Role of the intestinal microbiota in the pathogenesis of multiple sclerosis. Part 3. Gut microbiota as a potential trigger for multiple sclerosis

Full Text

Среди триггерных факторов аутоиммунных заболеваний традиционно рассматривают инфекционные агенты. Однако в настоящее время накоплены доказательства, что не только патогенные, но и симбиотические микроорганизмы могут способствовать запуску ряда аутоиммунных заболеваний [1], включая рассеянный склероз (РС) и его модель у животных — экспериментальный аутоиммунный/аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) [2], поэтому фокус исследований в поиске триггера этих заболеваний сместился в сторону кишечной микробиоты. Далее будут представлены факты в поддержку триггерной роли кишечной микробиоты при РС и вовлечения кишечной микробиоты в различные аспекты патогенеза этого заболевания.

Этапы патогенеза рассеянного склероза

РС, как и многие другие хронические неврологические заболевания, имеет сложный этиопатогенез. Признается роль аутоиммунного процесса, для запуска которого необходимо несколько условий: генетическая предрасположенность, воздействие антигена, а также представление антигена Т-клеткам. Как уже отмечалось в первой части обзора [3], изучению факторов риска и различных аспектов патогенеза, а также разработке средств для лечения РС способствовали исследования на модели ЭАЭ. Было установлено, что РС инициируется аутореактивными лимфоцитами, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в центральную нервную систему (ЦНС) и запускают нейровоспаление, повреждающее миелиновую оболочку. Увеличение энцефалитогенных популяций CD4⁺ T-клеток хелперов 17-го и 1-го типов (Th17 и Th1), как и дисфункция регуляторных T-клеток (T_reg), играют в этих процессах ключевую роль. Активация иммунокомпетентных клеток ЦНС (микроглии и астроцитов) способствует поддержанию нейровоспаления и деструкции миелина. Эти клетки наряду с инфильтрирующими ЦНС Т-клетками продуцируют провоспалительные медиаторы (цитокины, глутамат, активные формы кислорода и азота), что инициирует патологическую триаду — нейровоспаление, окислительный стресс, эксайтотоксичность, которая в итоге приводит к демиелинизации, дегенерации аксонов и гибели нейронов [4, 5].

Описанные более 50 лет назад антителозависимые механизмы также вовлекаются в патогенез РС. Эти механизмы могут развиваться задолго до появляения клинических симптомов заболевания, способствуют формированию поражений при РС и в ряде случаев становятся доминирующими [6]. Отложение иммуноглобулинов и продуктов активации комплемента связаны с активной демиелинизацией при РС, а MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein) — специфичные антитела опосредуют демиелинизацию у животных с ЭАЭ [7, 8]. Известно также, что миелин-специфичные антитела оказывают повреждающее действие, когда нарушен ГЭБ и доступен эпитоп, распознаваемый антителами [9]. Однако триггер(ы) РС, запускающий(е) воспалительные и аутоиммунные реакции до сих пор полностью не установлен(ы). Наиболее часто обсуждается роль инфекций, дефицита витамина D, стрессов, а также диетических факторов [10–13].

В последние годы появились данные, свидетельствующие, что кишечная микробиота может быть триггером РС. Кишечная микробиота, ее компоненты и метаболиты регулируют многие аспекты жизнедеятельности хозяина, включая кишечный гомеостаз, системный иммунитет, целостность ГЭБ, активацию микроглии и астроцитов ЦНС, дисфункция которых имеет отношение к патогенезу РС. Это послужило основанием для разработки новой концепции патогенеза РС [14].

В соответствии с этой концепцией изменения таксономического состава, структуры и функциональных свойств кишечной микробиоты (дисбиоз) [15] приводят к нарушению кишечного гомеостаза, запуская каскад патологических событий. Упрощенно, можно выделить следующие этапы патогенеза: дисбиоз кишечной микробиоты → сдвиг популяций иммунных клеток в сторону провоспалительных клеток Th17 и Th1 → развитие воспаления в кишечнике → повышение проницаемости кишечного барьера → транслокация бактерий, их компонентов и метаболитов в кровоток и другие ткани → развитие системного воспаления → повышение проницаемости ГЭБ → проникновение активированных микробными антигенами аутореактивных иммунных клеток в ЦНС → активация резидентных антигенпредставляющих клеток (астроцитов и микроглии) → запуск нейровоспаления, окислительного стресса и эксайтотоксичности → повреждение олигодендроцитов, аксонов, нейронов → демиелинизация, нейродегенерация.

Подробно роль нейровоспаления, окислительного стресса и эксайтотоксичности в нейродегенерации рассмотрена ранее [4].

Как показано в первой части обзора [3], во всех исследованиях, изучающих состав кишечного микробиома у пациентов с РС, выявлены его отличия от микробиома здоровых людей. Как правило, при РС происходит уменьшение численности бактериальных видов с противовоспалительными свойствами и увеличение таксонов с провоспалительными свойствами. Ряд исследований также подтверждает предположение, что кишечная микробиота вовлечена в различные аспекты патогенеза РС, причем некоторые микроорганизмы могут вызывать и усиливать заболевание, другие — ингибировать или даже предотвращать его развитие [3].

В настоящее время не ясно, дисбиоз кишечной микробиоты у людей является причиной или следствием РС, однако исследования на животных с ЭАЭ демонстрируют инициирующую и определяющую дальнейшее течение заболевания роль кишечной микробиоты [2, 16]. Следует подчеркнуть, что развитие РС и его рецидивы не связаны с единственным бактериальным видом, а патогенное действие могут оказывать как патобионтные, так и симбиотические виды бактерий.

Хотя в настоящее время не выявлено единого бактериального профиля кишечной микробиоты при РС, воспроизведение у животных специфического фенотипа заболевания после трансплантации им кишечной микробиоты от пациентов с РС свидетельствует о наличии характерных для РС дисбиотических бактериальных сообществ. Экспериментальные и клинические доказательства изменений таксономического состава при РС и факторов, способствующих этим изменениям, представлены в первых двух частях обзора [3, 17]. Важно, что в условиях дисбиоза нарушается не только структура, но и функции кишечной микробиоты, прежде всего, иммунорегуляторная, барьерная, метаболическая, изменяется спектр биологически активных веществ, продуцируемых кишечными микроорганизмами, влияющими на активацию и функцию периферических иммунных клеток, которые проникают через ГЭБ и воздействуют непосредственно на клетки ЦНС.

