Organophosphate-induced delayed neuropathy: an unresolved problem?

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

This work presents an analysis of recent publications devoted to delayed peripheral neuropathy caused by acute or chronic low-dose exposure to organophosphorus compounds (organophosphate-induced delayed neuropathy, OPIDN). The review discusses the clinical features of the disorder, characterized by a prolonged latent period between toxicant exposure and disease onset, and provides examples of both mass and suicidal poisonings. The morphological substrate of OPIDN includes swelling of distal segments of large axons, disruption of myelin sheath membranes, and subsequent degeneration of nerve fibers of the Wallerian type. The role of Schwann cells in axonal regeneration and the cellular and molecular mechanisms underlying axon–Schwann cell signaling are discussed. Major hypotheses regarding the noncholinergic mechanisms of OPIDN pathogenesis are presented. Special attention is given to the role of neuropathy target esterase as the principal molecular target of organophosphate action, the systemic inhibition of which, in combination with the “aging” reaction, initiates the development of OPIDN. In addition to neuropathy target esterase involvement, the potential role of other molecular targets of organophosphate action, oxidative stress, dysregulation of calcium homeostasis, and neuroinflammation is considered. Examples of experimental models of OPIDN, both in vivo and in vitro, are presented to illustrate approaches to studying its underlying mechanisms.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Проблема токсических поражений нервной системы весьма актуальна для современной медицины, так как полинейропатии, развивающиеся как после острых отравлений, так и при хроническом воздействии токсикантов являются не только наиболее частыми вторичными осложнениями, но и ведущей причиной инвалидности, приводящей к сокращению продолжительности жизни. Спектр ксенобиотиков, вызывающих токсические нейропатии, весьма широк и включает различные токсиканты. В странах с высоким уровнем дохода более распространены невропатии, вызванные алкоголем и химиотерапией, тогда как в развивающихся странах преобладают профессиональные и экологические причины. Начало симптомов может быть острым или отсроченным и затрагивает двигательные, сенсорные или вегетативные нервы [1–5].

Обычно периферическим нейропатиям (ПН), возникающим в результате воздействия факторов окружающей среды, уделяют меньше внимания, чем диабетической, алкогольной или химиоиндуцированной полинейропатиям. В то же время нейротоксичность присуща большинству экотоксикантов, воздействующих на человека в процессе его производственной деятельности. При этом достаточно часто клинические проявления последствий острого отравления могут не только сохраняться в отдаленном периоде, но и прогрессировать [4, 6, 7]. К химическим соединениям, поражающим периферические нервы, относятся, в том числе, фосфорорганические соединения (ФОС), тяжелые металлы, промышленные химикаты, органические растворители [3, 8–11].

Среди токсических факторов внешней среды, вызывающих полинейропатии, особое внимание привлечено к ФОС, так как они являются наиболее широко распространенными и доступными пестицидами, особенно в развивающихся странах, а человек весьма чувствителен к их воздействию. Основной пусковой механизм токсического действия ФОС, как хорошо известно, — способность угнетать активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и вызывать тем самым чрезмерную стимуляцию холинергических рецепторов.

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ОТСРОЧЕННОЙ НЕЙРОПАТИИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ ОРГАНОФОСФАТАМИ

В клиническом течении отравления ФОС выделяют три детерминированных синдромокомплекса: холинергический криз, требующий реанимационных мероприятий; промежуточный синдром, при котором клинические проявления выражаются в мышечной слабости, дыхательной недостаточности и снижении глубоких сухожильных рефлексов; полинейропатия, получившая название в зарубежной литературе «отсроченная нейропатия», индуцированная органофосфатами (Organophosphate-induced delayed neuropathy, OPIDN), считается тяжелым нейродегенеративным заболеванием [12]. Примечательно, что стандартная антидотная терапия с применением холинолитических средств и реактиваторов АХЭ в период холинергического криза не предотвращает развитие OPIDN.

При последовательном развитии перечисленные синдромокомплексы можно рассматривать как стадии интоксикации, однако промежуточный синдром часто не манифестируется, а OPIDN может возникать через определенное время, нередко достаточно продолжительное, в том числе даже после отравления, сопровождавшегося незначительной холинопозитивной симптоматикой. В отличие от острой токсичности, механизмы, лежащие в основе OPIDN, до конца не изучены, а специфической терапии не существует.

Несмотря на то что фосфорорганические пестициды являются наиболее распространенной причиной острых отравлений в развивающихся странах, данные об OPIDN ограничены. Типичная OPIDN, развивающаяся у людей и экспериментальных животных через одну или несколько недель после кратковременного воздействия или в результате длительного или повторного низкодозового воздействия, представляет собой дегенерацию дистальных аксонов и демиелинизацию центральных и периферических аксонов [3, 13, 14].

Клинические признаки OPIDN у человека, как правило, включают слабость и схваткообразные мышечные боли, дистальное онемение и парестезии, атаксию, угнетение глубоких сухожильных рефлексов в нижних конечностях. Электромиографически регистрируется снижение (иногда до полного отсутствия) амплитуды потенциалов действия и суммарных потенциалов мышечных волокон [15–17].

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ OPIDN

Впервые морфологический субстрат OPIDN был описан J.B. Cavanagh в 1954 г. как отек дистальных областей крупных аксонов и их дегенерация, а также как разобщение мембран миелиновых оболочек с образованием вакуолей в дистальных отделах длинных и крупных нервных миелиновых стволов с последующим перерождением поврежденных нервных волокон по типу валлеровской дегенерации (ВД). Кроме того, J.B. Cavanagh и его коллеги отметили, что нейропатические ФОС «действуют как химические скальпели», вызывая, как при перерезке аксона, ВД дистальнее начального поражения. ВД является эволюционно консервативной программой гибели аксонов, сродни апоптозу тела клетки, включает в себя дегенерацию аксона дистальнее места повреждения и последующее очищение аксонального «мусора» и может активироваться при различных повреждениях [18, 19].

В ряде обзорных статей подробно обсуждается последовательность процессов дегенерации аксонов [20–23]. В первую очередь поврежденный аксон подвергается фрагментации, затем окружающие глиальные клетки способствуют очищению образовавшихся аксональных остатков. Макрофаги, рекрутированные в месте повреждения, высвобождают экзосомы, содержащие функциональные комплексы никотинамидадениндинуклеотидфосфоксидазы 2, которые после эндоцитоза аксонами ретротранспортируются динеин-зависимым образом в тело клетки. Самый ранний признак, наблюдаемый после повреждения, — кратковременное повышение уровня аксонального кальция (Ca2+), после чего никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) и аденозинтрифосфат быстро истощаются, тем самым нарушая энергетический гомеостаз аксонов. Митохондрии теряют свой мембранный потенциал и увеличивают выработку активных форм кислорода (АФК). В конечном итоге они высвобождают свои внутренние запасы Ca2+, завершающиеся второй, долгосрочной волной его накопления, что в совокупности запускает передачу сигналов о гибели аксонов. ВД включает демиелинизацию аксонов, а также потерю миелиновых оболочек денервированных шванновских клеток (ШК). Таким образом, классическая ВД развивается в зависимости от последовательности процессов в зоне повреждения, при этом разъединенные аксоны и клетки дегенерируют путем апоптоза.

В основе типичной OPIDN также лежат процессы дегенерации нейронов, множественные дистальные аксонопатии, демиелинизация центральных и периферических нейритов, гибель ШК, приводящие к прогрессирующей мышечной слабости, атаксии, в ряде случаев к параличу, а само заболевание может быть необратимым [24]. Аксонопатия возникает, когда основной мишенью повреждения становится аксон, а миелинопатия развивается, когда основная мишень — ШК и/или миелиновая оболочка; эти состояния можно распознать на ранних стадиях дегенерации нервных волокон, но взаимозависимость аксона и миелина приводит к дегенерации обеих структур на поздних стадиях заболевания. Таким образом, OPIDN относится к аксонопатиям согласно наиболее принятой классификации ПН, основанной на преимущественном поражении структурной мишени. В данном случае наблюдается прямое повреждение микротубулярной архитектоники дистальных отделов аксонов, приводящее к ВД, в результате чего происходит фрагментация и распад нейрита. Миелин в дистальном участке поврежденного аксона распадается на внутриклеточные и внеклеточные фрагменты, что в данном случае является вторичным процессом. При этом обломки миелина ингибируют регенерацию аксона [24–26].

