Отсроченные эффекты антибиотикотерапии при эндотоксинемии

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. В настоящее время в связи с увеличением количества инфекционно-воспалительных заболеваний особенно важной становится проблема применения антибактериальных препаратов. В результате действия токсинов воспалительные процессы могут затрагивать центральную нервную систему с последующим развитием нейровоспаления. Активация нейровоспаления приводит к нарушению регуляции многих физиологических функций. Эти негативные проявления могут наблюдаться даже спустя долгий период времени. Известно, что доксициклин — антибиотик тетрациклинового ряда, способный проникать через гематоэнцефалический барьер, обладает противовоспалительной активностью.

Цель — изучить характер отсроченных физиологических изменений у крыс на фоне приема антибактериального препарата доксициклин в липополисахарид-индуцированной модели нейровоспаления.

Материалы и методы. В эксперименте использовали 4 группы крыс Wistar, по 10 самцов в каждой группе. Первой группе однократно внутрибрюшинно вводили 0,9 % раствор натрия хлорида, второй — липополисахарид (1 мг/кг). Животные третьей и четвертой групп в течение 2 нед. ежедневно перорально получали раствор доксициклина (25 мг/кг). На 15-й день эксперимента крысам из четвертой группы вводили липополисахарид (1 мг/кг). В нескольких временных точках оценивали массу тела животных, массовые коэффициенты иммунокомпетентных органов, а также поведение и двигательную активность крыс в тесте «открытое поле».

Результаты. Показано, что системное введение липополисахарида приводило к увеличению массовых коэффициентов селезенки, почек и надпочечников по сравнению с группой животных, получавших предварительно доксициклин. Данные изменения отмечались через 48 ч и через 2 мес. после инъекции эндотоксина. В тесте «открытое поле» у животных, которым вводили доксициклин и липополисахарид, наблюдали отсутствие нарушений двигательной активности и исследовательского поведения, в отличие от группы, получавших только липополисахарид.

Заключение. Можно предположить, что выявленные на ранних и поздних сроках фармакологические эффекты доксициклина в липополисахарид-индуцированной модели нейровоспаления не ограничиваются антибактериальным действием препарата и опосредованы противовоспалительным и потенциальным нейропротекторным влиянием на центральную нервную систему.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Екатерина Сергеевна Кукушкина

Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого

Автор, ответственный за переписку.
Email: eskukushkina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-2441-8889
SPIN-код: 1415-8199

аспирант института биомедицинских систем и биотехнологий

Россия, Санкт-Петербург

Елена Яковлевна Лебедева

Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого

Email: Lena988902@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-9034-2353
SPIN-код: 5429-4465

аспирант института биомедицинских систем и биотехнологий

Россия, Санкт-Петербург

Виктория Александровна Майстренко

Институт экспериментальной медицины

Email: Sch_Viktoriya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7004-7873

младший научный сотрудник лаборатории нейрохимии Физиологического отдела им. И.П. Павлова

Россия, Санкт-Петербург

Валентина Михайловна Кудринская

Институт экспериментальной медицины

Email: v.kudrinskaja2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2763-5191
SPIN-код: 4150-3364

лаборант-исследователь лаборатории нейрохимии Физиологического отдела им. И.П. Павлова

