологические показатели)
Фоновые уровни	+	+
В динамике воздействия	±	+
В отдаленный период	±	+
Генотипы линий клеточных культур	±	+
Терапия с использованием материалов генотипирования	±	+
Факторный анализ (метод главных компонент и др.)	±	+
Результаты оценки токсичности
Усредненные групповые показатели, в том числе популяционные	+	±
Индивидуальные (групповые по генотипам) данные	–	+

Примечание. + — применяется в эксперименте; – — не применяется; ± — не всегда.

Для понимания природы токсикодинамического эффекта необходимы сведения о поведении ХВ, их метаболитов, аддуктов с нуклеиновыми кислотами, белками в биологических жидкостях (например, в плазме, сыворотке крови, моче). Показано, что степень и характер токсических эффектов во многом зависят от скорости образования и элиминации токсичных метаболитов ксенобиотиков:

• полярных метаболитов, образующихся в 1-й фазе биотрансформации с участием оксидоредуктаз (CYP450 и др.), гидролаз (холинэстеразы, карбоксилэстеразы и др.);
• продуктов конъюгации, образующихся во 2-й фазе биотрансформации с участием N-ацетилтрансфераз, УДФ-глюкуронилтрансфераз, глутатион-S-трансфераз, сульфотрансфераз и др.

Существенное влияние на скорость элиминации оказывают процессы транспорта продуктов метаболизма, характеризующиеся различной активностью транспортных белков. Изоформы транспортных белков (P-gp, OATP, OAT, MRP и др.) с низкой активностью усугубляют течение интоксикации.

В настоящее время активно изучают роль полиморфизма генов, регулирующих активность ферментов 1-й (CYP, BCHE) и 2-й фазы (GST, UGT1А1, NAT2) биотрансформации ксенобиотиков, деятельность нейрогуморальной (SLC6A, 5-НТА, 5-HTT, MAOA, DRD4, COMT и др.), иммунной (генов STAT4, STAT6, кодирующих иммуноглобулины, цитокины, мутации генов FOXP3, UNC13D и т. д.), сердечно-сосудистой (APOE, CETP, PON, FV, eNO, ADRB и т. д.) и других систем, в развитии многофакторных и химически обусловленных заболеваний [4,  13, 16, 20–22]. Роль генетических и средовых факторов в развитии полигенных болезней многообразна и своеобразна для каждого больного, в том числе подвергающегося или подвергавшегося воздействию химических загрязнителей.

Высокая чувствительность к действию токсичных ХВ может быть обусловлена как высокой, так и низкой активностью отдельных ферментов биотрансформации и других систем, связанных с полиморфизмом соответствующих генов. Существует взаимосвязь процессов биотрансформации и иммунной системы при обезвреживании ХВ, при этом образуются свободные радикалы, обладающие высокой реактивностью, что вызывает активацию антиоксидантной защиты, при недостатке которой развивается оксидативный стресс.

Для доказательства индивидуальной токсичности ХВ необходим подбор генетически обусловленных критериев: полиморфизмы генов, кодирующих ферменты 1-й, 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков, регулирующих иммунные ответы, функцию антиоксидантной и других систем детоксикации; эпигенетические нарушения; их комплексы, существенно влияющие на характер патологических процессов в организме. В табл. 2 представлены некоторые аллельные варианты генов, регулирующих процессы детоксикации ксенобиотиков, связанные с «неблагоприятными» последствиями воздействия ХВ.

Таблица 2 / Table 2

Некоторые «неблагоприятные» аллельные варианты генов системы детоксикации ксенобиотиков [4]

Some “unfavorable” allelic variants of xenobiotic detoxification system genes [4]

Ген	Аллельные варианты	Ген	Аллельные варианты
1-я фаза биотрансформации		2-я фаза биотрансформации
CYP2D6	2D6*3, CYP2D6*4 и др.	UGT1А1	А1*1В, А1*28, 1А1*60
CYP2С9	2С9*2, 2С9*3	NAT2	NAT 2*5, NAT 2*в, NAT 2*7, NAT2*14 и др.
CYP2В6	2В6*5, 2В6*6	ТРМТ	ТРМТ*2, ТРМТ*3, ТРМТ*8
CYP3А4	А290G, 3А4*4	GSTT1	Нулевые аллели (0/0)
NQO1	609 C>T	GSTМ1	Нулевые аллели (0/0)
BCHE	A209G и др.	GSTР1	GSTР1*В; GSTР1*С
Цитокины		Про- и антиоксидантные системы
IFNγ	+874A/T	SOD2	C (T/C и C/C)
TNFα	–308G >A, –238G >A	CAT	T (T/T и C/T); G (G/G)
IL4	–589Т, –590T, –590С	GPX4	T (C/T и T/T)
IL6	–174С>Т	GCLC	T (T/T)
IL10	–592С>A, –1082A>G, –2849A>G, –575T>A	CYBA	Т (Т/T) (640AA)
IL17	G197A	NQO1 (NAD(P)H	Т (С/T)