Свое влияние на ЦНС кишечная микробиота может оказывать несколькими путями, включая иммунный, нервный (через энтеральную нервную систему и блуждающий нерв) и эндокринный, посредством продукции растворимых медиаторов, включая нейротрансмиттеры. Эти пути имеют двустороннюю направленность и получили название «ось микробиота – кишечник – мозг» [18].

Основные этапы патогенеза РС, а также факты о роли кишечной микробиоты, согласующиеся с данной концепцией, суммированы в табл. 1. Из этой таблицы видно, что дисбиоз кишечной микробиоты может быть как инициирующим фактором (триггером), так и влиять на все стадии развития рассеянного склероза, а также способствовать прогрессированию заболевания в соответствии с гипотетической шкалой развития РС, предложенной в первой части обзора [3]. Роль кишечной микробиоты как фактора предрасположенности к РС рассмотрена в предыдущей части обзора [17].

Таблица 1 / Table 1

Роль кишечной микробиоты на разных этапах патогенеза рассеянного склероза / экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита

The role of the intestinal microbiota at different stages of multiple sclerosis or experimental autoimmune encephalomyelitis pathogenesis

Примечание. EDSS (Expanded Disability Status Scale) — расширенная шкала оценки степени инвалидизации; IL-6 (interleukin-6) — интерлейкин 6; GF (germ free) — безмикробные; TGF (transforming growth factor) — трансформирующий фактор роста; TNF (tumor necrosis factor) — фактор некроза опухоли; VEGF (Vascular endothelial growth factor) — фактор роста эндотелия сосудов; АПК — антигенпредставляющие клетки; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; ВП-РС — вторично прогрессирующий рассеянный склероз; ГЭБ — гематоэнцефалический барьер; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; КМ — кишечная микробиота; КЦЖК — короткоцепочечные жирные кислоты; ЛПС — липополисахарид; ОБМ — основной белок миелина; ПГ — пептидогликан; РНК — рибонуклеиновая кислота; РС — рассеянный склероз; СМЖ — спинно-мозговая жидкость; ЦНС — центральная нервная система; ЭАЭ — экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит; ↑ — увеличение, ↓ — уменьшение количества.

Далее будет рассмотрена роль микробиоты в периферических этапах патогенеза РС.

Дисбиоз кишечной микробиоты как фактор нарушения ее иммунорегуляторной функции и чрезмерного образования клеток Th17 и Th1

CD4⁺ Th1 и Th17 лимфоциты — это ключевые популяции иммунных клеток, вовлеченные в инициацию аутоиммуных заболеваний. Дифференцировка миелин-специфичных Th-клеток в патогенные Th1, Th17 и/или в продуцирующие GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) Th-клетки была предложена как раннее событие при РС, способствующее развитию заболевания [152].

Клетки Th1 ответственны за продукцию интерферона-γ (INF-γ), который способствует активации макрофагов и высвобождению их эффекторных молекул. Кроме того, INF-γ индуцирует выработку активных форм кислорода и азота, которые повреждают окружающие ткани. Клетки Th1 также ответственны за выработку IL-12, который стимулирует продукцию INF-γ и TNF-α, способствующих повреждению тканей при хроническом воспалении [153].

Популяция Th17 неоднородна. Классические клетки Th17 — основная популяция, обеспечивающая защиту от кишечных инфекций [154]. Они продуцируют цитокины IL-17, IL-21 и IL-22, участвующие в развитии воспаления [155]. Существуют также патогенные популяции клеток Th17, связанные с аутоиммунными заболеваниями, которые индуцируются воспалительными сигналами, такими как повышенная экспрессия IL-23 [156]. Как у животных с ЭАЭ, так и у пациентов с РС, возрастает уровень провоспалительных цитокинов IL-17 и IL-23, что способствует образованию клеток Th1 и Th17, и кишечная микробиота принимает в этом непосредственное участие [157, 158]. Напротив, сокращение числа патогенных клеток Th17 в кишечнике может значительно уменьшить воспаление ЦНС [159].

Treg-клетки представляют собой популяцию CD4⁺ T-клеток, характеризующихся экспрессией фактора транскрипции Foxp3 (Forkhead box P3) и продукцией супрессивных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β. Продукция этих цитокинов, ингибирующих пролиферацию и функцию Тh-клеток, — это ключевой механизм, с помощью которого Treg-клетки выполняют свою эффекторную функцию, индуцируя иммунную толерантность и проявляя защитные эффекты против демиелинизации [160]. Подробно роль различных иммунных клеток в патогенезе РС рассмотрена в обзоре [161].

Микробиота кишечника влияет на функционирование иммунной системы, способствуя дифференцировке различных популяций клеток (табл. 2) и модулируя гуморальный иммунитет [162], используя разные механизмы.

Таблица 2 / Table 2

Типы Th-клеток и необходимые для их дифференцировки бактериальные компоненты/метаболиты и эндогенные сигналы

Types of Th cells and bacterial components/metabolites and endogenous signals necessary for their differentiation

Примечание. РС — рассеянный склероз; ЭАЭ — экспериментальный аутоиммунный/аллергический энцефаломиелит; ГЭБ — гематоэнцефалический барьер; ЦНС — центральная нервная система. В таблице также использованы материалы из статей [197–200].

Иммунорегуляторные свойства кишечной микробиоты осуществляются во взаимодействии с лимфоидной тканью, ассоциированной с кишечником (gut associated lymphoid tissue — GALT), составляющей 80 % иммунной системы организма.

GALT представлена рядом структурных (пейеровы бляшки, лимфоидные фолликулы, мезентериальные лимфатические узлы, аппендикс) и клеточных (интерэпителиальные лимфоциты, лимфоциты lamina propria, лимфоциты в фолликулах, плазматические клетки, дендритные клетки, макрофаги, тучные клетки, гранулоциты) элементов, которые распознают микробные молекулы, такие как липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны, флагеллин или микробная ДНК в желудочно-кишечном тракте, устраняют антигены или формируют к ним иммунологическую толерантность. Поддержание гомеостатического баланса между толерантностью к безвредным агентам (симбиотическим микроорганизмам, пищевым антигенам и пр.) и иммунным реагированием на патогены — это одна из основных функций GALT [201]. Кишечная микробиота, в свою очередь, влияет на иммунный статус хозяина, а также регулирует иммунные ответы хозяина [202, 203].