Первичное поражение аксона приводит также к сопутствующим изменениям функционального и структурного статуса ШК [25–29], в основе чего лежат процессы, регулирующие их совместное функционирование [30–33]. И наоборот, ШК способны поддерживать структуру аксонов как в условиях нормального гомеостаза, так и после повреждения, в первую очередь вследствие формирования миелиновой оболочки [29, 34]. Примечательно, что миелин отличается от типичной клеточной мембраны высоким содержанием липидов, а также соотношением липидных компонентов (40% холестерина, 40% фосфолипидов и 20% гликолипидов), и небольшие изменения в липидном составе миелина могут изменить межмембранные адгезионные свойства и привести к разрушению миелиновых структур [35, 36].

ШК являются фундаментальными компонентами периферической нервной системы (ПНС) и играют важную роль в развитии, поддержании, функционировании и регенерации периферических нервов. Существуют отдельные популяции периферических ШК, включающие миелинизирующие клетки, покрывающие аксоны миелином, что усиливает проводимость электрических импульсов, и немиелинизирующие клетки, охватывающие несколько аксонов малого калибра, образуя пучки Ремака. Все типы ШК способствуют регенерации поврежденных аксонов [34, 37–40].

В патологических условиях реакция на повреждение перепрограммирует зрелые ШК и превращает их в репарационные/дедифференцированные клетки, специализирующиеся на процессе репарации. Репаративные ШК состоят из временной популяции клеток, и их транскрипционное перепрограммирование функционально связано с пролиферацией клеток, очисткой нервных остатков и избыточного миелина за счет миелинофагии и макрофагальной активности (фагоцитоза), с активацией ряда внутриклеточных сигнальных путей, синтезом белков внеклеточного матрикса, продукцией нейротрофических факторов и цитокинов, тем самым способствуя стимуляции регенерации аксонов [41–46].

Примечательно, что часто OPIDN может возникать без предшествующего холинергического криза и не обязательно зависит от ингибирования АХЭ [47–51].

МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ШВАННОВСКИХ КЛЕТОК НА РЕГЕНЕРАЦИЮ ПОВРЕЖДЕННОГО АКСОНА

Клиническая оценка воздействия ФОС на ПНС достаточно сложна, так как поражающие агенты могут влиять как на отдельные компоненты, так и одновременно на несколько компонентов ПНС, а выраженность повреждения зависит не только от морфологических особенностей волокон, входящих в состав нервов, но и от таких факторов, как антигенный состав миелина, наличие оксидативного стресса, метаболические нарушения, дисфункции специфических мишеней токсического поражения [52, 53].

В обзоре S. Negro и соавт. [54], посвященном молекулярно-клеточным механизмах влияния ШК на регенерацию поврежденных аксонов в ПНС, приведены данные об исследованиях, проведенных в экспериментах как in vitro, так in vivo с применением таких моделей, как первичные клеточные культуры, генетически модифицированные мыши, экспрессирующие флуоресцентые белки избирательно в ШК, гистохимические, иммуногистохимические и иммунофлуоресцентные методы и др. Роль ШК в регенерации поврежденного аксона можно оценивать с применением классических фармакологических подходов с использованием ингибиторов или агонистов специфических рецепторов или модуляторов сигнальных путей, запускающих процессы репарации. Например, в экспериментах на мышах линии C57BL/6 (генотип H-2b), которым однократно вводили в заднюю конечность 0,2 мкг тайпоксина (пресинаптический нейротоксин PLA2, вызывающий прогрессирующую дегенерацию окончания моторного аксона), было показано, что селективный низкомолекулярный агонист рецептора CXCR4 (NUCC-390) способствовал восстановлению функции нервов аналогично CXCL12α, продуцируемому окружающими ШК после повреждения [55].

Показано, что в передаче сигналов между поврежденным аксоном и ШК участвуют различные молекулы — миелин-ассоциированный гликопротеин (молекула клеточной адгезии, экспрессирующаяся на ШК [56, 57]), низкоаффинный рецептор нейротрофина р75, регулирующий липидный обмен в ШК [58, 59], фактор роста нервов [60] и другие эндогенные нейротрофины, запускающие сложные сигнальные каскады внутри клетки [61], цитокины [моноцитарный хемотаксический протеин 1 (MCP-1), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкины IL-1α, IL-1β, IL-6 и др.], рекрутирующие макрофаги в место повреждения, где они синтезируют нейротрофические факторы [фактор роста нервов (NGF) и основной фактор роста фибробластов (bFGF) [62], эндотелиальные клетки, также генерирующие цитокины, участвующие в регуляции ШК, ускоряющие процесс регенерации [63], нейрегулин-1, рецепторы erbB, тирозинкиназы, интегрины и другие факторы [7, 64–67].

Так, в экспериментальном исследовании, проведенном H.Y. Xu и соавт. [64], курам внутрижелудочно однократно вводили в дозе 750 мг/кг трикрезилфосфат (TOCP), классический индуктор OPIDN. Обратимый ингибитор тирозинкиназы лапатиниб в дозе 25 мг/кг внутрижелудочно вводили курам за 4 ч до и на 4-й день после острого отравления, чтобы заблокировать активацию ErbB. На 13-й день у птиц развилась тяжелая атаксия, сменившаяся полным параличом на 21-й день после введения TOCP. Лапатиниб значительно ослабил поведенческие проявления. Проведенное гистопатологическое исследование продемонстрировало позитивное влияние лапатиниба на количества аксонов с неповрежденной миелиновой оболочкой в спинном мозге и седалищном нерве. Иммуногистохимическое исследование выявило аналогичное влияние лапатиниба на количество аксонов, экспрессирующих тяжелую цепь нейрофиламента (NF 200) и нейрон-специфичный белок микротрубочек (β-тубулин III) в передних канатиках спинного мозга.

Изучение активности пути нейрегулин-1/ErbB2 показало, что экспрессия ErbB2 и уровень нейрегулина-1 в спинном мозге и седалищном нерве индуцировались под действием токсиканта и ингибировались лапатинибом до контрольного уровня. Данные о роли растворимого нейрегулина-1 в активности ШК после повреждения были получены М. El Souri и соавт. [65] при проведении анализа транскриптома генов путем глубокого секвенирования на образцах РНК в ШК седалищного нерва крысы, стимулированных в течение 6 ч 10 нМ рекомбинантным растворимым NRG1β1. Было показано, что стимуляция вызвала подавление экспрессии генов, отвечающих за регуляцию макрофагов и активацию экспрессии генов, отвечающих за метаболические процессы РНК. Таким образом, результаты анализа in vitro также свидетельствуют о важной роли нейрегулина-1 в выживании, дедифференцировке и демиелинизации ШК [65]. В свою очередь, экспрессия нейрорегулина-1 может регулироваться метаболизмом холестерина/липидов в ПНС, что было показано в работе C.K. Gavini и соавт. [66], продемонстрировавших in vitro регуляцию нейрональным LXR экспрессии нейрегулина-1 и передачу сигналов в седалищном нерве у мышей. Содержание холестерина оказывает значительное влияние на структурную организацию и проницемость мембраны, что было показано путем исследования сигналов электронного парамагнитного резонанса [68]. Критическое значение холестерина в миелиновой мембране дополнительно подчеркивается исследованием профилей транскрипции изолированных корковых нейронов после индукции экспериментального аутоиммунного энцефалита у мышей. Во время острого периода течения патологии нейроны последовательно подавляли экспрессию генов, связанных с метаболизмом холестерина. И напротив, во время ремиелинизации после хронической демиелинизации в купризоновой модели, являющейся широко используемой моделью демиелинизации/ремиелинизации, экспрессия генов, участвующих в метаболизме холестерина, увеличивалась [69].

Клиническое исследование, целью которого была характеристика функции и фенотипов ШК при полинейропатии, с использованием контрольной группы пациентов, было проведено впервые E. Placheta-Györi и соавт. [70] в период с 2017 по 2021 г. В исследование были включены пациенты с аксональной электромиографически подтвержденной полинейропатией и неврологически здоровые пациенты, которым была проведена селективная денервация. Иммунофлуоресцентное окрашивание продольного среза икроножного нерва показало, что S100-положительные ШК были уменьшены примерно на 25% по сравнению с контролем; основной белок миелина находился на уровне 20% от данного показателя в контроле; нейрофиламент-Н был значительно ниже, а немиелинизирующие p75-иммунореактивные ШК были значимо увеличены. Гистоморфометрический анализ выявил уменьшение количества миелинизированных нервных волокон, а средняя плотность аксонов составила 2108,3±1635 на мм2 по сравнению с 9824,2±5294,7 на мм2 в группе контроля. Среднее значение G-коэффициента при этом также было значительно ниже, чем в контрольной группе. Таким образом, клинически было продемонстрировано, что у пациентов с полинейропатией имели место как значительная дисфункция ШК, так и снижение их количества.

ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ОТРАВЛЕНИЯ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ

В обзорной статье E.L. Robb и соавт. [71] приведены этиологические факторы и данные эпидемиологических исследований развития OPIDN, хотя в последнее время сообщения об отравлениях ФОС в результате нарушения правил безопасности на производстве или в сельском хозяйстве являются нечастыми и преимущественно связанными с неудачными попытками суицида.

Широко известно о случаях массового отравления трикрезилфосфатом (TOCP), который произошел в 1930 г. в США, когда тысячи американцев употребили экстракт ямайского имбиря, в котором в качестве примеси использовался TOCP [72]. Признаками поражения были боли и парестезии в нижних конечностях, развившиеся через 10–20 дней после употребления суррогата, и в меньшей степени в верхних конечностях, при этом полного выздоровления пациенты не достигали. В случаях летальности постмортальный гистологический анализ выявил деструкцию мышц с уменьшением как числа аксонов в периферических нервах, так и их демиелинизацию. Дегенеративные изменения наблюдались также в латеральных и дорсальных путях спинного мозга.

Впоследствии случаи OPIDN после воздействия TOCP и других ФОС регистрировались в различных странах мира. Так, например, приводятся данные наблюдения за 57 пациентами, выжившими после острого отравления ФОС и получавшими реанимационную терапию атропином и пралидоксимом, за период с 2008 по 2017 г. в Китае. Развившаяся у части пациентов OPIDN клинически характеризовалась дистальной моторной слабостью и парестезиями или онемением [73].

Проведенная оценка взаимосвязи между воздействием пестицидов и последствиями для здоровья в срезовом исследовании показало, что 43 фермера имели контакт с рядом пестицидов за 12 мес. до обследования. У 26 человек диагноз отравления был подтвержден клинически. Наиболее распространенными симптомами у пострадавших в отдаленном периоде были слабость и онемение или покалывание в руках и ногах [74]. Аналогичные данные были получены и в популяционном срезовом исследовании фермеров, имевших контакт с хлорпирифосом и пиримифос-метилом [75].

Приводем некоторые примеры развития отсроченной ПН при применении органофосфатов с целью суицида. В одном случае, описанном L.F. Vasconcellos в 2002 г. (не цитируется), пациентка выпила большое количество фосфорорганического инсектицида. Через несколько часов у нее развились миоз, слюнотечение и диарея, что потребовало применения атропина и искусственной вентиляции легких. Через 2 нед. после выписки из больницы пациентка вновь поступила с жалобами на схваткообразные боли в икрах, гиперестезию в подошвенной области и дистальную слабость в нижних конечностях. При неврологическом обследовании была отмечена утрата температурной и болевой чувствительности, а также у пациентки наблюдалась своеобразная походка, напоминающая вышагивание лошади — стеллаж. При электромиографии (ЭМГ) было выявлено снижение амплитуды потенциала действия и замедления скорости проведения нервного импульса, что характерно для аксональной нейропатии. В другом случае женщина приняла 50 мл фентоата (S-α-этоксикарбонилбензил-О,О-диметилфосфородитиоат), после чего была госпитализирована с признаками острого холинергического синдрома, потребовавшего проведения реанимационных мероприятий. Через 2–3 дня у пациентки появилась двусторонняя слабость нижних, а затем и верхних конечностей, дизартрия и дисфагия. При обследовании был выявлен бульбарный паралич нижних мотонейронов, гипотония и слабость во всех конечностях при отсутствии глубоких сухожильных и подошвенных рефлексов. Исследование нервной проводимости выявило моторно-аксональную полинейропатию, поразившую все конечности [76].

Описан клинический случай последствий попытки сиуцида путем введения малатиона в область срединного нерва на складке предплечья [77]. Через 2 дня после этого пострадавшая поступила в больницу с жалобами на боль, припухлость руки, предплечья и кисти. Данные, связанные с системной токсичностью ФОС, при этом отсутствовали. После проведенного симптоматического лечения и регресса симптомов ее выписали. Клиническое обследование, проведенное через 2 мес. после этого, выявило атрофию тенара, потерю чувствительности областей, иннервируемых срединным нервом, двигательный дефицит на большом и указательном пальцах. ЭМГ и исследование скорости проведения импульса выявили у пациентки сенсомоторную периферическую невропатию. Анализ потенциалов действия двигательных единиц установил их потерю, как и потерю скорости моторной проводимости левого срединного нерва на уровне локтя, что соответствовало полной аксональной дегенерации левого срединного нерва на уровне локтя. Впоследствии у больной был рецезирован фиброзный сегмент срединного нерва и проведено гистопатологическое исследование, которое выявило эндо- и периневральный фиброз и потерю аксонов.

В статье S. Kobayashi и соавт. [78] описан случай попытки самоубийства при приеме внутрь 200 мл 50% трихлорфона. В реанимации был применен атропин и пралидоксим. Через месяц после выписки у мужчины развилась быстро прогрессирующая дистальная слабость и полная потеря чувствительности ниже обоих колен на фоне восстановления уровня АХЭ в плазме крови до нормы. Изучение нервной проводимости и ЭМГ установили сенсомоторную аксональную полинейропатию. В работе S. Gautam и соавт. [79] приводится случай развития миелопатии через 6 нед. после отравления хлорпирифосом. У пациента наблюдались признаки поражения кортикоспинального тракта в виде двусторонней спастической слабости нижних конечностей, клонуса голеностопного сустава и спастичность. В проспективном исследовании, проведенном A.K. Pannu и соавт., описаны результаты шестимесячного наблюдения за 8 пациентами, у которых после холинергического криза, обусловленного суицидальным приемом хлорпирифоса, развилась OPIDN, характеризовавшаяся отвисанием стопы, атаксией, дистальной парестезией. Исследование нервной проводимости во всех случаях выявляло аксональную дегенерацию с преимущественным поражением аксонов двигательных нервов и поражение малоберцового нерва [13].

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ OPIDN

Хотя клинические проявления острой интоксикации ФОС напрямую связаны с ингибированием АХЭ и с чрезмерной стимуляцией холинергических рецепторов, механизм развития OPIDN менее ясен. Патогенез OPIDN обсуждается уже много лет, однако до сих пор не сформулировано полных представлений о механизмах развития данного заболевания. Наиболее распространенная точка зрения состоит в том, что молекулярная мишень действия ФОС, вызывающих OPIDN, — нейротоксичная эстераза (NTE), системное ингибирование которой является инициирующим событием, запускающим процессы, ведущие к неблагоприятному исходу.

NTE, идентифицированная в результате систематического экспериментального поиска места инициации OPIDN, была впервые описана в 70-х годах прошлого века как фосфорилируемый сайт, где связываются ФОС, способные ингибировать эстеразный центр белка и вызывать дальнейшее необратимое изменение, называемое «старением», которое включает в себя потерю способности ингибированного фермента реактивироваться нуклеофильными химическими веществами. Это связано с тем, что в ходе реакции, приводящей к «старению», от атома фосфора отщепляется один из боковых радикалов, в результате чего электронная плотность перераспределяется между атомом фосфора и двумя связанными с ним атомами кислорода. Такой интермедиат приобретает отрицательный заряд и не может быть реактивирован, а сама реакция необратима [80–82].

Экспрессия NTE была обнаружена как у млекопитающих, так и в виде ее ортолога Swiss-cheese (SWS) у Drosophila. Так, иммуногистохимическое исследование, проведенное на седалищных нервах взрослых мышей, взятых через 4 дня после одностороннего раздавливания, показало наличие повышенной регуляции NTE, широко распространенной вдоль поврежденных волокон, по сравнению с уровнем экспрессии в соответствующих неповрежденных нервах [83].