Зачастую отмечается каскадный эффект нарушения гомеостаза при воздействии ХВ. Например, с геном рецептора ароматических углеводородов связана транскрипция генов, содержащих сайты, чувствительные к полиароматическим углеводородам, диоксинам и другим ксенобиотикам. АhR активирует экспрессию генов, регулирующих процессы 1-й и 2-й фазы биотрансформации, оксидативного стресса, внутриклеточного транспорта, метаболизма, иммунного ответа, провоспалительной сигнализации и т. д. Активация транскрипционного ядерного фактора NF-κB при взаимодействии его субъединиц (RELA, RELB, с-Rel) с AhR повышает экспрессию генов — рецепторов иммунокомпетентных клеток, реагентов острой фазы воспаления, молекул клеточной адгезии, факторов роста, пролиферации, метастазирования опухолевых клеток, репликации вирусов, факторов транскрипции, регуляторов клеточного цикла и апоптоза [24]. Для генов, кодирующих изоферменты CYP, NAT и GST, характерны полиморфизмы, фенотипически проявляющиеся наличием в популяции «быстрых», «медленных» или промежуточных метаболизаторов. Наибольшее ухудшение здоровья чаще встречается при комбинации высокого уровня активности ферментов 1-й фазы и низкой активности ферментов 2-й фазы биотрансформации. Особо высокая чувствительность наблюдается у лиц с сочетанием мутаций генов CYP1A1 С/C и GSTM1 «0/0», GSTT1 «0/0»; комбинациями генотипов GSTT1+ и GSTM1 (0/0), GSTM1 0/0 и CYP2E1 T/A, GSTP1 и CYP2C19.

Контроль активности различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, обеспечивающий иммунный ответ на антигены, связан с комплексом HLA для человека [13]. Доказано, что один и тот же антиген вызывает иммунный ответ разного уровня у лиц с разными генотипами, в то же время организм может быть реактивным в различной степени к разным антигенам. Наиболее изучено влияние полиморфизма генов цитокинов, регулирующих иммунные и другие процессы поддержания гомеостаза, на развитие разнообразной патологии. Выявлено угнетающее воздействие на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы у цитокинов: IFNα, IFNβ, IFNγ, IL-1 и TNF, IL-6, IL-11, IL-2.

В условиях среды обитания человека реализуются наследственные факторы, обусловливающие физическое, психическое и духовное здоровье.

Повышенная чувствительность к химическому воздействию может быть связана с особенностями личности. И наоборот, химические агенты, в первую очередь оказывающие нейротропное действие, и высокое нервно-психическое напряжение при работах с ХВ как ситуация, требующая постоянного адаптивного напряжения с участием эпигенетических механизмов, могут стать ведущим фактором, провоцирующим не только многие расстройства нервно-психических функций, но и развитие психосоматических болезней, наблюдаемых у персонала химически опасных производств [25–27]. Необходимо изучение генетических и эпигенетических маркеров предрасположенности к данным нарушениям здоровья вследствие воздействия химического фактора.

Наиболее изучены полиморфизмы генов, участвующих в регуляции психических функций (дофаминергической и серотонинергической, ГАМК-эргической, гипоталамо-гипофизарной и адренергической систем, нейротрофинов и др.), которые играют ведущую роль в социальной ориентации, памяти, поведении, выполнении социальных функций [15–23]. Генетическими маркерами реакции на стресс для человека также являются гены нейротропного фактор мозга и его рецептора, метаболизма полиаминов, глиальных клеток, обмена и др.

Экспериментально на лабораторных животных показано, что гены рецепторов дофамина, серотонина, норадреналина, ядерного фактора NF-κB, митоген-активируемой протеинкиназы, нейротрофических факторов, трансдукторы и активаторы транскрипции, контролирующие передачу нервного импульса, особенности работы иммунной системы, влияют на характер стрессовой реакции и восстановление организма после стресса [28].

В табл. 3 представлены некоторые аллельные варианты генов, определяющие негативные формы психических функций у человека. Выбор этих генотипов для использования в качестве биомаркеров чувствительности к конкретным ХВ важен при проведении профессионального отбора и обеспечении адекватной работоспособности персонала химически опасных производств.

