ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ОЦЕНКИ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ, ПРОХОДЯЩИХ ТЕРАПИЮ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ CHECKPOINT-ИНГИБИТОРАМИ



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Все чаще при лечении различных видов злокачественных новообразований высокоэффективными препаратами из группы checkpoint-ингибиторов (ингибиторов иммунных контрольных точек) регистрируются случаи возникновения иммуноопосредованных нежелательных явлений, которые можно рассматривать как патологические состояния аутоиммунной природы. В связи с этим остро стоит вопрос о поиске и внедрении в клиническую практику маркеров иммунного воспаления, позволяющих выявлять пациентов группы-риска, с целью проведения предварительной подготовки и поддерживающей терапии для снижения вероятности возникновения подобных осложнений и сохранения возможности дальнейшего использования иммунотерапии как одного из наиболее эффективных методов лечения в онкологии.

Цель — основываясь на особенностях цитокиновых профилей пациентов со злокачественными новообразованиями, проходящих лечение checkpoint-ингибиторами, определить перечень наиболее информативных маркеров оценки рисков возникновения нежелательных явлений аутоиммунной природы.

Материалы и методы. Исследование проведено на биоматериале (плазма крови) пациентов со злокачественными новообразованиями (n=21), проходивших терапию препаратами из группы checkpoint-ингибиторов. Пациенты были разделены на 2 группы: 1 – с проявлением иммуноопосредованных нежелательных явлений (n=6), 2 - без подобного рода осложнений (n=15). Исследование содержания широкого спектра цитокинов проводили в динамике с интервалом в 2-2.5 недели, где точкой начала отсчета являлся день предшествующий индукции терапии, а точкой окончания – 85 – 95 день после нее. О нормальности распределения данных судили по критерию Шапиро-Уилка, попарное сравнение выборок проводили с использованием критерия Манна-Уитни, корректировка уровня значимости выполнена с использованием апостериорного критерия Шидака.

Результаты. Показано, что при развитии иммуноопосредованных нежелательных явлений на фоне терапии злокачественных новообразований checkpoint-ингибиторами, повышается содержание поляризующих и секретируемых цитокинов, свидетельствующих о смещении равновесия в сторону преобладания Т-хелперов 1 и 17 типов, что характерно для аутоиммунных патологий. Интерлейкин 12-р70, -15 и трансформирующий фактор роста бета имеют наибольшую чувствительность и специфичность для оценки риска возникновения подобного рода осложнений у пациентов, которым планируется проведение терапии с использованием checkpoint-ингибиторов.

Заключение. Проведенное исследование впервые позволило показать возможность выявления предрасположенности к развитию иммуноопосредованных нежелательных реакций по аутоиммунному типу до начала проведения лечения злокачественных новообразований checkpoint-ингибиторами.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Виталий Валентинович Хижа

ФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова» Российской академии наук

Email: khizhaspb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4967-472X
SPIN-код: 7187-7610
Scopus Author ID: 57217492710

младший научный сотрудник лаборатории cравнительной физиологии и патологии ЦНС

Россия, 194223, Россия, Санкт-Петербург, Тореза 44.

Дарья Игоревна Козлова

ФГБУН "Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова" РАН;
ФГБУЗ "Санкт-Петербургская клиническая больница РАН"

Автор, ответственный за переписку.
Email: di.kozlova.official@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1767-2754
SPIN-код: 2041-5544
Scopus Author ID: 56998634500
ResearcherId: Q-1916-2017

Кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория "Сравнительной физиологии и патологии ЦНС", руководитель группы "Научно-практических исследований аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний человека"

Россия, 194223, Россия, Санкт-Петербург, Тореза 44; 194017, Россия, Санкт-Петербург, Тореза 72.

Наталья Андреевна Кляус

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Email: klyausn@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8955-7088
SPIN-код: 5521-9432
Scopus Author ID: 57194064031
ResearcherId: AAL-8881-2020

Младший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории ревматологии и иммунопатологии 

Россия, 197341, Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2.

Сергей Олегович Кузин

ФГБУЗ "Санкт-Петербургская клиническая больница РАН"

Email: dr.kuzin@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0524-6582
SPIN-код: 2017-7960
Scopus Author ID: 58369416900

врач-онколог отделения онкологии 

Россия, 194017, Россия, Санкт-Петербург, Тореза 72.

Георгий Владимирович Шолохов

ФГБУЗ "Санкт-Петербургская клиническая больница РАН"

Email: Doctor.Sholokhov@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-8453-6047
SPIN-код: 2345-7215
Scopus Author ID: 59314198700

врач-эндокринолог

Россия, 194017, Россия, Санкт-Петербург, Тореза 72.

Дзераса Георгиевна Хайманова

ФГБУЗ "Санкт-Петербургская клиническая больница РАН"

Email: dze4188@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0700-208X

врач-кардиолог 

Россия, 194017, Россия, Санкт-Петербург, Тореза 72.