NTE устойчива к ненейропатическому параоксону и чувствительна к нейропатическому мипафоксу. В исследованиях, проведенных G.L. Emerick и соавт. [84, 85] и посвященных оценке различий в нейротоксических эффектах хлорофоса и параоксона на клетках нейробластомы человека SH-SY5Y, было показано, что хлорофос, в отличие от параоксона, вызывал как ингибирование, так и «старение» NTE. В отличие от токсичности ФОС в отношении холинергической системы, зависящей только от ингибирования критического количества АХЭ (легкое поражение — более 40%, средней тяжести — более 70% и тяжелой — около 90%), OPIDN требует ингибирования более 70% NTE, наряду с реакцией «старения», вызывающей дополнительную токсичность, необходимую для манифестации полной картины патологии [84, 85].

В настоящее время NTE человека все чаще именуется как PNPLA6/NTE вследствие наличия пататин-подобного фосфолипазного (эстеразного) домена [83]. NTE представляет собой серингидролазу с активностью лизофосфолипазы B, которая обладает активностью как фосфолипазы A1, так и A2, и может деацетилировать обе ацильные связи в фосфатидилхолине и, таким образом, участвует в поддержании стабильности мембранных фосфолипидов и играет важную роль в ангиогенезе [80, 86].

Ген PNPLA6 эволюционно высококонсервативен и имеет ортологи у различных видов животных, включая дрозофил, рыбок Danio reriо, кур, мышей, крыс и шимпанзе [81]. Известно, что мутации в NTE обусловливают заболевания, связанные с нарушениями в двигательных нейронах, спастическую параплегию, атаксии и когнитивные нарушения [82, 87].

В исследовании, проведенном П.А. Мелентьевым и соавт. [88] на мухах Drosophila melanogaster, были изучены последствия нокаута мРНК swiss cheese, консервативного ортолога человеческого PNPLA6/NTE. Показано, что у взрослых мух снижалась двигательная активность на фоне развития окислительного стресса и нарушения липидного обмена в виде накопления липидов в мозге.

Хотя нет сомнений в роли NTE в развитии OPIDN, наряду с ее участием рассматривается и потенциальная роль других белков/эстераз, химически модифицированных на ранних стадиях поражения, окислительного стресса, тесно связанного с чрезмерной холинергической активностью и выраженной нейровоспалительной реакцией, нарушение механизмов регуляции кальция за счет увеличения его внутриклеточной концентрации выше физиологического уровня, что приводит к активации сигнальных путей, генерирующих окислительный стресс и нейровоспаление [89–93].

Так, в работе I.S. Almami и соавт. [94] было изучено влияние сублетальных концентраций хлопирифоса на жизнеспособность дифференцирующихся клеток нейробластомы N2a и уровень роста нейритов в них. Было показано, что, не влияя на летальность, органофосфат вызвал зависящее от концентрации снижение роста нейритов и увеличение активности Са2+-зависимой тканевой трансглутаминазы (TG2). Авторы предположили, что повышенная активность фермента была обусловлена образованием нового ковалентного аддукта между TG2 и органофосфатом. Аналогичные данные были получены и на дифференцирующихся клетках глиомы С6 [95].

В качестве еще одной молекулярной мишени OPIDN рассматривается член суперсемейста ионных каналов (каналов переменного рецепторного потенциала) TRP (Transient Receptor Potential) TRPA1 (анкериновый), который изначально был идентифицирован как полимодальный сенсор, активируемый множеством стимулов [96]. Так, в исследовании Q. Ding и соавт. [97] было показано, что малатион, подобно классическому агонисту TRPA1 аллилизотиоцианату, дозозависимо активирует каналы mTRPA1, экспрессируемые в клетках HEK293. Повреждение миелиновой оболочки нервных волокон, развивавшееся у мышей после введения малатиона в подошву лапы, характеризовалось определенной степенью отрыва и частичной или полной потерей оболочки (по данным трансмиссионной электронной микроскопии). В экспериментах на курах, которым вводили 75 мг/кг малатиона per os в течение 11 дней, показали, что на 5-й день у кур появлялась медленная и неуклюжая походка. К концу 21-дневного наблюдения все животные были полностью парализованы. Органофосфат вызвал крупномасштабный отрыв и растворение миелиновых оболочек, атрофию, отек и накопление двухмембранных аутофагосом в аксонах спинного мозга и седалищного нерва. Напротив, селективный антагонист каналов TRPA1 HC030031 эффективно подавлял тенденцию к росту поведенческих проявлений и способствовал значительному уменьшению повреждения нервов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ OPIDN

Моделирование OPIDN с целью изучения механизмов ее развития проводится в условиях как in vivo, так и in vitro. В ранних экспериментальных исследованиях взрослые куры были предпочтительной животной моделью OPIDN, поскольку у них развивались атаксия и паралич после однократного применения ФОС, а поражения периферических нервов характеризовались отеком аксонов, потерей миелиновых оболочек по типу ВД [98]. Клинические признаки OPIDN были выявлены и у грызунов [80, 97]. Были предложены модели in vitro, в которых на клеточном уровне изучалось воздействие ФОС на рост нейритов и экспрессию миелина, степень ингибирования и старения NTE, маркеры окислительного стресса и воспаления, экспрессию генов, вызывающих активацию различных сигнальных путей [99–104].

В настоящее время внимание исследователей привлечено к возможности моделирования OPIDN у рыбок Danio rerio [105–109]. Так, в работе R.K. Poopal и соавт. [108] было показано, что изопропилфенилфосфат и трипропилфосфат снижали у них локомоторную активность. Аналогичные данные были получены при изучении влияния О,О-диэтил-О-[4-метил-6-(пропан-2-ил)пиримидин-2-ил]фосфоротиоата (пиримифос-метила) на скорость плавания Danio rerio [110].

Наряду с поведенческими изменениями у Danio rerio наблюдаются молекулярные и биохимические изменения и пороки развития после воздействия ФОС [111, 112]. Было показано, что воздействие хлорпирифоса в дозе 50 мкг/л на зрелых рыбок вызвало прооксидативные изменения в гепатоцитах (повышение уровня соединений, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, карбонилов белков, снижение активности сукцинатдегидрогеназы, ускорение запрограммированной гибели клеток за счет сверхэкспрессии каспазы-3 и регулятора апоптоза BAX). Истощение антиоксидантной способности, накопление АФК и активных форм азота под действием хлорпирифоса у взрослых самцов Danio rerio было продемонстрировано в работе H. Falfushynska и соавт. [113]. Авторы показали, что воздействие органофосфата (3,0 мкг/л) привело к значительному повышению уровня АФК, оксида азота, снижению активности глутатион-S-трансферазы, накоплению реактивного α-оксоальдегида метилглиоксаля, экспрессии редокс-чувствительного фактора транскрипции Nrf2, каспазы-3 и подавлению транскрипции антиапоптотического белка Bcl-2.

Хлорпирифос в дозе 5 мг/л обусловил, наряду со снижением локомоторной активности, увеличение частоты пороков развития мальков и транскрипцию генов, явлющихся членами семейств белков альфа-тубулина, миелина и нейрон-специфического белка 43, высокоэкспрессирующегося во время регенерации нервов [112]. В экспериментах по оценке токсичности пестицида на основе монокротофоса в отношении Danio rerio было показано, что воздействие токсиканта в сублетальной концентрации обусловило значительное снижение скорости плавания, изменение его траектории и уменьшение пройденного расстояния [114]. Наряду с этим авторы выявили увеличение уровня соединений, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, и снижение активности глутатион-S-трансферазы, как показателей оксидативного стресса, снижение экспрессии гена, кодирующего антиапоптотический белок Bcl-2, и повышение мРНК Bax. Изучение генов каспазного пути, таких как мРНК Cas3 и Cas9 также выявило значительное увеличение их экспрессии, являющихся прогностическими маркерами исхода отравления органофосфатами [115].

Изучение последствий острого воздействия диизопропилфторфосфатом на личинки Danio rerio выявило морфологические изменения клеток микроглии, характеризовавшиеся значительным увеличением их средней сферичности и уменьшением средней площади поверхности по сравнению с контролем, а также массовую экспрессию генов, кодирующих провоспалительные цитокины IL-1β, IL-8 и TNF-α, что свидетельствует о взаимосвязи ремоделирования микроглии с нейровоспалением [116]. О роли нейровоспаления, наряду с оксидативным стрессом, в патогенезе неврологического дефицита, индуцированного диизопропилфторфосфатом, свидетельствуют и результаты, полученные на грызунах [90, 117].