Считается, что в состоянии эубиоза кишечная микробиота обеспечивает баланс различных популяций иммунных клеток, каждая из которых выполняет свою роль в кишечнике и за его пределами (табл. 2). Напротив, в состоянии дисбиоза изменяется баланс между воспалительными и регуляторными ответами хозяина, которые модулируют фенотип, пролиферацию и функциональные свойства иммунных клеток, что не только нарушает иммунный гомеостаз, но может влиять на способность иммунной системы подавлять воспаление [203].

Характерный признак дисбиоза кишечной микробиоты — снижение микробного разнообразия и рост Pseudomonadota (ранее Proteobacteria), среди которых встречается много патогенных видов [204]. Важно, что может происходить не только увеличение доли этого филума, но и перераспределение его структуры на более низких таксономических уровнях. Например, в исследованиях [68, 69] показано замещение у пациентов с РС нормальной симбиотической Escherichia coli ее атипичными формами (энтеропатогенными, гемолитическими, со сниженной ферментативной активностью), которые, как известно, продуцируют токсины (гемолизины, cytotoxic necrotizing factor 1 и др.) или другими представителями семейства Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Proteus spp., Pseudomonas spp.), которые являются патобионтами и стимулируют провоспалительный Th1-тип иммунного ответа. Таким образом, возрастание численности патобионтных и патогенных видов с провоспалительными свойствами приводит к изменению метаболического профиля микробиоты, иммунному дисбалансу и запускает каскад патологических процессов в кишечнике.

Кишечная микробиота продуцирует множество биологически активных метаболитов с иммунорегуляторными свойствами, которые могут модулировать иммунные ответы. Наиболее изученные иммунорегуляторные вещества, продуцируемые кишечной микробиотой в процессе ферментации углеводов, — короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). По расчетам, микробиота человека в сутки образует около 500–600 ммоль КЦЖК, наиболее распространенные из них — ацетат, пропионат и бутират в соотношении ~ 3 : 1 : 1 [205].

Основной предшественник КЦЖК — пируват, продуцируемый гликолитическим и пентозофосфатным путем [206]. Пути продукции ацетата широко распространены среди различных бактерий, наибольшая концентрация ацетата отмечается в просвете кишечника [208]. Для продукции пропионата возможны два пути: сукцинатный, используемый различными представителями филума Bacteroidota (ранее Bacteroidetes) и классом Negativicutes (p_Bacillota, ранее Firmicutes), и пропандиоловый, используемый семейством Lachnospiraceae (p_Bacillota) [207]. Образование бутирата происходит в результате ферментации предшественников ацетил-КоА и опосредовано ключевыми ферментами — бутирил-КоА : цетат-КоА-трансферазой. Этот путь используют, в частности, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale и Eubacterium hallii (p_Bacillota) [208]. Второй путь продукции бутирата опосредуется бутираткиназой, этот фермент обнаружен у Coprococcus come и Coprococcus eutactus (p_Bacillota) [205, 209]. Некоторые патобионты, например, g_Fusobacterium (p_Fusobacteriota, ранее Fusobacteria), также способны образовывать бутират, но используют для этого другие пути, с выделением вредных побочных продуктов, таких как аммиак [210].

Способность разных видов бактерий ферментировать пищевые волокна в КЦЖК свидетельствует о важности этих метаболических путей в кишечном микробном сообществе. Так, только с продукцией бутирата связано ~19 % бактериальных геномов (225 бактериальных видов), принадлежащих к различным филумам, включая Bacillota (преимущественно f_Lachnospiraceae и f_Ruminococcaceae), Bacteroidota, Fusobacteriota, Pseudomonadota, Actinomycetota (ранее Actinobacteria), Spirochaetota (ранее Spirochaetes) и Thermotogota (ранее Thermotogae) [211].

КЦЖК регулируют популяции Т-клеток путем ингибирования и активации ферментов, модифицирующих гистоны, которые или усиливают, или супрессируют транскрипцию в промоторных областях генов. Так, индукция клеток T_reg происходит за счет ингибирования активности гистоновых деацетилаз при одновременном стимулировании ацетилирования гистона 3 в области промотора гена Foxp3 [184, 212].

Неоднократно показано, что у пациентов с РС снижены уровни фекальных и циркулирующих в крови ацетата, пропионата и бутирата по сравнению со здоровыми людьми [213–216] и уменьшено количество бактериальных генов, участвующих в путях ферментации пропионата и бутирата [216]. Снижение уровня фекального пропионата коррелировало с сокращением численности известных продуцентов этой КЦЖК, включая Butyricimonas, Bacteroides (p_Bacteroidota) и нескольких видов Eubacterium (p_Bacillota), в микробиоме пациентов с РС по сравнению со здоровыми людьми [214, 216], которые, как известно, способствуют образованию клеток T_reg.

Основные продуценты бутирата среди представителей кишечной микробиоты — Clostridium кластеров XIVa и IV, на долю которых приходится 10–40 % от общего количества кишечных бактерий, и некоторые представители Bacteroidota [217, 218]. Известно влияние этих микроорганизмов на численость и функциональные свойства клеток CD4⁺FoxP3⁺ T_reg [186, 219]. У пациентов с РС уменьшена численность Clostridium кластеров IV и XIVa, Bacteroides [32], снижены уровни циркулирующих в крови [220, 221] и фекальных КЦЖК [222], а также количество клеток T_reg [32]. Сообщалось также о дисфункции клеток T_reg при РС [223–225].

Другие иммунорегуляторные вещества, образуемые кишечной микробиотой при катаболизме диетического триптофана, — индол и индольные соединения (индолальдегид, индолуксусная кислота, индолпропионовая кислота, индолацетальдегид, индолмолочная кислота и индолакриловая кислота), которые действуют как лиганды арилуглеводородных рецепторов (AhR) [226]. Cпособность продуцировать индольные соединения обнаружена у представителей родов Bacteroides, Parabacteroides, Clostridium, Peptostreptococcus, Butyrivibrio, Eubacterium, Lactobacillus, Enterococcus, Desulfovibrio, Fusobacterium, Haemophilus, Anaerostipes, Megamonas, Bifidobacterium [226], численность многих из них изменяется при РС [3]. Бактериальные метаболиты способны связывать и активировать AhR, экспрессирующиеся в лимфоцитах, и конкурируют с эндогенными лигандами рецептора, продуцируемыми хозяином [227]. AhR — это цитозольный рецептор, который при активации претерпевает конформационные изменения и транслоцируется в ядро, где он выполняет роль транскрипционного фактора [228].

