Биологические свойства М. tuberculosis и система протеиназы/ингибиторы крови в патогенезе экспериментального нефротуберкулеза

  • Авторы: Эсмедляева Д.С.1, Мокроусов И.В.2, Вязовая А.А.2, Полев Д.Е.2, Блюм Н.М.3, Алексеева Н.П.4, Дьякова М.Е.1, Догонадзе М.З.1, Ариэль Б.М.1, Виноградова Т.И.1, Яблонский П.К.5
  • Учреждения:
    1. Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург
    2. Научно-исследовательский институт эпидимиологии и микробиологии им. Пастера Роспотребнадзора, Санкт-Петербург
    3. Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации, Санкт-Петербург
    4. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург
    5. Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация
  • Раздел: Оригинальные исследования
  • Статья опубликована: 06.05.2025
  • URL: https://journals.eco-vector.com/MAJ/article/view/655824
  • DOI: https://doi.org/10.17816/MAJ655824
  • ID: 655824


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Прогрессирующие повреждения почек, сводятся к тубулоинтерстициальным заболеваниям, характеризующимся атрофией и гипоксией канальцев, повреждением перитубулярных капилляров и интерстициальным фиброзом. Цель. Оценить влияние биологических свойств M. tuberculosis (МБТ) на систему протеиназы/ингибиторы крови и структурные особенности паренхимы почек, в патогенезе экспериментального нефротуберкулеза (НТ). Материал и методы. Полногеномное секвенирование ДНК МБТ выполнено на платформе DNBSEQ-G50 с последующим биоинформатическим анализом (инструменты SAM-TB, Geneious R, SIFT, PAM1). Моделирование НТ проводили на 60 половозрелых кроликах-самцах породы Советская шиншилла, введением суспензии лекарственно чувствительного (ЛЧ) международного тест-штамма МБТ H37Rv (1 группа) и лекарственно устойчивого (ЛУ) клинического штамма МБТ 5582 генотипа Beijing (2 группа) в корковый слой паренхимы нижнего полиса левой почки. В крови измеряли уровни нейтрофильной эластазы (НЭ), матриксных металлопротеиназ-1 и -9 (ММП), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), цистатина С, креатинина (КР), альбумина (АЛ), церулоплазмина (ЦП) и аденозиндезаминазы (АДА) до заражения, через 2,5 и 22 недели. Морфологические изменения cтруктурных компонентов нефрона оценивали через 22 недели. Результаты. Через 2,5 недели 1 группу от 2 отличало повышение концентрации ММП-1, ММП-9 и цистатина С (р=0,02). Через 22 недели в 1 группе по сравнению со 2 уровни ММП-9 и ЦП повышались, а ТИМП-1, цистатина С и АЛ снижались (р=0,02). На всех сроках в обеих группах уровни НЭ, ЦП и АДА оставались повышенными, а КР не менялись. Площадь специфического воспаления в 1 группе превышала таковую во второй, а выраженность фиброзных изменений снижалась (р=0,02). При заражении ЛЧ штаммом МБТ гломерулонефрит отличается преобладанием гиперергических неспецифических (альтеративно-инфильтративных изменений), контрастирующих с преимущественно продуктивной реакцией и фиброзом при заражении ЛУ штаммом. Заключение. Установлены различия системы протеиназы/ингибитор крови и структурные изменения почек в патогенезе экспериментального НТ, вызванного генетически и фенотипически различными штаммами H37Rv и Beijing 5582. Особенности  развития патологического процесса могут быть связаны с выявленными значимыми мутации в генах ramB, perM, fadE15 штамма Beijing 5582.  

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Диляра Салиевна Эсмедляева

Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург

Автор, ответственный за переписку.
Email: diljara-e@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9841-0061
SPIN-код: 9402-4487

канд.биол наук. старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории микробиологии, биохимии и иммуногенетики 

Россия, 191036, СПб Лиговский пр.2-4

Игорь Владиславович Мокроусов

Научно-исследовательский институт эпидимиологии и микробиологии им. Пастера Роспотребнадзора, Санкт-Петербург

Email: imokrousov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5924-0576
SPIN-код: 7879-6893

доктор биол.наук, заведующий лабораторией молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, д. 14.