В то же время изучение последствий воздействия диизопропилфторфосфатом на Danio rerio не выявило неврологических нарушений у рыбок, оцененных по показателям двигательных функций, и на основании гистопатологического исследования срезов спинного мозга, по сравнению с таковыми у контрольных рыб [118]. Авторы установили наличие угнетения NTE не менее чем на 70% и заключили, что Danio rerio не являются подходящим видом для экспериментального моделирования OPIDN, аналогичного таковому у человека.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хотя многие экспериментальные подходы позволяли и до сих пор позволяют изучать разнообразные нехолинэстеразные механизмы патогенеза отсроченной нейропатии, индуцированной органофосфатами — OPIDN, до сих пор не существует достаточно эффективного метода лечения, позволяющего предотвращать или купировать развитие патологии. Специфическая терапия холинергического криза позволяет пациентам пережить острый период, но не предотвращает риска развития OPIDN. Последнее предполагает необходимость проведения будущих исследований в направлении понимания молекулярных механизмов развития OPIDN с целью разработки как диагностических биомаркеров, так и определения терапевтической стратегии, которая могла бы обеспечить оптимальную нейропротекцию отдаленных осложнений при отравлении органофосфатами.

В качестве подобных кандидатов могли бы служить, например, дулоксетин (антидепрессант), и кетотифен (антигистаминный препарат), которые продемонстрировали способность ингибировать каналы TRPA1 на микромолярном уровне. IC50 дулоксетина и кетотифена на каналах cTRPA1 составили 4,69±1,40 и 5,79±1,18 мкМ соответственно [97]. Защитную активность этих препаратов авторы оценили и в экспериментах на курах, показав, что они способствовали значительному сокращению симптоматики OPIDN, вызванной TOCP.

Таким образом, фармакологическое ингибирование различных молекулярных мишеней OPIDN можно считать эффективной стратегией профилактики и лечения настоящей патологии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Т.Н. Саватеева-Любимова — определение концепции, работа с данными, написание черновика, пересмотр и редактирование рукописи; К.В. Сивак, К.И. Стосман — написание черновика, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали внешний и внутренний рецензенты.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: T.N. Savateeva-Lyubimova: conceptualization, data curation, writing—original draft, writing—review & editing; K.V. Sivak, K.I. Stosman: writing—original draft, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, data) was used in this work.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, as no new data was collected or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The review process involved an external reviewer and an in-house reviewer.

×

About the authors

Tatiana N. Savateeva-Lyibimova

Smorodintsev Research Institute of Influenza

Email: drugs_safety@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4516-3308
SPIN-code: 3543-6799

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Konstantin V. Sivak

Smorodintsev Research Institute of Influenza

Author for correspondence.
Email: kvsivak@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4064-5033
SPIN-code: 7426-8322

Dr. Sci. (Biology)

Russian Federation, Saint Petersburg

Kira I. Stosman

Smorodintsev Research Institute of Influenza

Email: labtox6@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7959-2376
SPIN-code: 8423-0170