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Kent S., Bluthé R.M., Kelley K.W., Dantzer R. Sickness behavior as a new target for drug development // Trends Pharmacol Sci. 1992. Vol. 13, N 1. P. 24–28. doi: 10.1016/0165-6147(92)90012-u
  2. Ascherio A., Schwarzschild M.A. The epidemiology of Parkinson’s disease: risk factors and prevention // Lancet Neurol. 2016. Vol. 15. P. 1257–1272. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30230-7
  3. Moyse E., Krantic S., Djellouli N., et al. Neuroinflammation: a possible link between chronic vascular disorders and neurodegenerative diseases // Front Aging Neurosci. 2022. Vol. 14. P. 827263. doi: 10.3389/fnagi.2022.827263
  4. Lazzarini M., Martin S., Mitkovski M., et al. Doxycycline restrains glia and confers neuroprotection in a 6-OHDA Parkinson model // Glia. 2013. Vol. 61, N 7. P. 1084–1100. doi: 10.1002/glia.22496
  5. Zhang J.C., Yao W., Dong C., et al. Blockade of interleukin-6 receptor in the periphery promotes rapid and sustained antidepressant actions: a possible role of gut-microbiota-brain axis // Transl Psychiatry. 2017. Vol. 7, N 5. P. e1138. doi: 10.1038/tp.2017.112
  6. Balducci C., Santamaria G., La Vitola P., et al. Doxycycline counteracts neuroinflammation restoring memory in Alzheimer’s disease mouse models // Neurobiol Aging. 2018. Vol. 70. P. 128–139. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.06.002
  7. Mello B.S., Monte A.S., McIntyre R.S., et al. Effects of doxycycline on depressive-like behavior in mice after lipopolysaccharide (LPS) administration // J Psychiatr Res. 2013. Vol. 47, N 10. P. 1521–1529. doi: 10.1016/j.jpsychires.2013.06.008
  8. Процедура тестирования животных в «Открытом поле» [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.openscience.ru/index.php?article=001. Дата обращения: 04.07.2024.
  9. Chaskiel L., Bristow A.D., Bluthé R.M., et al. Interleukin-1 reduces food intake and body weight in rat by acting in the arcuate hypothalamus // Brain Behav Immun. 2019. Vol. 81. P. 560–573. doi: 10.1016/j.bbi.2019.07.017
  10. Borges B.deC., Rorato R.C., Uchoa E.T., et al. Protein tyrosine phosphatase-1B contributes to LPS-induced leptin resistance in male rats // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015. Vol. 308, N 1. P. E40–E50. doi: 10.1152/ajpendo.00094.2014
  11. Yrjänheikki J., Keinänen R., Pellikka M., et al. Tetracyclines inhibit microglial activation and are neuroprotective in global brain ischemia // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. Vol. 95, N 26. P. 15769–15774. doi: 10.1073/pnas.95.26.15769
  12. Smith K., Leyden J.J. Safety of doxycycline and minocycline: a systematic review // Clin Ther. 2005. Vol. 27, N 9. P. 1329–1342. doi: 10.1016/j.clinthera.2005.09.005
  13. Конев Ю.В. Роль эндотоксина (ЛПС) в патогенезе метаболического синдрома и атеросклероза // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012. № 11. C. 11–22. EDN: SELTVL
  14. Badshah H., Ali T., Kim M.O. Osmotin attenuates LPS-induced neuroinflammation and memory impairments via the TLR4/NFκB signaling pathway // Sci Rep. 2016. Vol. 6. P. 24493. doi: 10.1038/srep24493
  15. Xiao K., Zou W.H., Yang Z., et al. The role of visfatin on the regulation of inflammation and apoptosis in the spleen of LPS-treated rats // Cell Tissue Res. 2015. Vol. 359, N 2. P. 605–618. doi: 10.1007/s00441-014-1997-3
  16. Deng Z., Yan S., Hu H., et al. Proteomic profile of carbonylated proteins in rat liver: discovering possible mechanisms for tetracycline-induced steatosis // Proteomics. 2015. Vol. 15, N 1. P. 148–159. doi: 10.1002/pmic.201400115
  17. Varma S., Nathanson J., Dowlatshahi M., et al. Doxycycline-induced cholestatic liver injury // Clin J Gastroenterol. 2021. Vol. 14, N 5. P. 1503–1510. doi: 10.1007/s12328-021-01475-7
  18. Shishkina G.T., Lanshakov D.A., Bannova A.V., et al. Doxycycline used for control of transgene expression has its own effects on behaviors and Bcl-xL in the rat hippocampus // Cell Mol Neurobiol. 2018. Vol. 38, N 1. P. 281–288. doi: 10.1007/s10571-017-0545-6
  19. Shishkina G.T., Bannova A.V., Komysheva N.P., Dygalo N.N. Doxycycline attenuates anxiety and microglia activation induced by repeated lipopolysaccharide // Eur Neuropsychopharmacol. 2019. Vol. 29. P. 179–180. doi: 10.1016/j.euroneuro.2019.09.276
  20. Santa-Cecília F.V., Socias B., Ouidja M.O., et al. Doxycycline suppresses microglial activation by inhibiting the p38 MAPK and NF-kB signaling pathways // Neurotox Res. 2016. Vol. 29, N 4. P. 447–459. doi: 10.1007/s12640-015-9592-2

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Измерение глубокой температуры тела крыс в модели экспериментальной эндотоксинемии. Mean ± SEM (n = 10). Здесь и далее на рисунках: 1-я группа — ФИЗ (0,9 % раствор NaCl); 2-я — ЛПС (липополисахарид); 3-я — ДОКС (доксициклин); 4-я — ДОКС + ЛПС. * Статистически значимое отличие по сравнению с контрольной группой (ANOVA, post-hoc-тест Тьюки, p < 0,05)

Скачать (121KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние введения липополисахарида и антибиотикотерапии на массовые коэффициенты иммунокомпетентных органов через 48 ч после введения липополисахарида: a — печень, b — селезенка, c — почки, d — надпочечники. Mean ± SEM (n = 5). * Статистически значимые отличия между группами (ANOVA, post-hoc-тест Тьюки, p < 0,05)

Скачать (354KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние введения липополисахарида и антибиотикотерапии на массовые коэффициенты иммунокомпетентных органов через 2 мес. после введения липополисахарида: а — печень, b — селезенка, c — почки, d — надпочечники. Mean ± SEM (n = 5). * Статистически значимые отличия между группами (ANOVA, post-hoc-тест Тьюки, p < 0,05)

Скачать (341KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Влияние введения липополисахарида и антибиотикотерапии на поведение животных в тесте «открытое поле» через 48 ч после введения липополисахарида: а — путь, b — пересечение секторов, c — фризинг, d — обнюхивание. Mean ± SEM (n = 5). * Статистически значимые отличия между группами (ANOVA, post-hoc-тест Тьюки, p < 0,05)

Скачать (306KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Влияние введения липополисахарида и антибиотикотерапии на поведение животных в тесте «открытое поле» через 1 мес. после введения липополисахарида: а — путь, b — пересечение секторов, c — фризинг, d — стойки с упором. Mean ± SEM (n = 5). * Статистически значимые отличия между группами (ANOVA, post-hoc-тест Тьюки, p < 0,05)

Скачать (302KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Влияние введения липополисахарида и антибиотикотерапии на поведение животных в тесте «открытое поле» через 2 мес. после введения липополисахарида: а — путь, b — пересечение секторов, c — стойки с упором, d — обнюхивание. Mean ± SEM (n = 5). * Статистически значимые отличия между группами (ANOVA, post-hoc-тест Тьюки, p < 0,05)

Скачать (291KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Влияние введения липополисахарида и антибиотикотерапии на показатель «путь» в тесте «открытое поле» через 48 ч, 1 и 2 мес. после введения липополисахарида. Mean ± SEM (n = 5). * Статистически значимые отличия группы ЛПС от групп ФИЗ, ДОКС и ДОКС + ЛПС (ANOVA, post-hoс-тест Тьюки, p < 0,05)

Скачать (95KB)
Метаданные
9. Рис. 8. Влияние введения липополисахарида и антибиотикотерапии на показатель «пересечение секторов» в тесте «открытое поле» через 48 ч, 1 и 2 мес. после введения липополисахарида. Mean ± SEM (n = 5). * Статистически значимые отличия группы ЛПС от групп ФИЗ, ДОКС и ДОКС + ЛПС (ANOVA, post-hoс-тест Тьюки, p < 0,05)

Скачать (96KB)
Метаданные
10. Рис. 9. Влияние введения липополисахарида и антибиотикотерапии на показатель «фризинг» в тесте «открытое поле» через 48 ч, 1 и 2 мес. после введения липополисахарида. Mean ± SEM (n = 5). * Статистически значимые отличия группы ЛПС от групп ФИЗ, ДОКС и ДОКС + ЛПС (ANOVA, post-hoс-тест Тьюки, p < 0,05)

Скачать (93KB)
Метаданные
11. Рис. 10. Влияние введения липополисахарида и антибиотикотерапии на показатель «обнюхивание» в тесте «открытое поле» через 48 ч, 1 и 2 мес. после введения липополисахарида. Mean ± SEM (n = 5). * Статистически значимые отличия группы ЛПС от групп ФИЗ, ДОКС и ДОКС + ЛПС (ANOVA, post-hoс-тест Тьюки, p < 0,05)

Скачать (94KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2024


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 74760 от 29.12.2018 г.