Передача сигналов через AhR считается ключевым компонентом иммунного ответа на участках барьера и важна для кишечного гомеостаза, влияя на обновление эпителия, целостность барьера и на многие типы иммунных клеток (интраэпителиальные лимфоциты, Th17, врожденные лимфоидные клетки, макрофаги, дендритные клетки и нейтрофилы) [229]. Через AhR оказывают свое влияние на дифференцировку наивных CD4⁺ Th0-клеток катаболиты триптофана бактериального происхождения [226]. Например, индолацетальдегид и индолмолочная кислота, продуцируемые Lactobacillus reuteri через AhR, перепрограммируют внутриэпителиальные CD4⁺ Тh-клетки в иммунорегуляторные Т-клетки (CD4⁺ CD8αα-двойные позитивные интраэпителиальные лимфоциты) [230]. Вовлеченность метаболитов триптофана в развитие ЭАЭ подтверждается исследованиями с применением обедненной триптофаном диеты и добавлением в рацион триптофана: в первом случае тяжесть заболевания у животных усугублялась, а во втором — снижалась [134].

Опубликованы работы, в которых исследовали AhR при РС. Уровень циркулирующих в крови агонистов AhR у пациентов с РС ниже, чем у здоровых людей [231], на фоне уменьшенного количества метаболитов триптофана AhR-зависимая регуляция нарушена при РС [134], а активность агонистов AhR в крови коррелирует с активностью заболевания при прогрессирующих формах РС [232].

Исследования с активацией или ингибированием AhR на модели ЭАЭ дали противоречивые результаты. Активация AhR агонистами (2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксином, индол-3-карбинолом, 3,3ʹ-дииндолилметаном, галловой кистой) у животных с ЭАЭ супрессировала прогрессирование заболевания, стимулируя образование клеток T_reg и снижая экспансию клеток Th17, TGF-β зависимым путем [134, 233] или микроРНК-132-опосредованной супрессией IL-6 и IL-17 [234, 235]. Галловая кислота способна также регулировать патогенный потенциал микроглии и астроцитов [235]. Интересно, что введение интактным мышам лиганда AhR — 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина, который индуцирует популяцию клеток Т_reg, изменяло состав микробиома кишечника с увеличением представленности родов Prevotella и Lactobacillus при одновременном снижении Sutterella и Bacteroides [236]. Введение Prevotella histicola и различных пробиотических штаммов Lactobacillus, Enterococcus, как известно, оказывает протективное действие на модели ЭАЭ [42, 196, 237].

Применение других лигандов AhR (6-формилиндол[3,2-b]карбазола, индоксил 3-сульфата) или нокаут AhR, напротив, способствовало образованию клеток Th17 и усугубляло тяжесть ЭАЭ [233, 238]. Ингибирование AhR также ухудшало течение ЭАЭ [134, 238].

Так как существует лиганд-специфическая иммуномодуляция через AhR, вероятно, вектор дифференцировки Т-клеток, опосредуемый этими рецепторами, будет определяться суммарным пулом лигандов, продуцируемых разными бактериальными видами, тем более что одни и те же метаболиты могут синтезироваться как симбиотическими, так и патогенными видами.

Конечно же, иммуногенными свойствами обладают бактериальные ЛПС. Известно, что изменение состава кишечного микробиома у пациентов с РС сопровождается возрастанием численности бактериальных генов, вовлекаемых в пути биосинтеза ЛПС [37, 239], и генов, вовлекаемых в пути дифференцировки и созревания CD8⁺, CD4⁺ и В-клеток [240]. Избыток кишечных бактерий, продуцирующих ЛПС, приводит к активации Toll-подобного рецептора 4 (Toll like receptor, TLR4), вызывая хроническое вялотекущее воспаление [241].

Напротив, описан защитный эффект цвиттер-ионного капсульного полисахарида А из Bacteroides fragilis, который TLR2-зависимым образом опосредует дифференцировку CD4⁺ Т-клеток в FoxP3⁺ Т_reg-клетки, продуцирующие противовоспалительный цитокин IL-10. Введения только полисахарида A на модели ЭАЭ было достаточно для дифференцировки клеток T_reg и снижения тяжести заболевания у животных [36, 188]. Другой лиганд TLR2 — серин-содержащий липодипептид (липид 654) — продукт многих видов Bacteroides, вероятно, также обладает иммуномодулирующим действием [242] и оказывает протективное действие, поскольку уровень этого липида снижен в крови пациентов с РС [243]. Кроме того, B. fragilis могут продуцировать гликосфинголипид α-Gal-CerBf (α-galactosylceramide), который способен связывать CD1d и активированные инвариантные Т-клетки с активностью естественных киллеров [244].

При сокращении численности семейств Bacteroidaceae и Prevotellaceae у животных стимулируется пролиферация Т-клеток с фенотипом Th1 и Th17, количество которых, как известно, увеличивается при РС [245, 246]. Эти бактериальные таксоны оказывают протективное действие в модели ЭАЭ [237, 247], и их представленность в микробиоме уменьшается при РС [32, 34].

В другом исследовании у пациентов с РС в CD4⁺ Т-клетках и CD14⁺ моноцитах периферической крови были проанализированы гены, связанные с иммунитетом [240] и обнаружена положительная корреляция ключевых путей, вовлеченных в патогенез РС [семейство MAPK в моноцитах, гены врожденного и адаптивного иммунитета, CASP1 (Caspase 1), TRAF5 (TNF Receptor Associated Factor 5) и STAT5B (Signal Transducer and Activator of Transcription 5B)], с численностью грамотрицательной муцин-деградирующей бактерии рода Akkermansia (p_Verrucomicrobiota, ранее Verrucomicrobia) и представителем архей — рода Methanobrevibacter. Численность этих двух микроорганизмов имела отрицательную корреляцию с противовоспалительными генами TNFAIP3 (Tumor Necrosis Factor, Alpha-Induced Protein 3), NFKBIA (NFKB Inhibitor Alpha) [248, 249]. Напротив, Butyricimonas имели противоположные корреляции с этими генами. Кроме активации T-клеток, g_Methanobrevibacter способен активировать дендритные клетки человека [250]. Свои иммуномодулирующие эффекты Methanobrevibacter оказывает из-за способности адгезироваться к слизистой оболочке тонкой и толстой кишки и находиться в непосредственной близости к GALT [251]. Такую же стратегию используют грамположительные спорообразующие анаэробные бактерии — сегментированные нитчатые бактерии, адгезирующиеся к энтероцитам подвздошной кишки и индуцирующие дифференцировку клеток Th17.