Анна Александровна Вязовая

Научно-исследовательский институт эпидимиологии и микробиологии им. Пастера Роспотребнадзора, Санкт-Петербург

Email: annavyazovaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9140-8957
SPIN-код: 1101-8060

доктор биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики

Россия, 197101, Санкт-Петербург ул. Мира, д. 14

Дмитрий Евгеньевич Полев

Научно-исследовательский институт эпидимиологии и микробиологии им. Пастера Роспотребнадзора, Санкт-Петербург

Email: brantoza@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9679-2791
SPIN-код: 9861-1284

канд. биол. наук, руководитель группы метагеномных исследований

Россия, 197101, Санкт-Петербург ул. Мира, д. 14

Наталья Михайловна Блюм

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации, Санкт-Петербург

Email: blumn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1445-6714
SPIN-код: 4492-6190

старший преподаватель кафедры патологическая анатомия 

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, лит. Ж

Нина Петровна Алексеева

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург

Email: ninaalexeyeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8837-6739
SPIN-код: 2478-2746

кандидат физико-математических наук, доцент кафедры статистического моделирования математико-механического факультета 

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9

Марина Евгеньевна Дьякова

Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург

Email: marinadyakova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7810-880X
SPIN-код: 7858-4573

доктор биол.наук, старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории микробиологии, биохимии и иммуногенетики

191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр.2-4

Марине Зауриевна Догонадзе

Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург

Email: marine-md@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9161-466X
SPIN-код: 7475-9828

Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории микробиологии, биохимии и иммуногенетики

Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4

Борис Михайлович Ариэль

Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург

Email: arielboris@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7243-8621
SPIN-код: 6699-6152

Доктор медицинских наук, профессор, советник директора Санкт-Петербургского научно-исследовательского института фтизиопульмонологии 

Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4

Татьяна Ивановна Виноградова

Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург

Email: vinogradova@spbniif.ru
ORCID iD: 0000-0002-5234-349X
SPIN-код: 6354-5070

Доктор медицинских наук, профессор,руководитель научно-исследовательской лаборатории экспериментальной медицины Санкт-Петербургского научно-исследовательского института фтизиопульмонологии 

Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4

Петр Казимирович Яблонский

Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург

Санкт-Петербургский государственный университет,
Российская Федерация

Email: piotr_yablonskii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4385-9643
SPIN-код: 3433-2624

Доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Санкт-Петербургского научно-исследовательского института фтизиопульмонологии» Минздрава России;

Доктор медицинских наук, профессор,первый проректор по медицинской деятельности Санкт-Петербургского государственного университета.

Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4 Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д.7/9