Марина Феликсовна Баллюзек

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: marina.ballyzek@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3223-0241
SPIN-код: 2588-3944
Scopus Author ID: 55941807600

Доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии СПбГУ.

Россия, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9.

Список литературы

  1. 1. Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. The three Es of cancer immunoediting // Annu Rev Immunol. 2004, Vol. 22. P. 329-360. doi: 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803.
  2. 2. Seidel J.A., Otsuka A., Kabashima K. Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations // Front Oncol. 2018, Vol. 28, No. 8, 86. doi: 10.3389/fonc.
  3. 3. Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle // Immunity. 2013, Vol. 25, No. 39(1), P. 1-10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.
  4. 4. Sznol M., Postow M.A., Davies M.J., Pavlick A.C., Plimack E.R., Shaheen M,. Veloski C., Robert C. Endocrine-related adverse events associated with immune checkpoint blockade and expert insights on their management // Cancer Treat Rev. 2017, Vol. 58, P. 70 -76. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.06.002.
  5. 5. Yanai S., Nakamura S., Matsumoto T. Nivolumab-Induced Colitis Treated by Infliximab // Clin Gastroenterol Hepatol. 2016, Vol. 15, No. 4, P. 80 –81. doi: 10.1016/j.cgh.2016.09.017.
  6. 6. Abdel-Rahman O., El Halawani H., Fouad M. Risk of endocrine complications in cancer patients treated with immune check point inhibitors: a meta-analysis // Future Oncol. 2016. Vol. 12, No. 3, P. 413–425. doi: 10.2217/fon.15.222.
  7. 7. Weber J. S., Hodi F. S., Wolchok J. D., Topalian S. L., Schadendorf D., Larkin J., Sznol M., Long G. V., Li H., Waxman I. M., Jiang J., Robert C. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma // J Clin Oncol. 2017. Vol. 35, No. 7, P. 785–792. doi: 10.1200/JCO.2015.66.1389.
  8. 8. Les, I., Martínez, M., Pérez-Francisco, I., Cabero, M., Teijeira, L., Arrazubi, V., Torrego, N., Campillo-Calatayud, A., Elejalde, I., Kochan, G., & Escors, D. Predictive Biomarkers for Checkpoint Inhibitor Immune-Related Adverse Events // Cancers. 2023. Vol. 15, No. 5, P. 1629. doi: 10.3390/cancers15051629.
  9. 9. Callahan M. K., Yang A., Tandon S., Xu Y., Subudhi S. K., Roman R. A., Heine A. I., Pogoriler E., Kuk D., Panageas K., Yuan J. D., Allison J. P., Wolchok J. D. Evaluation of serum IL-17 levels during ipilimumab therapy: Correlation with colitis // J Clin Oncol. 2011. Vol. 29, No. 15, P. 2505–2505. doi: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.2505.
  10. 10. Tay S. H., Toh M. M. X., Thian Y. L., Vellayappan B. A., Fairhurst A.-M., Chan Y. H., Aminkeng F., Bharwani L. D., Huang Y., Mak A., Wong A. S. C. Cytokine Release Syndrome in Cancer Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Case Series of 25 Patients and Review of the Literature // Front Immunol. 2022. Vol. 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.807050.
  11. 11. Kleiner D. E., Berman, D. Pathologic Changes in Ipilimumab-Related Hepatitis in Patients with Metastatic Melanoma // Dig Dis Sci. 2012. Vol. 57, No. 8, P. 2233–2240. doi: 10.1007/s10620-012-2140-5.
  12. 12. Chmiel K. D., Suan D., Liddle, C., Nankivell B., Ibrahim, R., Bautista C., Thompson J., Fulcher D., Kefford R. Resolution of Severe Ipilimumab-Induced Hepatitis After Antithymocyte Globulin Therapy // J Clin Oncol. 2011. Vol. 29, No. 9, P. 237–240. doi: 10.1200/JCO.2010.32.2206.
  13. 13. Kurimoto C., Inaba H., Ariyasu H., Iwakura H., Ueda Y., Uraki S., Takeshima K., Furukawa Y., Morita S., Yamamoto Y., Yamashita S., Katsuda M., Hayata A., Akamatsu H., Jinnin M., Hara I., Yamaue H., Akamizu T. Predictive and sensitive biomarkers for thyroid dysfunctions during treatment with immune‐checkpoint inhibitors. Cancer Sci. 2020. Vol. 111, No. 5, P. 1468–1477. doi: 10.1111/cas.14363.