Еще один путь опосредованной кишечной микробиотой дифференцировки CD4⁺ T-клеток в Th17 в тонкой кишке связан с продукцией аденозинтрифосфата (АТФ). Показано, что IECs, экспрессирующие эктонуклеозид-трифосфат-дифосфогидролазу-7, могут непосредственно ограничивать зависимые от микробиоты уровни АТФ и облегчать тяжесть ЭАЭ [252].

Различные бактериальные виды выработали специфические механизмы для воздействия на определенные подмножества иммунных клеток [253]. Приведенные данные свидетельствуют, что микробиота кишечника регулирует иммунную систему хозяина видоспецифическим образом, и что модификация состава микробного сообщества кишечника изменяет активность не только GALT, но и системного иммунитета.

Как уже упоминалось, при РС демонстрируется наличие дисбиоза кишечной микробиоты с преобладанием видов, способствующих образованию клеток Th17, и уменьшением видов, направляющих дифференцировку CD4⁺ Тh0-клеток в регуляторные популяции [3]. Это приводит к смещению баланса в сторону провоспалительных клеток Th17 и развитию в кишечнике вялотекущего воспаления. То есть кишечник и населяющая его микробиота обеспечивают условия, необходимые для инициации аутоиммунного процесса при РС, в частности, образование потенциально аутореактивных Т-клеток, причем количество этих клеток в кишечнике существенно возрастает в условиях дисбиоза.

Кишечная микробиота как фактор активации иммунных клеток

Гипотезы молекулярной мимикрии, «активации свидетеля» (bystander activation) [254] и «распространения эпитопа» [255], сформулированные для активации иммунных клеток инфекционными агентами, применимы и к кишечной микробиоте. Концепция молекулярной мимикрии и перекрестной реактивности, основанная на структурном сходстве между микробными антигенами и антигенами хозяина, дает объяснение того, как сходство чужеродных и аутоантигенов может инициировать аутоиммунные реакции.

Идентифицированы бактериальные и вирусные пептиды-миметики основного белка миелина человека, которые могут активировать перекрестно реагирующие Т-клетки и специфические аутоиммунные реакции в ЦНС [256], при этом в работе [45] отмечено наличие потенциально энцефалитогенных участков в белках не только патогенных, но и симбиотических бактерий — облигатных представителей кишечной микробиоты, таких как Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., E. coli, Enterococcus spp., Streptococcus spp. и др.

В поддержку гипотезы молекулярной мимикрии на основе подхода SwissProt / Uni ProtKB показано, что большинство известных аутоантигенов человека содержит линейные точные совпадения длиной как минимум 9-аминокислотных остатков с бактериальными пептидами, чего не отмечено для неаутоантигенных пептидов [50]. Индукция иммунного ответа на микробные антигены приводит к перекрестной реакции с собственными антигенами и индукции аутоиммунных реакций. Согласно этой точке зрения, как только аутоиммунный процесс активирован, он становится самоподдерживаемым, независимым от воздействия экологического триггера и необратимым. Эпитопы специфической кросс-реактивности между микробными антигенами и аутоантигенами, как было показано в некоторых экспериментальных моделях, могут инициировать аутоиммунные реакции [257].

Предполагается несколько инициирующих механизмов:

1) индукция провоспалительных цитокинов или костимулирующих молекул микробными продуктами (ЛПС и липопротеинами) [258, 259];

2) высвобождение аутоантигенов из поврежденной ткани [260];

3) высвобождение токсинов и суперантигенов [261, 262];

4) наличие олигонуклеотидов, богатых CpG [263].

Локальное воспаление, индуцированное такими факторами, способствует неспецифическому привлечению Т-клеток, в том числе специфичных к аутоантигенам, в очаг воспаления.

Повреждение ткани и высвобождение аутоантигенов могут вызвать патогенные микробы или вирусы, которые обычно игнорируются иммунной системой [264]. Презентация высвобожденных аутоантигенов может привести к активации аутоагрессивных Т-клеток, специфичных к антигенам ЦНС, а при активации de novo аутоагрессивных иммунных клеток реактивность может распространяться на дополнительные аутоэпитопы; этот феномен известен как «распространение эпитопа» [255]. В экспериментальных условиях это показано на мышах с вирус-индуцированной демиелинизацией (инфекция TMEV, Theiler’s murine encephalomyelitis virus) [260].

Известно, что при дисбиозе кишечной микробиоты усиливается активность патогенных микроорганизмов, что может приводить к чрезмерному иммунному ответу и неспецифической активации аутореактивных клеток суперантигенами, воспалительными цитокинами или клетками врожденной иммунной системы [265]. Например, клоны Т-клеток, специфичные к основному белку миелина, которые экспрессируют цепь Vβ8 TCR, могут активироваться энтеротоксином В — суперантигеном стафилококков [266]. Активированные микробными антигенами Т-клетки секретируют многочисленные цитокины, которые могут индуцировать активацию экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, МНС) так же, как аутоантигены. Как известно из данных, полученных на трансгенных животных, чрезмерная локальная экспрессия цитокинов и хемокинов может иметь патологические последствия [267].

В ряде работ выявлены кросс-реактивные Т-клетки, которые могут распознавать как микробные пептиды, так и гомологичные аутопептиды [268–270]. Описаны случаи, когда аутоиммунные реакции индуцировались при иммунизации животных микробными пептидами [271], хотя и со сниженной частотой и тяжестью [272], и для индукции требовались более высокие дозы бактериального антигена, чем аутоантигена [273].