Таблица 3 / Table 3

Полиморфизмы генов, определяющих негативные формы поведения и другие психические функции человека

Polymorphisms of genes that determine negative forms of behavior and other mental functions in humans

Ген	Аллель, полиморфный локус	Форма психических расстройств
SLC6A3 (транспортер дофамина)	9R	Жестокое поведение и агрессивность, склонность к шизофрении, алкогольному психозу, снижению внимания; депрессия у больных церебральным атеросклерозом
SLC6A3 (транспортер дофамина)	10R	Рискованное поведение
DAT1 (транспортер дофамина)	9R, 10R	Предрасположенность к депрессии, наркомании и другим психическим расстройствам
DRD2 (рецепторы дофамина 2-го типа)	А1А1(Т), А1А2(СС)	Склонность к шизофрении, аддиктивное (алкоголизм, наркомания) поведение; ускорение умственного утомления при когнитивной нагрузке
DRD4 (рецепторы дофамина 4-го типа)	7R, 4R	Склонность к поиску острых ощущений, особенно при воздействии негативных психосоциальных факторов, к депрессивному психозу, неустойчивость к стрессу
SLC6A4 (транспортер серотонина)	5-НТТLРR, SS, rs1042173	Склонность к депрессии, тревожности, насилию, неустойчивость к стрессу
5-НТR2А (серотониновый рецептор)	A1438G, T102C, А2А2	Склонность к шизофрении, депрессии, агрессивное поведение
НТR2А (серотониновый рецептор)	102T>C, 1438G<A, rs 7997012, rs17069218 (Т/Т), А1А1	Склонность к шизофрении, депрессия, аддиктивное (алкоголизм, наркомания) поведение; агрессивность, склонность к развитию сердечно-сосудистых заболеваний
TPH1 (катализатор окисления триптофана в 5-НТ)	A218C (А/А)	Аффективные расстройства депрессивного и суицидального характера
MAOA (моноаминоксидаза А; деградация нейромедиаторов адреналина, норадреналина, серотонина и гистамина)	5R, 4R, 3R, 2R, низкоактивный вариант гена (LPR)	Наиболее склонны к агрессивности, асоциальному поведению мужчины, пережившие насилие родителей; риск агрессивного и враждебного поведения в молодом возрасте
ТРН1 (триптофангидроксилаза, синтез серотонина)	А218С (А)	Агрессивность, тревожность, импульсивность, суицидальное поведение
ТРН2 (триптофангидроксилаза, синтез серотонина)	G703Т (Т)	Агрессивность, тревожность
NET (транспортер норадреналина)	A1287G (А/А), T182C (Т/Т)	Депрессия
COMT (катехол-О-метилтрансфераза: деградация катехоламинов)	G472А (А/АА/АА/А), G472A, G472AG472A, G472Ars4680А>G	Шизофрения, биполярные расстройства, агрессивность, антисоциальное поведение
AVPR1A (рецептор гормона вазопрессина)	rs1042615 (Т)	Агрессивное поведение
AVPR1В (рецептор гормона аргинин-вазопрессина)	rs28632197 (А), rs33911258 (А/А)	Психические расстройства, агрессивное поведение
OXT (окситоцин)	rs6133010(А/А)	Агрессивность
OXTR (рецептор окситоцина)	Делеция, rs53576А/G (А) и rs4564970(G), rs7632287 (Т) и rs11720238 (Т)	Аутизм, снижение эмпатии, просоциального поведения, агрессия, пониженная стрессоустойчивость, развитие психических расстройств
GAD1 (синтез ГАМК-изоформ глутаматдекарбоксилазой)	rs3749034	Склонность к шизофрении
GABBR2 (метаботропные ГАМК-рецепторы)	rs35400353	Склонность к шизофрении
BDNF (нейротропный фактор мозга)	rs6265 (196G>А)	Депрессия под воздействием стресса, агрессивное поведение

Сочетание неблагоприятных полиморфизмов генов, регулирующих нейропсихические функции, и условий развития человека повышает риск поведенческих проблем, степень предрасположенности к депрессивным и другим расстройствам; например, взаимодействие полиморфных локусов генов рецепторов гормонов вазопрессина (AVPR1A, AVPR1A) и окситоцина с генами серотонинергической системы повышает риск агрессивного поведения, сочетание некоторых аллелей катехол-О-метилтрансферазы с малоактивной метилентетрагидрофолатредуктазой влияет на риск развития и течение шизофрении. Однако предрасположенность индивида к нарушению поведенческих реакций (трудовой, социальной деятельности) может не проявляться в течение всей жизни, если он развивался и живет в благоприятной среде.