  14. 14. Lim S. Y., Lee J. H., Gide T. N., Menzies A. M., Guminski A., Carlino M. S., Breen E. J., Yang J. Y. H., Ghazanfar S., Kefford R. F., Scolyer R. A., Long G. V., Rizos H. Circulating Cytokines Predict Immune-Related Toxicity in Melanoma Patients Receiving Anti-PD-1–Based Immunotherapy // Clin Cancer Res. 2019. Vol. 25, No. 5, P. 1557–1563. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2795.
  15. 15. Kozlova D.I., Rybakov A.V., Yureva K.A., Khizha V.V., Sorokina L.S., Kostik M.M., Guslev A.B. Specific Features of Juvenile Idiopathic Arthritis Patients' Cytokine Profile // Biomedicines. 2024. Vol. 9, No. 12(1), 135. doi: 10.3390/biomedicines12010135.
  16. 16. Курбатова О.В., Жужула А.А., Лапин С.В., Сновская М.А., Козлова Д.И., Петричук С.В., Купцова Д.Г., Кузнецова Д.А., Мовсисян Г.Б., Комарова А.Д., Радыгина Т.В., Гуслев А.Б., Холопова И.В., Семикина Е.Л., Макарова С.Г., Потапов А.С., Фисенко А.П. Антинуклеарные антитела у детей с болезнью Вильсона // Аллергология и Иммунология в Педиатрии. 2024. № 1. С. 48-52. doi: 10.53529/2500-1175-2024-1-48-52.
  17. 17. Козлова Д. И., Хижа В. В., Стрельцова А. А., Баллюзек М.Ф., Кузин С.О., Шолохов Г.В., Хайманова Д.Г. Риск развития иммуноопосредованных нежелательных явлений вследствие дисбаланса цитокинов на фоне применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при терапии злокачественных новообразований // Сборник научных трудов СПб больницы РАН. 2023. С. 42-53. doi: 10.52565/9785911552527_42.
  18. 18. Королькова А. А., Хижа В. В., Козлова Д. И., Васильев Д. С., Маслянский А. Л., Вавилова Т. В., Баллюзек М. Ф., Рыбаков А. В., Шевалдина М. Е., Юрьева К. А. Цитокин 14-3-3η как новый биомаркер в оценке активности ревматоидного артрита // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2023. Т. 109, № 1. С. 46-60. doi: 10.31857/S0869813923010090.
  19. 19. Kostik M.M., Makhova M.A., Maletin A.S., Magomedova S.M., Sorokina L.S., Tsukasaki M., Okamoto K., Takayanagi H., Vasiliev D.S., Kozlova D.I., Mushkin A.Y. Cytokine profile in patients with chronic non-bacterial osteomyelitis, juvenile idiopathic arthritis, and insulin-dependent diabetes mellitus // Cytokine. 2021. Vol. 143:155521. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155521.
  20. 20. НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. Клинические рекомендации // URL: https://www.niioncologii.ru/experts/clinical_recommendations (дата обращения: 12.09.2024).
  21. 21. Cybulska-Stopa B., Piejko K., Ostaszewski K., Dziura R., Galus Ł., Ziółkowska B., Kempa-Kamińska N., Ziętek M., Bal W., Kamycka A., Dudzisz-Śledź M., Kubiatowski T., Kamińska-Winciorek G., Suwiński R., Mackiewicz J., Czarnecka A.M., Rutkowski P. Long-term clinical evidence of comparable efficacy and toxicity of nivolumab and pembrolizumab in advanced melanoma treatment // Melanoma Res. 2023. Vol. 1, No. 33(3), P. 208-217. doi: 10.1097/CMR.0000000000000885.
  22. 22. Pisetsky D.S. Pathogenesis of autoimmune disease // Nat Rev Nephrol. 2023. Vol. 19, No. 8, P. 509-524. doi: 10.1038/s41581-023-00720-1.
  23. 23. Monogioudi E., Martos G., Hutu D.P., Schimmel H., Meroni P.L., Sheldon J., Zegers I. Standardization of autoimmune testing - is it feasible? // Clin Chem Lab Med. 2018. Vol. 25, No. 56(10), P. 1734-1742. doi: 10.1515/cclm-2017-1077.
  24. 24. Chauhan R., Raina V., Nandi S.P. Prevalence of Autoimmune Diseases and Its Challenges in Diagnosis // Crit Rev Immunol. 2019. Vol. 39, No. 3, P. 189-201. doi: 10.1615/CritRevImmunol.2019031798.
  25. 25. Chandrashekara S. The treatment strategies of autoimmune disease may need a different approach from conventional protocol: a review // Indian J Pharmacol. 2012. Vol. 44, No. 6, P. 665-71. doi: 10.4103/0253-7613.103235.
  26. 26. Esfahani K., Meti N., Miller W.H. Jr., Hudson M. Adverse events associated with immune checkpoint inhibitor treatment for cancer // CMAJ. 2019. Vol. 14, No. 191(2), P. 40-46. doi: 10.1503/cmaj.180870.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 74760 от 29.12.2018 г.