Обнаружена перекрестная реактивность инфильтрирующих ЦНС CD4⁺ Т-клеток, специфичных к пептидам GDP-L-фукозосинтазы человека, с иммунодоминантными пептидами основного белка миелина [52] и показана возможность активации аутореактивных CD4⁺T-клеток гомологичной бактериальной GDP-L-фукозосинтазой, особенно из бактерий, связанных с патогенезом РС [274].

Известны случаи, когда TCRs распознают комплексы пептид/МНС, в которых пептиды не имеют существенной гомологии аминокислотных последовательностей с белками миелина [44, 275, 276]. Установлено, что пептидная молекулярная мимикрия на уровне активации Т-клеток — довольно частое событие [44], и действительно, у пациентов с РС выявлены клоны Т-клеток, специфичные к основному белку миелина, которые перекрестно реагируют на многие микробные лиганды, структурно не похожие на эпитоп основного белка миелина, распознаваемый этими клонами Т-клеток [44, 277–280]. Однако предполагается, что только перекрестной реактивности Т-клеток между микробными пептидами и аутопептидами недостаточно, чтобы вызвать аутоиммунное заболевание [281].

Показано, что по крайней мере 5 нативных остатков основного белка миелина должны быть представлены в пептиде-миметике, чтобы он индуцировал ЭАЭ после иммунизации восприимчивых мышей [282, 283]. Был идентифицирован также ряд кандидатных вирусных пептидов со структурой, гомологичной с белками миелина, но только часть из них индуцировала ЭАЭ у мышей [282, 284]. В работе [280] высказано предположение, что даже если микробные антигены не вызывают заболевания непосредственно, они помогают поддерживать пул специфичных к конкретным аутоантигенам Т-клеток памяти, а рецидивирующие инфекции как вирусные, так и бактериальные могут довести количество аутореактивных Т-клеток до критического порога, что приведет к развитию заболевания.

Авторы работы [285] полагают, что в условиях дисбиоза опосредованная кишечной микробиотой посттрансляционная модификация белков хозяина происходит иначе, чем в эубиотических условиях, в результате чего могут образоваться новые иммуногенные эпитопы, способствующие запуску аутоиммунных реакций.

В эксперименте для индукции аутоиммунного процесса в ЦНС необходимо ввести животным антигены миелина с адъювантом. Комплекс иммуноген – адъювант легко проникает через мембраны из-за наличия как гидрофобной, так и гидрофильной частей и способен активировать/сенсибилизировать к антигенам миелина клетки Th17 [286, 287]. Можно также индуцировать аутоиммунные процессы адоптивным переносом клеток Th1 и Th17 со специфичностью к белкам миелина [288].

Таким образом, существуют различные пути активации аутореактивных клеток кишечными микроорганизмами. Хотя до конца не установлено, что запускает аутоиммунный процесс при РС и где это происходит, приведенные данные демонстрируют потенциальную возможность того, что начальные этапы запуска РС могут происходить именно в кишечнике. Кишечник — это уникальный компартмент организма, в котором сосредоточено до 80 % всей иммунной системы организма и присутствует большое количество клеток Th1 и Th17, осуществляющих надзор за патогенами [289]. Кроме того, кишечник, особенно его дистальный участок, густо заселен микроорганизмами и содержит большое количество молекул с иммуногенными (бактериальные пептиды-миметики белков миелина) и адъювантными (компоненты клеточных стенок бактерий — ЛПС и пептидогликаны) свойствами [290] — необходимых факторов активации и сенсибилизации клеток Th17. Адъювантными свойствами обладают также бактериальные липиды, например, липиды Methanobrevibacter [291].

Действительно, в слизистой оболочке кишечника присутствует огромное количество Т-клеток, потенциально способных реагировать на кишечную микробиоту [292, 293]. То есть в кишечнике высока вероятность образования активированных клеток Th1 и Th17, специфичных к бактериальным антигенам, которые, мигрировав в ЦНС, путем перекрестной реактивности могут «атаковать» аутоантигены, вызывая аутоиммунное повреждение [256, 268–270, 294]. Один из путей, с помощью которого кишечная микробиота может вызывать системный иммунный ответ, — модулирование проницаемости эпителия кишечника [295]. Известно, что при многих неврологических заболеваниях целостность кишечного барьера нарушается. Это позволяет компонентам бактерий и продуктам их метаболизма попадать под эпителиальный пласт и в кровоток и осуществлять иммуномодуляцию [92, 296].

Дисбиоз кишечной микробиоты как фактор индукции воспаления в кишечнике и повышения его проницаемости

Желудочно-кишечный тракт образует самую большую границу между внутренней средой организма и кишечной микробиотой, люминальными антигенами и провоспалительными факторами [297], и для сохранения иммунологической толерантности к микробной нагрузке, превышающей 10¹² клеток/мл [298], в процессе эволюции выработались сложные механизмы, с помощью которых хозяин формирует микробиоту кишечника и контролирует взаимодействие с ней, ограничивая проникновение бактерий в слизистую оболочку кишечника [299, 300]. Поверхность просвета кишечника покрыта слоем эпителиальных клеток, который состоит из абсорбирующих энтероцитов, секреторных энтероэндокринных клеток, образующих слизь бокаловидных клеток, продуцирующих антимикробные пептиды клеток Панета, а также из компартмента стволовых клеток, который обеспечивает обновление всех клеточных линий.

Эпителиальные клетки образуют часть кишечного барьера, так называемый физический барьер. Кишечный эпителий защищен продуцируемым бокаловидными клетками слоем слизи, состоящим из гликопротеинов, муцинов, липидов, солей и белков, таких как факторы роста и иммуноглобулины [301]. Слой слизи ограничивает контакт кишечных бактерий с эпителиальными клетками [302]. Отсутствие в слое слизи муцина — высокогликозилированного полимерного белка, продуцируемого бокаловидными клетками, повышает уязвимость к воспалению кишечника. Некоторые бактерии, такие как Akkermansia muciniphilia, Bifidobacterium spp., Ruminococcus spp. и Dorea spp., могут уменьшать количество муцинов. Как известно, количество этих бактерий увеличивается у пациентов с РС, и они вызывают или усугубляют воспаление [37].