Список литературы

  1. 1.Кульчавеня ЕВ, Жукова ИИ., Холтобин ДП, Брижак ЕВ, Хомяков ВТ, Осадчий АВ. Демографические и клинические особенности современного туберкулеза мочеполовой системы. Медицинский альянс. 2013; 4:71-77. EDN:SNIDWZ
  2. Kulchavenya EV, Zhukova II, Kholtobin DP, Brizhayuk EV, Khomyakov VT, Osadchiy AV. Demographic and clinical characteristics of the modern urogenital tuberculosis. Medical Alliance. 2013; 4:71-77. EDN:SNIDWZ
  3. 2. Мушкин АЮ, Белиловский ЕМ, Першин АА. Внелегочный туберкулез в Российской Федерации: сопоставление некоторых официальных данных и результатов анкетного скрининга. Медицинский альянс. 2013;1:80-85. EDN:TQMZYD
  4. Mushkin AYu, Belilovsky EM, Pershin AA. Extrapulmonary tuberculosis in the Russian Federation: comparison of some official data and results of questionnaire screening. Medical Alliance. 2013;1:80-85. EDN:TQMZYD
  5. 3. Muneer A, Macrae B, Krishnamoorthy S, Zumla A. Urogenital tuberculosis – epidemiology, pathogenesis and clinical features. Nat.Rev.Urol. 2019;16 (10): 573–98. doi: 10.1038/s41585-019-0228-9 EDN:MXOMIK
  6. 4. Mokrousov I, Chernyaeva E, Vyazovaya A, Skiba Y, Solovieva N, Valcheva V, Levina K, Malakhova N, Jiao WW, Gomes LL, Suffys PN, Kütt M, Aitkhozhina N, Shen AD, Narvskaya O, Zhuravlev V. Rapid Assay for Detection of the Epidemiologically Important Central Asian/Russian Strain of the Mycobacterium tuberculosis Beijing Genotype. J Clin Microbiol. 2018;55(2):e01551-17. doi: 10.1128/JCM.01551-17 EDN:YHTOVT
  7. 5. Vinogradova T, Dogonadze M, Zabolotnykh N, Badleeva M, Yarusova I, Vyazovaya A, Gerasimova A, Zhdanova S, Vitovskaya M, Solovieva N, Pasechnik O, Ogarkov O, Mokrousov I. Extremely lethal and hypervirulent Mycobacterium tuberculosis strain cluster emerging in Far East, Russia. Emerg Microbes Infect. 2021;10(1):1691-1701. doi: 10.1080/22221751.2021.1967704 EDN:MZJCVS
  8. 6. Беспятых ЮА, Виноградова ТИ, Маничева ОА, Заболотных НВ, Догонадзе МЗ, Витовская МЛ, Гуляев АС, Журавлев ВЮ, Шитиков ЕА, Ильина ЕН. Вирулентность Mycobacterium tuberculosis генотипа Beijing в условиях in vivo . Инфекция и иммунитет. 2019;9 (1):173–182. doi: 10.15789/2220-7619-2019-1-173-182 EDN:HJZKTV
  9. Bespyatykh JA, Vinogradova ТI, Manicheva OA, Zabolotnykh NV, Dogonadze MZ, Vitovskaya ML, Guliaev AS, Zhuravlev VYu, Shitikov EA, Ilina EN. In vivo virulence of Beijing genotype Mycobacterium tuberculosis. Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet. 2019; 9(1):173–182. doi: 10.15789/2220-7619-2019-1-173-182 EDN:HJZKTV
  10. 7. Kim EJ, Lee W, Jeong WY, Choi H, Jung IY, Ahn JY, Jeong SJ, Ku NS, Choi JY, Choi YH, Song YG, Kim JM. Chronic kidney disease with genitourinary tuberculosis: old disease but ongoing complication. BMC nephrology. 2018;19 (1):1-8. doi:12882-018-0994-2 EDN: FYBPZR
  11. 8. Wozniak J, Floege J, Ostendorf T, Ludwig A. Key metalloproteinase-mediated pathways in the kidney. Nat Rev Nephrol. 2021;17 (8):513-527. doi: 10.1038/s41581-021-00415-5 EDN:ATTVSC
  12. 9. Henger A, Kretzler M, Doran P, Bonrouhi M, Schmid H, Kiss E, Cohen CD, Madden S, Porubsky S, Gröne ЕF, Schlöndorff D, Nelson PJ, Gröne H-J. Gene expression fingerprints in human tubulointerstitial inflammation and fibrosis as prognostic markers of disease progression. Kidney Int. 2004; Mar;65(3):904-17. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004. 00499.х EDN:FLSTYF