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Castelli G, Desai KM, Cantone RE. Peripheral neuropathy: evaluation and differential diagnosis. Am Fam Physician. 2020;102(12):732–739.
  2. Pizova NV. Major metabolic and toxic polyneuropathies in clinical practice. Meditsinskiy sovet. 2021;(19):134–146. doi: 10.21518/2079-701X-2021-19-134-146 EDN: ZCAIAD
  3. Peters J, Staff NP. Update on toxic neuropathies. Curr Treat Options Neurol. 2022;24(5):203–216. doi: 10.1007/s11940-022-00716-5 EDN: QEYQOI
  4. Eskut N, Koskderelioglu A. Neurotoxic agents and peripheral neuropathy. In: Neurotoxicity – New Advances. IntechOpen; 2021. doi: 10.5772/intechopen.101103
  5. Smyth D, Kramarz C, Carr AS, et al. Toxic neuropathies: a practical approach. Pract Neurol. 2023;23(2):120–130. doi: 10.1136/pn-2022-003444 EDN: ICMNLK
  6. Kabdrakhmanova GB, Utepkalieva AP. The role of ecotoxicants in the development of neurotoxicosis. Medicinskij zhurnal Zapadnogo Kazahstana. 2018;57(1):29–35. EDN: XNKCKD
  7. Valentin WM. Toxic peripheral neuropathies: agents and mechanisms. Toxicol Pathol. 2020;48(1):152–173. doi: 10.1177/0192623319854326
  8. Boklazhenko EV, Bodienkova GM, Rusanova DV. Studies of interrelations between neurotrophic antibodies and individual neurophysiological indices in patients with professional chronic mercury intoxication at the post-exposure period. Medical immunology (Russia). 2019;21(6):1197–1202. doi: 10.15789/1563-0625-2019-6-1197-1202 EDN: REVXBX
  9. Staff NP. Peripheral neuropathies due to vitamin and mineral deficiencies, toxins, and medications. Continuum (Minneap Minn). 2020;26(5):1280–1298. doi: 10.1212/CON.0000000000000908 EDN: AMXMFF
  10. Bin-Jumah M, Abdel-Fattah AM, Saied EM, et al. Acrylamide-induced peripheral neuropathy: manifestations, mechanisms, and potential treatment modalities. Environ Sci Pollut Res Int. 2021;28(11):13031–13046. doi: 10.1007/s11356-020-12287-6 EDN: ONEMBJ
  11. Koszewicz M, Markowska K, Waliszewska-Prosol M, et al. The impact of chronic co-exposure to different heavy metals on small fibers of peripheral nerves. A study of metal industry workers. J Occup Med Toxicol. 2021;16(1):12. doi: 10.1186/s12995-021-00302-6 EDN: GZITSW
  12. Adeyinka A, Patel A, Kondamudi NP. Cholinergic Crisis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. 2025 Apr 6.
  13. Pannu AK, Bhalla A, Vishnu I, et al. Organophosphate induced delayed neuropathy after an acute cholinergic crisis in self-poisoning. Clin Toxicol. 2021;59(6):488–492. doi: 10.1080/15563650.2020.1832233 EDN: PDLLYZ
  14. Patel A, Chavan G, Nagpal AK. Navigating the neurological abyss: a comprehensive review of organophosphate poisoning complications. Cureus. 2024;16(2):e54422. doi: 10.7759/cureus.54422 DN: PVDYHL
  15. Nayak P, Mallick AK, Mishra SH, et al. Organophosphorus-induced toxic myeloneuropathy: series of three adolescent patients with short review. J Pediatr Neurosci. 2019;14(1):42–45. doi: 10.4103/jpn.JPN_45_18
  16. Khan A, Seth NH, Sharath H. Physical rehabilitation crucial in motor axonal neuropathy following organophosphorus poisoning: a case study. Cureus. 2024;16(2):e54145. doi: 10.7759/cureus.54145 EDN: VKTKHK
  17. Rao BRP, Mohanty L, Kampali H, et al. Organophosphate-induced delayed neuropathy: a rare case presentation. J Integr Med Res. 2024;2(1):33–36. doi: 10.4103/jimr.jimr_46_23 EDN: VHQKMY
  18. Koliatsos VE, Aleksandris AS. Wallerian degeneration as a therapeutic target in traumatic brain injury. Curr Opin Neurol. 2019;32(6):786–795. doi: 10.1097/WCO.0000000000000763
  19. Gajurel BP, Giri S, Poudel N, et al. Wallerian degeneration in the brain after organophosphorus poisoning: a case report. Ann Med Surg (Lond). 2023;85(4):926–930. doi: 10.1097/MS9.0000000000000102 EDN: DPIUDT
  20. Hervera A, De Virgiliis F, Palmisano I, et al. Reactive oxygen species regulate axonal regeneration through the release of exosomal NADPH oxidase 2 complexes into injured axons. Nat Cell Biol. 2018;20(3):307–319. doi: 10.1038/s41556-018-0039-x
  21. Rosell AL, Neukomm LJ. Axon death signalling in Wallerian degeneration among species and in disease. Open Biol. 2019;9(8):190118. doi: 10.1098/rsob.190118
  22. Jessen KR, Mirsky Rh. The success and failure of the Schwann cell response to nerve injury. Front Cell Neurosci. 2019;13:33. doi: 10.3389/fncel.2019.00033
  23. Dahlin LB. The dynamics of nerve degeneration and regeneration in a healthy milieu and in diabetes. Int J Mol Sci. 2023;24(20):15241. doi: 10.3390/ijms242015241 EDN: JREZYA
  24. Jortner BS. Common structural lesions of the peripheral nervous system. Toxicol Pathol. 2020;48(1):96–104. doi: 10.1177/0192623319826068
  25. Nocera G, Jacob C. Mechanisms of Schwann cell plasticity involved in peripheral nerve repair after injury. Cell Mol Life Sci. 2020;77(20):3977–3989. doi: 10.1007/s00018-020-03516-9 EDN: PEYVIO
  26. Balakrishnan A, Belfiore L, Chu TH, et al. Insights into the role and potential of Schwann cells for peripheral nerve repair from studies of development and injury. Front Mol Neurosci. 2021;13:608442. doi: 10.3389/fnmol.2020.608442 EDN: LOQPPO
  27. Stassart RM, Woodhoo A. Axo-glial interaction in the injured PNS. Dev Neurobiol. 2021;81(5):490–506. doi: 10.1002/dneu.22771 EDN: AOLWCG
  28. Endo T, Kadoya K, Suzuki T, et al. Mature but not developing Schwann cells promote axon regeneration after peripheral nerve injury. NPJ Regen Med. 2022;7(1):12. doi: 10.1038/s41536-022-00205-y
  29. Bosch-Queralt M, Fledrich R, Stassart RM. Schwann cell functions in peripheral nerve development and repair. Neurobiol Dis. 2023;176:105952. doi: 10.1016/j.nbd.2022.105952 EDN: MYNBLZ
  30. Tian W, Czopka T, López-Schier H. Systemic loss of Sarm1 protects Schwann cells from chemotoxicity by delaying axon degeneration. Commun Biol. 2020;3(1):49. doi: 10.1038/s42003-020-0776-9 EDN: DJGGBB
  31. Bouçanova F, Chras R. Metabolic interaction between Shwann cells and axons under physiological and disease conditions. Front Cell Neurosci. 2020;14:148. doi: 10.3389/fncel.2020/00148
  32. McGonigal R, Campbell CI, Barrie JA, et al. Schwann cell nodal membrane disruption triggers bystander axonal degeneration in a Guillain–Barré syndrome mouse model. J Clin Invest. 2022;132(14):e158524. doi: 10.1172/JCI158524 EDN: LNYAQJ
  33. Manole E, Bastian AE, Oproiu AM, et al. Schwann cell plasticity in peripheral nerve regeneration after injury. In: Baloyannis JS, Rossi HF, Liu W, eds. Demyelination Disorders. IntechOpen; 2022. P. 1–20. doi: 10.5772/intechopen.91805
  34. Oliveira JT, Yanick C, Wein N, Gomez Limia CE. Neuron-Schwann cell interactions in peripheral nervous system homeostasis, disease, and preclinical treatment. Front Cell Neurosci. 2023;17:1248922. doi: 10.3389/fncel.2023.1248922 EDN: OUZRSP
  35. Poitelon Y, Kopec AM, Belin S. Myelin fat facts: an overview of lipids and fatty acid metabolism. Cells. 2020;9(4):812. doi: 10.3390/cells9040812 EDN: VCOVIA
  36. Kister A, Kister I. Overview of myelin, major myelin lipids, and myelin-associated proteins. Front Chem. 2023;10:1041961. doi: 10.3389/fchem.2022.1041961 EDN: MANEIF
  37. Petrova ES. Current views on Schwann cells: development, plasticity, functions. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2019;55(6):383–397. doi: 10/1134/S0044452919060068 EDN: DLTOBX
  38. Previtali SC. Peripheral nerve development and the pathogenesis of peripheral neuropathy: the sorting point. Neurotherapeutics. 2021;18(4):2156–2168. doi: 10.1007/s13311-021-01080-z EDN: EZKODC
  39. Ioghen O, Manole E, Gherghiceanu M, et al. Non-myelinating schwann cells in health and disease. In: Baloyannis JS, Rossi HF, Liu W, eds. Demyelination Disorders. IntechOpen; 2022. doi: 10.5772/intechopen.91930
  40. Gonias SL, Campana WM. Schwann cell extracellular vesicles: judging a book by its cover. Neural Regen Res. 2023;18(2):325–326. doi: 10.4103/1673-5374.346478 EDN: APYSEO
  41. Jessen KR, Arthur-Farraj P. Repair Schwann cell update: adaptive reprogramming, EMT, and stemness in regenerating nerves. Glia. 2019;67(3):421–437. doi: 10.1002/glia.23532
  42. Rigoni M, Negro S. Signals orchestrating peripheral nerve repair. Cells. 2020;9(8):1768. doi: 10.3390/cells9081768 EDN: SIFHUO
  43. Reed CB, Feltri ML, Wilson ER. Peripheral glia diversity. J Anat. 2022;241(5):1219–1234. doi: 10.1111/joa.13484 EDN: QGSUZD
  44. Trolese MC, Scarpa C, Melfi V, et al. Boosting the peripheral immune response in the skeletal muscles improved motor function in ALS transgenic mice. Mol Ther. 2022;30(8):2760–2784. doi: 10.1016/j.ymthe.2022.04.018 EDN: OVEJRV
  45. Suzuki T, Kadoya K, Endo T, et al. Molecular and regenerative characterization of repair and non-repair Schwann cells. Cell Mol Neurobiol. 2023;43:2165–2178. doi: 10.1007/s10571-022-01295-4 EDN: DYKCLC
  46. Yu P, Zhang G, Hou B, et al. Effects of ECM proteins (laminin, fibronectin, and type IV collagen) on the biological behavior of Schwann cells and their roles in the process of remyelination after peripheral nerve injury. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1133718. doi: 10.3389/fbioe.2023.1133718 EDN: AETWZB
  47. Naughton SX, Terry AV Jr. Neurotoxicity in acute and repeated organophosphate exposure. Toxicology. 2018;408:101–112. doi: 10.1016/j.tox.2018.08.011 EDN: YJNVGH
  48. Alahakoon C, Dassanayake TL, Gawarammana IB, et al. Prediction of organophosphorus insecticide-induced intermediate syndrome with stimulated concentric needle single fibre electromyography. Plos One.2018;13(9):e0203596. doi: 10.1371/journal.pone.0203596
  49. Silva MH. Effects of low-dose chlorpyrifos on neurobehavior and potential mechanisms: A review of studies in rodents, zebrafish, and Caenorhabditis elegans. Birth Defects Res. 2020;112(6):445–479. doi: 10.1002/bdr2.1661 EDN: XFAZUW
  50. Tsai Y-H, Lein PJ. Mechanisms of organophosphate neurotoxicity. Curr Opin Toxicol. 2021;26:49–60. doi: 10.1016/j.cotox.2021.04.002 EDN: GYDQTE
  51. Kondakala SR, Henein L, McDevitt E, et al. Effects of chlorpyrifos on non-cholinergic toxicity endpoints in immortalized and primary rat hepatocytes under normal and hepatosteatotic conditions. Toxicol In Vitro. 2022;80:105329. doi: 10.1016/j.tiv.2022.105329 DN: WXPRFW
  52. Seil FJ. Myelin antigens and antimyelin antibodies. Antibodies (Basel). 2018;7(1):2. doi: 10.3390/antib7010002
  53. Wu G, Wen X, Kuang R, et al. Roles of macrophages and their interactions with Schwann cells after peripheral nerve injury. Cell Mol Neurobiol. 2024;44:11. doi: 10.1007/s10571-023-01442-5 EDN: QXVVEO
  54. Negro S, Pirazzini M, Rigoni M. Models and methods to study Schwann cells. J Anat. 2022;241(5):1235–1258. doi: 10.1111/joa.13606 EDN: DCYSSK
  55. Stazi M, D’Este G, Mattarei A, et al. An agonist of the CXCR4 receptor accelerates the recovery from the peripheral neuroparalysis induced by Taipan snake envenomation. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(9):e0008547. doi: 10.1371/journal.pntd.0008547 EDN: KSBKMM
  56. Torigoe K. Axonal regrowth under release of myelin-associated glycoprotein: Chemotaxis by pioneer Schwann cells and Cajal’s gigantic clubs. Microscopy (Oxf). 2023:dfad046. doi: 10.1093/jmicro/dfad046 EDN: RJSKNV
  57. Raasakka A, Kursula P. Flexible players within the sheaths: the intrinsically disordered proteins of myelin in health and disease. Cells. 2020;9(2):470. doi: 10.3390/cells9020470 EDN: KFQBYG
  58. Gonçalves NP, Jager SE, Richner M, et al. Schwann cell p75 neurotrophin receptor modulates small fiber degeneration in diabetic neuropathy. Glia. 2020;68(12):2725–2743. doi: 10.1002/glia.23881 EDN: LOXAWE
  59. Follis RM, Tep C, Genaro-Mattos TC, et al. Metabolic control of sensory neuron survival by the p75 neurotrophin receptor in Schwann cells. J Neurosci. 2021;41(42):8710–8724. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3243-20.2021 EDN: NCFNNQ
  60. Volkhina IV, Vinnikov IS. Clinical significance of nerve growth factor (review of literature). Clinical laboratory diagnostics. 2023;68(6):333–340. doi: 10.51620/0869-2084-2023-68-6-333-340 EDN: VFEOHO
  61. Pandey S, Mudgal J. A review on the role of endogenous neurotrophins and Schwann cells in axonal regeneration. J Neuroimmune Pharmacol. 2022;17(3–4):398–408. doi: 10.1007/s11481-021-10034-3 EDN: NNLJUY
  62. Qu W-R, Zhu Zh, Liu J, et al. Interaction between Schwann cells and other cells during repair of peripheral nerve injury. Neural Regen Res. 2021;16(1):93–98. doi: 10.4103/1673-5374.286956 EDN: RVDBWR
  63. Meng D-H, Zou J-P, Xu Q-T, et al. Endothelial cells promote the proliferation and migration of Schwann cells. Ann Transl Med. 2022;10(2):78. doi: 10.21037/atm-22-81 EDN: HUNPEH
  64. Xu H-Y, Wang P, Sun Y-J, et al. Activation of neuroregulin 1/ErbB signaling is involved in the development of TOCP-induced delayed neuropathy. Front Mol Neurosci. 2018;11:129. doi: 10/3389/fnmol.2018.00129
  65. El Souri M, Fornasary BE, Morano M, et al. Soluble neuregulin 1 down-regulated myelination genes in Shwann cells. Front Mol Neurosci. 2018;11:157. doi: 10.3389/fnmol.2018.00157
  66. Gavini CK, Bonomo R, Mansuy-Aubert V. Neuronal LXR regulates neuregulin 1 expression and sciatic nerve-associated cell signaling in western diet-fed rodents. Sci Rep. 2020;10(1):6396. doi: 10.1038/s41598-020-63357-1 EDN: BDACUP
  67. Tilley DM, Vallejo R, Vetri F, et al. Regulation of expression of extracellular matrix proteins by differential target multiplexed spinal cord stimulation (SCS) and traditional low-rate SCS in a rat nerve injury model. Biology (Basel). 2023;12(4):537. doi: 10.3390/biology12040537 EDN: NPRTOT
  68. Subczynski WK, Pasenkiewicz-Gierula M, Widomska J, et al. High cholesterol/low cholesterol: effects in biological membranes: a review. Cell Biochem Biophys. 2017;75(3–4):369–385. doi: 10.1007/s12013-017-0792-7 EDN: YETCOX
  69. Berghoff SA, Spieth L, Sun T, et al. Neuronal cholesterol synthesis is essential for repair of chronically demyelinated lesions in mice. Cell Rep. 2021;37(4):109889. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109889 EDN: QFRPKH
  70. Placheta-Györi E, Brandstetter LM, Zemann-Schälss J, et al. Myelination, axonal loss and Schwann cell characteristics in axonal polyneuropathy compared to controls. PLoS One. 2021;16(11):e0259654. doi: 10.1371/journal.pone.0259654 EDN: BYREUE
  71. Robb EL, Regina AC, Baker MB. Organophosphate toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. 2023 Nov 12.
  72. Morgan JP, Penovich P. Jamaica ginger paralysis. Forty-seven-year follow-up. Arch Neurol. 1978;35(8):530–532. doi: 10.1001/archneur.1978.00500320050011
  73. Yu J-R, Hou Y-Ch, Fu J-F, et al. Outcomes of elderly patients with organophosphate intoxication. Sci Rep. 2021;11:11615. doi: 10.1038/s41598-021-91230-2 EDN: UNAONU
  74. Farnham A, Fuhrimann S, Staudacher P, et al. Long term neurological and psychological distress symptoms among smallholder farmers in Costa Rica with a history of acute pesticide poisoning. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(17):9021. doi: 10.3390/ ijerph18179021 EDN: BHIKFI
  75. Thammachi A, Sapbamrer R, Rohitratta J, et al. Difference in knowledge, awareness, practice, and health symptoms in farmers who applied organophosphates and pyrethroids on farms. Front Public Health. 2022;10:802–810. doi: 10.3389/fpubh.2022.802810
  76. Aishwarya KM, Zanzmera P, Patel J, et al. Organophosphate compound poisoning — an unusual presentation as guillain barre syndrome. Ann Indian Acad Neurol. 2023;26(5):845–847. doi: 10.4103/aian.aian_459_23 EDN: MRBJAH
  77. Ergün SS, Oztürk K, Su O, et al. Delayed neuropathy due to organophosphate insecticide injection in an attempt to commit suicide. Hand (NY). 2009;4(1):84–87. doi: 10.1007/s11552-008-9126-y
  78. Kobayashi S, Okubo R, Ugawa Y. Delayed polyneuropathy induced by organophosphate poisoning. Intern Med. 2017;56(14):1903–1905. doi: 10.2169/internalmedicine.56.7921
  79. Gautam S, Sapkota S, Ojha R, et al. Delayed myelopathy after organophosphate intoxication: A case report. SAGE Open Med Case Rep. 2022;10:2050313X221104309. doi: 10.1177/2050313X221104309
  80. Richardson RJ, Fink JK, Glynn P, et al. Neuropathy target esterase (NTE/PNPLA6) and organophosphorus compound-induced delayed neurotoxicity (OPIDN). Adv Neurotoxicol. 2020;4:1–78. doi: 10.1016/bs.ant.2020.01.001 EDN: VQZHVZ
  81. Kretzschmar D. PNPLA6/NTE, an evolutionary conserved phospholipase linked to a group of complex human diseases. Metabolites. 2022;12(4):284. doi: 10.3390/metabo12040284 EDN: ITTSRZ
  82. Melentev PA, Agranovich OE, Sarantseva SV. Human diseases associated with NTE gene. Ecological genetics. 2020;18(2):229–242. doi: 10.17816/ecogen16327 EDN: YPGGPQ
  83. McFerrin J, Patton BL, Sunderhaus ER, et al. NTE/PNPLA6 is expressed in mature Schwann cells and is required for glial ensheathment of Remak fibers. Glia. 2017;65(5):804–816. doi: 10.1002/glia.23127
  84. Emerick GL, DeOliveira GH, Oliveira RV, Ehrich M. Comparative in vitro study of the inhibition of human and hen esterases by methamidophos enantiomers. Toxicology. 2012;292(2–3):145–150. doi: 10.1016/j.tox.2011.12.004
  85. Emerick GL, Fernandes LS, de Paula ES, et al. In vitro study of the neuropathic potential of the organophosphorus compounds fenamiphos and profenofos: Comparison with mipafox and paraoxon. Toxicol In Vitro. 2015;29(5):1079–1087. doi: 10.1016/j.tiv.2015.04.009 EDN: USCPVX
  86. Wu W, Wang P. Computational modeling study of the binding of aging and non-aging inhibitors with neuropathy target esterase. Molecules. 2023;28(23):7747. doi: 10.3390/molecules28237747 EDN: CQBWIL
  87. Sunderhaus ER, Law AD, Kretzschmar D. Disease-associated PNPLA6 mutations maintain partial functions when analyzed in drosophila. Front Neurosci. 2019;13:1207. doi: 10.3389/fnins.2019.01207
  88. Melentev PA, Ryabova EV, Surina NV, et al. Loss of swiss cheese in neurons contributes to neurodegeneration with mitochondria abnormalities, reactive oxygen species acceleration and accumulation of lipid droplets in drosophila brain. Int J Mol Sci. 2021;22(15):8275. doi: 10.3390/ijms22158275 EDN: SORQPS
  89. Chang P, He L, Wang Y, et al. Characterization of the interaction of neuropathy target esterase with the endoplasmic reticulum and lipid droplets. Biomolecules. 2019;9(12):848. doi: 10.3390/biom9120848 EDN: OXUPPU
  90. Guignet M, Dhakal K, Flannery BM, et al. Persistent behavior deficits, neuroinflammation, and oxidative stress in a rat model of acute organophosphate intoxication. Neurobiol Dis. 2020;133:104431. doi: 10.1016/j.nbd.2019.03.019 EDN: FNKAPU
  91. Tsai Y-H, Lein PJ. Mechanisms of organophosphate neurotoxicity. Curr Opin Toxicol. 2021;26:49–60. doi: 10.1016/j.cotox.2021.04.002 EDN: GYDQTE
  92. Costas-Ferreira C, Faro LR. Systematic review of calcium channels and intracellular calcium signaling: relevance to pesticide neurotoxicity. Int J Mol Sci. 2021;22(24):13376. doi: 10.3390/ijms222413376 EDN: VHIEWO
  93. Contreras E, Bolívar S, Navarro X, Udina E. New insights into peripheral nerve regeneration: the role of secretomes. Exp Neurol. 2022;354:114069. doi: 10.1016/j.expneurol.2022.114069 EDN: EZAOVE
  94. Almami IS, Aldubayan MA, Felemban SG, et al. Neurite outgrowth inhibitory levels of organophosphates induce tissue transglutaminase activity in differentiating N2a cells: evidence for covalent adduct formation. Arch Toxicol. 2020;94(11):3861–3875. doi: 10.1007/s00204-020-02852-w EDN: YQMVEW
  95. Aldubayan MA, Almami IS, Felemban SG, et al. Organophosphates modulate tissue transglutaminase activity in differentiated C6 neural cells. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022;26(1):168–182. doi: 10.26355/eurrev_202201_27766
  96. Zhang XF, Chen J, Faltynek CR, et al. Transient receptor potential A1 mediates an osmotically activated ion channel. Eur J Neurosci. 2008;27(3):605–611. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06030.x
  97. Ding Q, Fang S, Chen Xat, et al. TRPA1 channel mediates organophosphate-induced delayed neuropathy. Cell Discov. 2017;3:17024. doi: 10.1038/celldisc.2017.24
  98. Xu X-Y, Wang P, Sun Y-J, et al. Autophagy in tri-o-cresyl phosphate-induced delayed neurotoxicity. J Neuropathol Exp Neurol. 2017;76(1):52–60. doi: 10.1093/jnen/nlw108 EDN: YHHRHE
  99. Wang P, Yang M, Jiang L, et al. A fungicide miconazole ameliorates tri-o-cresyl phosphate-induced demyelination through inhibition of ErbB/Akt pathway. Neuropharmacology. 2019;148:31–39. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.12.015
  100. Farkhondeh T, Mehrpour O, Buhrmann C, et al. Organophosphorus compounds and MAPK signaling pathways. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4258. doi: 10.3390/ijms21124258 EDN: NAYLHB
  101. Sule RO, Condon L, Gomes AV. A common feature of pesticides: oxidative stress-the role of oxidative stress in pesticide-induced toxicity. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:5563759. doi: 10.1155/2022/5563759 EDN: HTQQPP
  102. Tigges J, Worek F, Thiermann H, et al. Organophosphorus pesticides exhibit compound specific effects in rat precision-cut lung slices (PCLS): mechanisms involved in airway response, cytotoxicity, inflammatory activation and antioxidative defense. Arch Toxicol. 2022;96:321–334. doi: 10.1007/s00204-021-03186-x EDN: ZGGCRK
  103. Khani L, Martin L, Pułaski Ł. Cellular and physiological mechanisms of halogenated and organophosphorus flame retardant toxicity. Sci Total Environ. 2023;897:165272. doi: 10.1016/j.scitotenv.2023.165272 EDN: HMTGYW
  104. Amar SK, Keri B, Donohue KB, et al. Cellular and molecular responses to ethyl-parathion in undifferentiated SH-SY5Y cells provide neurotoxicity pathway indicators for organophosphorus impacts. Toxicol Sci. 2023;191(2):285–295. doi: 10.1093/toxsci/kfac125 EDN: YRSLMC
  105. Brenet A, Somkhit J, Hassan-Abdi R, et al. Preclinical zebrafish model for organophosphorus intoxication: neuronal hyperexcitation, behavioral abnormalities and subsequent brain damages. bioRxiv. 2019.12.15.876649. doi: 10.1101/2019.12.15.876649 Now published in Scientific Reportes doi: 10.1038/s41598-020-76056-8
  106. Hawkey AB, Glazer L, Dean C, et al. Adult exposure to insecticides causes persistent behavioral and neurochemical alterations in zebrafish. Neurotoxicol Teratol. 2020;78:106853. doi: 10.1016/j.ntt.2019.106853 EDN: MTLLNX
  107. Ribeiro-Carvalho A, Lima CS, Dutra-Tavares AC, et al. Mood-related behavioral and neurochemical alterations in mice exposed to low chlorpyrifos levels during the brain growth spurt. PLoS One. 2020;15(10):e0239017. doi: 10.1371/journal.pone.0239017 EDN: NYGKXF
  108. Poopal RK, He Y, Zhao R, et al. Organophosphorus-based chemical additives induced behavioral changes in zebrafish (Danio rerio): Swimming activity is a sensitive stress indicator. Neurotoxicol Teratol. 2021;83:106945. doi: 10.1016/j.ntt.2020.106945 EDN: MZTWTI
  109. Neylon J, Fuller JN, van der Poel C, et al. Organophosphate insecticide toxicity in neural development, cognition, behaviour and degeneration: insights from zebrafish. J Dev Biol. 2022;10(4):49. doi: 10.3390/jdb10040049 EDN: ZSDBCN
  110. Boyda J, Hawkey AB, Holloway ZR, et al. The organophosphate insecticide diazinon and aging: Neurobehavioral and mitochondrial effects in zebrafish exposed as embryos or during aging. Neurotoxicol Teratol. 2021;87:107011. doi: 10.1016/j.ntt.2021.107011 EDN: NWJIGB
  111. Khatib I, Horyn O, Bodnar O, et al. Molecular and biochemical evidence of the toxic effects of terbuthylazine and malathion in zebrafish. Animals (Basel). 2023;13(6):1029. doi: 10.3390/ani13061029 EDN: GORGZN
  112. Shi, Q, Yang H, Chen Y, et al. Developmental neurotoxicity of trichlorfon in zebrafish larvae. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11099. doi: 10.3390/ijms241311099 EDN: AKFWXI
  113. Falfushynska H, Khatib I, Kasianchuk N, et al. Toxic effects and mechanisms of common pesticides (Roundup and chlorpyrifos) and their mixtures in a zebrafish model (Danio rerio). Sci Total Environ. 2022;833:155236. doi: 10.1016/j.scitotenv.2022.155236 EDN: KPKTOX
  114. Kuppuswamy JM, Seetharaman B. Monocrotophos based pesticide alters the behavior response associated with oxidative indices and transcription of genes related ro apoptosis in adult zebrafish (Danio rerio) brain. Biomed Pharmacol J. 2020;13(3). doi: 10.13005/bpj/1998 EDN: RQDELT
  115. Tallat S, Hussien R, Mohamed RH, et al. Caspases as prognostic markers and mortality predictors in acute organophosphorus poisoning. J Genet Eng Biotechnol. 2020;18(1):10. doi: 10.1186/s43141-020-00024-y EDN: KQOVZN
  116. Somkhit J, Yanicostas C, Soussi-Yanicostas N. Microglia remodelling and neuroinflammation parallel neuronal hyperactivation following acute organophosphate poisoning. Int J Mol Sci. 2022;23(15):8240. doi: 10.3390/ijms23158240 EDN: VMNOYY
  117. Maupu C, Enderlin J, Igert A, et al. Diisopropylfluorophosphate-induced status epilepticus drives complex glial cell phenotypes in adult male mice. Neurobiol Dis. 2021;152:105276. doi: 10.1016/j.nbd.2021.105276 EDN: ZQHOAQ
  118. Faria M, Fuertes I, Prats E, et al. Analysis of the neurotoxic effects of neuropathic organophosphorus compounds in adult zebrafish. ci Rep. 2018;8(1):4844. doi: 10.1038/s41598-018-22977-4 EDN: VFFEJK

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 74760 от 29.12.2018 г.