Секреторные IgA, продуцируемые кишечными В-клетками, предотвращают адгезию микробов и микробных компонентов к эпителию кишечника [303]. Слой слизи, IgA и антимикробные пептиды составляют химический барьер. В исследовании [57] сообщается о дисбалансе между секреторными и системными реакциями антимикробных антител у пациентов с РС. Реакции антимикробных секреторных IgA нарушаются, тогда как системные реакции IgG, направленные против аутологичной микробиоты, усиливаются при РС по сравнению со здоровыми людьми, причем низкая доля бактерий, покрытых IgA, в составе кишечной микробиоты связана с тяжестью заболевания [57].

Сама кишечная микробиота, населяющая наружный слой слизи, также является составной частью кишечного барьра, поддерживая функции эпителиальных клеток [201], осуществляя колонизационную резистентность, предотвращая заселение в кишечнике патогенов, причем при этом не происходит активации провоспалительного иммунного ответа [304].

Под кишечным эпителием располагается собственная пластинка (lamina propria), в которой находятся различные популяции иммунных клеток (нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, врожденные лимфоидные клетки, В- и Т-клетки и т. д.), участвующие в иммунных реакциях, происходящих в кишечнике, и образующие иммунный барьер. Эпителиальные клетки кишечника также участвуют в поддержании иммунного гомеостаза через экспрессию рецепторов PRRs (pattern recognition receptors) и регуляцию функций антигенпредставляющих клеток и лимфоцитов [201, 305]. PRRs включают Toll-подобные рецепторы, NOD-подобные рецепторы, лектиновые рецепторы C-типа, а также некоторые рецепторы, связанные с G-белками [306].

В поддержании целостности эпителиального барьера большую роль играют несколько трансмембранных и цитозольных белков, включая окклюдин, клаудины, zonula occludens (ZO), трицеллулин, цингулин и молекулы адгезии семейства JAMs (Junctional adhesion molecules), которые взаимодействуют друг с другом, а также с цитоскелетом и образуют сложную архитектуру плотных контактов [307]. Большинство этих белков, за исключением цингулина и ZO, — интегральные мембранные белки, которые проникают в межклеточное пространство. Белки плотных контактов контролируют параклеточную проницаемость эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта [308, 309].

Как уже упоминалось, микробиота способствует поддержанию целостности кишечного барьера [310]. Например, продуцируемый микробиотой бутират индуцирует сборку белков плотных контактов посредством AMPK-зависимого пути [311]. Специфический белок наружной мембраны A. muciniphila — Amuc100 может улучшать целостность кишечного барьера, введение животным этого белка частично повторяет позитивные эффекты, проявляемые A. muciniphila [312, 313]. Однако в условиях существенного возрастания численности этих бактерий, что, например, происходит при РС, они способствуют повреждению целостности кишечного барьера. Род Turicibacter (p_Bacillota, c_Erysipelotrichia) был идентифицирован как потенциальный таксон, связанный с воспалением кишечника [314], а также как возможный маркер прогрессирующей формы РС [16]. Известно, что род Actinomyces (p_Actinomycetota, c_Actinomycetia) может усугублять воспалительные поражения, способствуя поддержанию в кишечнике воспалительной среды и модулируя иммунные реакции [315].

В такой провоспалительной среде могут обитать только приспособленные кишечные микроорганизмы, к числу которых относятся представители семейства Enterobacteriaceae [316]. Эти микроорганизмы способны использовать оксид азота в качестве терминального акцептора анаэробного дыхания [317], не исключено, что поэтому в воспалительной среде обычно наблюдается увеличение количества E. coli [318]. Продуцируемый этими бактериями ЛПС активирует избыточную продукцию фактора некроза опухоли (TNF) и последующую TNFR1-индуцированную передачу сигналов NF-êB, что может приводить к чрезмерному апоптозу IECs, инициирует дисфункцию кишечного барьера и может вызвать гиперреактивное воспаление [319]. В свою очередь, погибшие клетки желудочно-кишечного тракта отделяются от поверхности просвета кишечника и могут обеспечивать дополнительные питательные вещества, такие как этаноламин, для поддержания роста E. coli [320, 321].

Сильное воспаление способны также вызывать некоторые представители Bacteroidota, например, Porphyromonas gingivalis [322]. Эти бактерии содержат группу сериновых липидов, которые способны вызывать ЭАЭ у мышей [242].

В условиях воспаления в кишечнике повреждается щеточная кайма, теряются ворсинчатые структуры, утолщается слизистая оболочка вследствие инфильтрации воспалительными иммунными клетками, уменьшается численность бокаловидных клеток, отмечается гибель энтероцитов [316]. Известно, что некоторые бактерии способны напрямую способствовать дегенерации слизистой оболочки кишечного барьера, что приводит к переносу воспалительных агентов из кишечника в кровоток. Например, такой способностью обладают Ruminococcus gnavus [323], численность которых увеличивается при РС.

При развитии в кишечнике воспаления теряется толерантность иммунной системы к кишечной микробиоте и вырабатываются антитела на кишечные бактерии. В частности, о потере толерантности к микробиоте может свидетельствовать повышение уровней IgM [57, 58]. Антимикробные антитела, как уже говорилось, могут реагировать на кишечные аутоантигены [57–60]. Видимо, отражением этого события являются антитела к компонентам желудочно-кишечного тракта, выявляемые у пациентов с РС [61].

Обнаружена связь между высоким уровнем выработки фекальных IgM и частотой возникновения спонтанного ЭАЭ у трансгенных мышей 3A6/DR2a по сравнению с мышами без ЭАЭ, причем уровни IgM повышались за 1–2 недели до начала клинической фазы спонтанного ЭАЭ [296]. Кроме того, у этих мышей были повышены уровни эндотоксина в крови, что свидетельствует о нарушении целостности кишечного барьера. У этих мышей также отмечалась повышенная экспрессия гена комплемента С3 в селезенке, которая отрицательно коррелировала с экспрессией генов убиквитинлигазы E3 Cbl-b, Itch и Grail [296]. Длительная персистенция воспалительных медиаторов, таких как IFN-γ и TNF-α способствует повреждению кишечного барьера и нарушениям функций желудочно-кишечного тракта [324].

Так, у пациентов с РС наблюдается ослабление нервно-мышечной проводимости и перистальтики кишечника [62–71]. Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта отмечается также у мышей с ЭАЭ [73, 74]. Описана высокая коморбидность рассеянного склероза с воспалительными заболеваниями кишечника и синдромом раздраженной кишки [75–80, 325].

Одна из причин нарушения моторики кишечника, способствующая в долгосрочной перспективе развитию гастропареза, — снижение в кишечнике абсорбции кальция, регулируемой витамином D, дефицит которого — фактор риска развития РС [326, 327].

В результате замедления работы кишечника увеличивается всасывание в кишечнике, в том числе таких бактериальных токсинов, как ЛПС. Это приводит к повышенной проницаемости кишечника, транслокации бактерий и продуктов их жизнедеятельности в кровоток [82, 328].

При дисбиозе кишечной микробиоты отмечается дисфункция кишечного барьера: истончается слой слизи, снижается секреция иммуноглобулина А, нарушается целостность плотных контактов и функции интраэпителиальных лимфоцитов [309, 329].

В ряде работ показано, что у пациентов с РС и животных с ЭАЭ, действительно, нарушается целостность кишечного барьера [83–86, 92]. Например, в моче пациентов с РС повышалось соотношение лактулоза/маннитол — маркеров повышенной проницаемости кишечного барьера [87, 88], а в крови увеличивался уровень окклюдина — белка плотных контактов [89] или зонулина — белка, регулирующего белки плотных контактов [83, 90]. Характерно, что отмечалась корреляция между выявляемым уровнем маркеров повышенной проницаемости и активностью РС [91], а у животных с индуцированным ЭАЭ увеличение проницаемости кишечника предшествовало появлению симптомов [92–94]. Примечательно, что у мышей и крыс при использовании пробиотиков (E. coli Nissle, Enterococcus faecium L-3) на фоне ЭАЭ повреждение кишечного барьера уменьшалось с ослаблением тяжести заболевания.

Причины и механизмы дисфункции кишечного барьера при РС полностью не выяснены, как и то, является иммунная дизрегуляция причиной или следствием нарушения барьерной функции кишечника [91].

В исследованиях на модели ЭАЭ наблюдаются изменения в структуре слизистой оболочки кишечника и в экспрессии зонулина и белков плотных контактов, и это связано с аберрантным местным и системным иммунным ответом, причем степень кишечной проницаемости коррелирует с тяжестью ЭАЭ [92, 93]. В другом исследовании показано, что развитию заболевания как при активно индуцированном ЭАЭ, так и при адоптивном переносе энцефалитогенных Т-клеток способствует нарушение плотных контактов (TJ), причем это предшествует появлению симптомов заболевания. Изменения в кишечном барьере были связаны с преобладанием провоспалительных популяций клеток Th1/Th17 над Т_reg в слизистой оболочке [92]. Синергичным с провоспалительными цитокинами повреждающим действием на TJ обладает зонулин, использующийся в качестве периферического маркера повышенной проницаемости кишечного барьера [83, 90]. Уровни сывороточного зонулина были повышены в фазе обострения, тогда как в стадии ремиссии они были сопоставимы с уровнями у здоровых лиц [83].

Повышенную кишечную проницаемость при РС также связывают с увеличением количества периферических CD45RO⁺ B-клеток, предполагая, что существует генетическая предрасположенность к нарушению проницаемости кишечного барьера [82]. Именно В-клетки играют ключевую роль в мукозальном иммунитете. В кишечнике большинство В-клеток дифференцируется в плазматические клетки, продуцирующие IgA. Отсутствие IgA или нарушение селекции IgA в герминальных центрах приводит к массивной активации иммунной системы организма и влияет на состав кишечной микробиоты [330, 331]. Мыши с дефицитом В-клеток имеют более высокие концентрации ЛПС по сравнению с мышами дикого типа в сочетании с меньшей представленностью семейства Clostridiaceae и возрастанием численности родов Paracoccus и Lactococcus [332]. IgA-продуцирующие плазматические клетки из кишечника способны проникать в ЦНС, как показано при индукции ЭАЭ, причем эти клетки подавляют воспаление путем, опосредованным IL-10 [333].

Как уже отмечалось, кишечник содержит огромное количество иммунных клеток, продуцирующих про- и противовоспалительные цитокины, на которые может влиять микробиота кишечника. В гомеостатических условиях кишечная микробиота обеспечивает баланс различных популяций иммунных клеток, способствует здоровому состоянию хозяина. Модификации микробиоты, которые нарушают этот гомеостаз, могут привести к негативным последствиям. Многочисленные исследования микробиома пациентов с РС в целом демонстрируют, что у них наблюдается истощение бактерий со способностью индуцировать иммунорегуляторные клетки и обогащение бактерий (патобионтов), способных вызывать провоспалительные реакции [3]. В таких условиях иммунная система не способна устранять антигены, вызывающие аномальный ответ, то есть при РС нарушается регуляция ответа CD4⁺ Т-клеток на антигены микробиоты [201], что при длительно сохраняющемся дисбиозе может приводить к хроническому заболеванию с обострениями и ремиссиями. Увеличение численности бактерий с провоспалительными свойствами связано с вялотекущим воспалением сначала локальным (в кишечнике), а затем и системным.

Таким образом, в данной части обзора представлены имеющиеся данные о триггерной роли кишечной микробиоты при РС, а именно те этапы патогенеза, которые запускаются микробиотой в кишечнике. Дальнейшие этапы, в частности роль кишечной микробиоты в системном воспалении, в регуляции ГЭБ и патологических процессов в ЦНС при РС будут рассмотрены в следующей части.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена по Государственному заданию ФГБНУ «ИЭМ» в рамках темы FGWG-2022-0008.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов, связанного с подготовкой и публикацией статьи.

Additional information

Funding source. The work was carried out according to the State assignment of the Institute of Experimental Medicine within the framework of the topic FGWG-2022-0008.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Список сокращений

РС — рассеянный склероз; ЭАЭ — экспериментальный аутоиммунный/аллергический энцефаломиелит; ГЭБ — гематоэнцефалический барьер; ЦНС — центральная нервная система; ЛПС — липополисахарид; КЦЖК — короткоцепочечные жирные кислоты; AhR — арилуглеводородные рецепторы.

About the authors

Irina N. Abdurasulova

Author for correspondence.
Email: i_abdurasulova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1010-6768
SPIN-code: 5019-3940

Cand. Sci. (Biology), Head of the Pavlov Department of Physiology

References

Supplementary files