Фенотип поведения, других психических функций, а также физиологических, морфофункциональных характеристик личности определяется не только генотипом (последовательностью ДНК), но и эпигенетическими механизмами [4, 29].

Компоненты каскада нейро-эндокринно-иммунных реакций регулируют активность генов в клетках мозга и периферических тканях посредством эпигенетических изменений. В случае эпигенетического наследования последовательность ДНК не изменяется, а другие генетические факторы регулируют активность генов и процессы адаптации к воздействию внутренней и окружающей среды. Модификации генома и экспрессии генов связаны с процессами метилирования ДНК, компактизации – декомпактизации хроматина, регуляции некодирующих и других РНК, в частности биогенеза микроРНК на этапе процессинга предшественников микроРНК, с прионизацией белков, инактивацией Х-хромосомы и т. д. [4, 28, 30].

Эпигенетические механизмы обеспечивают динамичную и долговременную регуляцию нейронов, поддержание нейронов и нейронных сетей, нейропсихического статуса. Отмечена обратная связь между метилированием ДНК и ацетилированием гистонов [28]. Метилирование H3K4, H3K9 и H3K27 играет важную роль в различных поведенческих реакциях на стресс, эти эпигенетические модификации регулируются гистоновыми метилтрансферазами. Наиболее подробно исследованы в отношении эпигенетических изменений при формировании стрессовых реакций и постстрессорных состояний гены серотонинового транспортера SLC6A4 [31], кортикотропин-рилизинг-гормона CRH [32], глюкокортикоидного рецептора NR3C1 [33], нейротрофического фактора мозга BDNF [34, 35], семейства анкиринов ank3 [36]. Описаны молекулярные каскады клеточных ответов на стресс, включающие мобилизацию транспозонов [37], изменения работы митохондрий (синтез АТФ, регуляция синтеза белка) [38] и т. д.

Эпигенетические изменения могут вызывать патологические состояния, включая ускорение старения, развитие нейродегенеративных, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, новообразований и других мультифакторных заболеваний [4, 24, 39, 40]. На эпигенетически зависимое развитие заболеваний могут влиять пол, возраст, гормональное состояние, неправильное питание, социальные взаимодействия, экологические проблемы и другие причины. При воздействии ХВ на фенотип или экспрессию генов в начальных стадиях эти изменения обратимы.

С возрастом наблюдается гипометилирование (деметилирование) ДНК и вызванная этим хромосомная нестабильность [40]. Одновременно при старении происходит гиперметилирование некоторых промоторных областей, в том числе определенных генов — супрессоров опухолей. Повышенный эпигенетический возраст связан с активацией провоспалительных и интерфероновых путей и уменьшением активации транскрипционных/трансляционных механизмов, ответа на повреждение ДНК и митохондриальных сигнатур, что надо учитывать при оценке влияния химического фактора на здоровье людей. Так, ускорение «эпигенетического возраста» по сравнению с хронологическим на 5 лет увеличивало риск смертности у людей, определенный по методу Хорвата, на 22 %, а по методу Ханнумана на 16 %, а также развитие канцерогенеза и другой патологии.

Таким образом, для характеристики индивидуальной предрасположенности к действию ХВ и составления многофакторной базы данных на каждого работника (гражданина) важна интеграция сведений о наследственно обусловленных биологических и психосоциальных свойствах, конституциональных, поведенческих, морфофизиологических, метаболических особенностях и данных исследования экологических и других факторов.

В основе дифференциальной диагностики болезней лежит оценка клинической картины пациента с химически обусловленными заболеваниями, которая складывается из результатов анализа работы множества систем гомеостаза организма, включая наследственную предрасположенность.

Становление клинического направления персонализированной медицины, связанной с кастомизацией (подбором под индивидуальные особенности) лекарственных препаратов, означает перспективный переход от традиционной фармакотерапии, ориентированной на всю популяцию, к новой групповой модели (а в идеале индивидуальной — молекулярно-таргетной, «молекулярно-прицельной», терапии, к ее новому этапу — таргетной медицине) [41]. Развитие этого направления может обеспечить большую эффективность и безопасность лечения и затем на основе доказательности и подходов системной генетики позволит перейти к разработке трансляционной (точной) медицины.