  13. 10.Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases structure, function, and biochemistry. Circ. Res. 2003;92:827–839. doi: 10.1161/01.RES.0000070112.80711.3D
  14. 11. Frąk W, Kućmierz J, Szlagor M, Młynarska E, Rysz J, Franczyk B. New insights into molecular mechanisms of chronic kidney Disease. Biomedicines. 2022;10(11):2846.doi: 10.3390/biomedicines10112846 EDN:VZUPJC
  15. 12.Tan RJ, Liu Y. Matrix metalloproteinases in kidney homeostasis and diseases: an update Am J Physiol Renal Physio. 2024;327(6):F967-F984. doi: 10.1152/ajprenal.00179.2024
  16. 13. Pang G, Ye L, Jiang Y, Wu Y, Zhang R, Yang H, Yang Y. Unveiling the bidirectional role of MMP9: A key player in kidney injury. Cell Signal. 2024;122:111312.doi: 10.1016/j.cellsig.2024.111312 EDN:EBGWSU
  17. 14. Zakiyanov O, Kalousová M, ZimaT, Tesař V. Matrix Metalloproteinases in Renal Diseases: A Critical Appraisal. Kidney Blood Press Res. 2019;44(3):298-330.doi: 10.1159/000499876
  18. 15. Russa La A, Serra R, Faga T, Crugliano G, Bonelli A, Coppolino G, Bolignano D, Battaglia Y, Ielapi N, Costa D, Michael A, Andreucci M. Kidney fibrosis and matrix metalloproteinases (MMPs). Front. Biosci. (Landmark Ed). 2024;29(5):192. doi.org/10.31083/j.fbl2905192 EDN:OQUGIU
  19. 16. Cheng Z, Limbu MH, Wang Z, Liu J, Liu L, Zhang X, Chen P, Liu B. MMP-2 and 9 in chronic kidney disease. Int J Mol Sci. 2017; 18(4):776. doi: 10.3390/ijms18040776
  20. 17. Zhao Y, Qiao X, Tan TK, Zhao H, Zhang Y, Liu L, Zhang J, Wang L, Cao Q, Wang Y, Wang Y, Wang YM, Lee VW, Alexander SI, Harris DC, Zheng G. Matrix metalloproteinase 9-dependent Notch signaling contributes to kidney fibrosis through peritubular endothelial-mesenchymal transition Nephrol Dial Transplant . 2017;32(5):781-791. doi: 10.1093/ndt/gfw308
  21. 18. Zhang X, Chen X, Hong Q, Lin H, Zhu H, Liu Q, Wang J, Xie Y, Shang X, Shi S, Lu Y, Yin Z. TIMP-1 promotes age-related renal fibrosis through upregulating ICAM-1 in human TIMP-1 transgenic mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61(11):1130-43. doi: 10.1093/gerona/61.11.1130
  22. 19. Cai G, Zhang X, Hong Q, Shao F, Shang X, Fu B, Feng Z, Lin H, Wang J, Shi S, Yin Z, Chen X. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 exacerbated renal interstitial fibrosis through enhancing inflammation Nephrol Dial Transplant . 2008;23(6):1861-75. doi: 10.1093/ndt/gfm666
  23. 20. Zi M, XuY. Involvement of cystatin C in immunity and apoptosis. Immunol Lett . 2018;196:80-90. doi: 10.1016/j.imlet.2018.01.006
  24. 21.Stehlé T, Delanaye P. Which is the best glomerular filtration marker: Creatinine, cystatin C or both? Eur J Clin Invest. 2024;54(10): e14278. doi: 10.1111/eci.14278
  25. 22.Ferguson TW., Komenda P, Tangri N. Cystatin C as a biomarker for estimating glomerular filtration rate. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(3):295-300. doi: 10.1097/MNH.0000000000000115
  26. 23.He Y, Deng Y, Zhuang K, Li S, Xi J, Chen J. Predictive value of cystatin C and neutrophil gelatinase-associated lipocalin in contrast-induced nephropathy: A meta-analysis. PLoS One. 2020;15(4):e0230934. doi: 10.1371/journal.pone.0230934 EDN:KXJDHE
  27. 24. Эсмедляева ДС, Алексеева НП, Дьякова МЕ, Муравьев АН, Ариэль БМ, Виноградова ТИ. Система «матриксные металлопротеиназы/ингибиторы» в оценке эффективности лечения экспериментального нефротуберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Педиатр. 2023;14 (4):51-58. doi: 10.17816/PED14451-58 EDN:JOFBIW
  28. Esmedlyaeva DS, Alekseeva NP, Dyakova ME, Muravyev AN, Ariel BM, Vinogradova TI. Matrix metalloproteinaze inchibitors system and experimental drug-resistant kidney tuberculosis treatment effectiveness. Pediatrician (St. Petersburg).2023;14(4):51-58. doi: 10.17816/PED14451-58 EDN:JOFBIW
  29. 25. Hsu TW, Kuo KL, Hung SC, Huang PH, Chen JW, Tarng DC. Progression of kidney disease in non-diabetic patients with coronary artery disease:Predictive role of circulating matrix metalloproteinase-2, -3, and -9. PLoS One. 2013; doi:10.1371/ journal.pone.0070132
  30. 26. Муравьев АН, Виноградова ТИ, Догонадзе МЗ, Эсмедляева ДС, Дьякова МЕ, Орлова НВ, Горелова АА, Ремезова АН, Заболотных НВ, Юдинцева НМ, Соколович ЕГ, Яблонский ПК. Способ моделирования туберкулеза почки. Патент на изобретение РФ № 2776130 C1,13.07.2022. Патентное ведомство: Россия № 2021120918 от 14.07.2021. EDN:HFLUAT
  31. Muravev AN, Vinogradova TI, Dogonadze MZ, Esmedlyaeva DS, Dyakova ME, Orlova NV,
  32. Gorelova AA., Remezova AN, Zabolotnykh NV, Yudintseva NM, Sokolovich EG, Yablonskij PK. Method for simulating kidney tuberculosis Patent for the invention of the Russian Federation № 2021120918 от 14.07.2021(In Russ.)]. EDN:HFLUAT
  33. 27. Visser L. The use of P-Nitrophenil- N-Tertbutyloxylcarbonyl L-Alaninate as substate for elastase / L. Visser, E. Blout. Biochim. Biophys. Acta BBA-Enzymol.1972.268:257–260. doi: 10.1016/0005-2744(72)90223-9
  34. 28. Giusti G. Adenosine deaminase. In Methods of enzymatic analysis. Ed.H. Bergmeyer Methods of enzymatic analysis. New York: Academic Press. 1974. Vol.2 P.1092-1099. doi: 10.1016/B978-0-12-091302-2.X5001-4
  35. 29. Karmouty-Quintana H, Xia Y, Blackburn MR. Adenosine signalling during acute and chronic disease states. J. Mol. Med. 2013;91(2):173-181. doi: 10.1007/s00109-013-0997-1 EDN:GSIMOH
  36. 30. Micklinghoff JC, Breitinger KJ, Schmidt M, Geffers R, Eikmanns BJ, Bange FC. Role of the transcriptional regulator RamB (Rv0465c) in the control of the glyoxylate cycle in Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol. 2009; 191(23):7260-9. doi: 10.1128/JB.01009-09
  37. 31. Sassetti CНM, Boyd DH, Rubin EJ. Genes required for mycobacterial growth defined by high density mutagenesis. Mol. Microbiol. 2003;48(1):77-84. doi: 10.1046/j.1365-2958.2003.03425.x EDN:BGUJNP
  38. 32. Goodsmith N, Guo XV, Vandal OH, Vaubourgeix J, Wang R, Botella H, Song S, Bhatt K, Liba A, Salgame P, Schnappinger D, Ehrt S. Disruption of an M. tuberculosis membrane protein causes a magnesium-dependent cell division defect and failure to persist in mice. PLoS Pathog. 2015;11(2): e1004645. doi: 10.1371/journal.ppat.1004645
  39. 33. Brenner EP, Sreevatsan S. Global-scale GWAS associates a subset of SNPs with animal-adapted variants in M. tuberculosis complex. BMC Med Genomics. 2023;16(1):260. doi: 10.1186/s12920-023-01695-5 EDN:FARRRR
  40. 34.Wipperman MF, Yang M, Thomas ST, Sampson NS. Shrinking the fadE proteome of mycobacterium tuberculosis: insights into cholesterol metabolism through identification of anα2β2 heterotetrameric acyl coenzyme a dehydrogenase family. J Bacteriol. 2013;195(19):4331–41 EDN:SORION

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 74760 от 29.12.2018 г.