С учетом современного развития медицины актуальной проблемой клинического раздела персонализированной токсикологии является совершенствование предсказательного, профилактического, персонифицированного и партисипативного направлений управления здоровьем, принятых в отечественной и международной практике [4, 9, 41–45]. Предикативность — это определение вероятности развития заболеваний для соблюдения мер химической безопасности и корректировки образа жизни работника в целях продления жизни, повышения ее качества. Профилактическое направление заключается в предупреждении начала развития заболевания. Персонализированное направление представляет подход к оказанию медицинской помощи с профилактической направленностью и лечению на основе индивидуальных характеристик работников (пациентов). Партисипативное направление — активное участие самого человека в процессе принятия конкретных медицинских решений и в определении общей стратегии мониторинга состояния своего здоровья.

Внедрение в клиническую практику медицинских учреждений химически опасных производств методологии персонализированной оценки токсичности ХВ позволит:

• разработать алгоритм индивидуальной оценки потенциальной опасности высоко и чрезвычайно токсичных химических веществ (загрязненность ХВ воздуха рабочей зоны, поверхностей оборудования, строительных конструкций, объектов окружающей среды, наличие их и метаболитов, аддуктов в биосредах), включая данные персональных дозиметров, опросников учета времени пребывания работника в опасных зонах;
• создать материально-техническую и лабораторную базу клинико-генетического и экспериментального исследования индивидуальной токсичности;
• усовершенствовать проведение комплексных эколого-гигиенических и клинико-эпидемиологических исследований персонала и населения, включая оценку потенциального и реального рисков, выявление группы риска при работах с ХВ с применением персонифицированного подхода;
• определить внутреннюю дозу (маркера экспозиции) поступивших в организм опасных ХВ в течение смены (суток, года, всего времени контакта);
• обнаружить маркеры раннего выявления донозологических, клинических проявлений интоксикации и возможных отдаленных эффектов, в том числе «омиксных» (геномики, эпигеномики, липидомики, токсикометаболомики и др.) показателей, характеризующих индивидуальную реактивность;
• выбрать маркеры механизма действия лекарственных препаратов и эффективности лечения;
• установить предикторы клинического исхода заболевания;
• внедрить в практику новые генетические экспресс-методы диагностики состояния здоровья обследуемых лиц в динамике наблюдения;
• разработать индивидуальные (групповые) подходы к гигиеническому нормированию ХВ на основе генотипов (эпигеномов), влияющих на степень их токсичности (опасности) у лиц, контактирующих с этими соединениями;
• усовершенствовать базу персональных данных регистров здоровья с учетом генетических особенностей в группах наблюдаемых контингентов для ведения медико-санитарных паспортов предприятий и территорий зоны защитных мероприятий;
• внедрить комплекс эффективных мер индивидуальной защиты здоровья работников и населения, контактирующих с химическими загрязнителями, их будущих поколений, включая подбор пищевых продуктов на основе нутригенетики и нутригеномики.

Таким образом, персонализированная токсикология — перспективное направление комплексных исследований, нацеленных на оценку наследственно обусловленных резервных возможностей организма, его реагирования на химическое воздействие и других факторов. Для проведения эффективной профилактики, лечения и реабилитации пострадавших необходимо создание базы индивидуальных данных, характеризующих генетически обусловленные априорный (потенциальный) и абсолютный риски (по параметрам маркеров экспозиции, восприимчивости и эффекта) с приоритетом высокой социальной ответственности специалистов, имеющих доступ к персональным биометрическим данным.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. В равных долях проведены сбор и анализ литературных источников, совместно разработана концепция персонализированного направления токсикологических исследований, даны предложения по внедрению индивидуального подхода в экспериментальную и клиническую токсикологию. Оформление статьи в соответствии с правилами журнала выполнено Л.А. Могиленковой.

Список сокращений

ХВ — химические вещества; АhR — рецептор ароматических углеводородов; BCHE — бутирилхолинэстераза; CYP — цитохром Р450; GST — глутатион-S-трансфераза; NAT — N-ацетилтрансфераза; SULT — сульфотрансфераза; UGT — УДФ-глюкуронилтрансфераза.

Зависимости «доза – эффект» действия химических веществ в динамике наблюдения

“Dose – effect” dependences of the action of CV in the dynamics of observation

Об авторах

В. Р. Рембовский

ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России

Email: niigpech@rihophe.ru
ORCID iD: 0000-0001-9636-3807
SPIN-код: 7427-7395

д-р мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки и техники РФ, научный руководитель

Россия, Ленинградская область, Россия

Л. А. Могиленкова

ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России

Автор, ответственный за переписку.
Email: gpech@fmbamail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9033-0537
SPIN-код: 7427-7395

д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник научно-организационного отдела

Россия, Ленинградская область, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы