ROLE OF THE HYPOTHALAMIC-PITUITARY-GONADAL SYSTEM IN THE PATHOGENESIS OF ALZHEIMER’S DISEASE

Abstract


Alzheimer's disease (AD) is the most common from degenerative diseases of cerebrum which lead to the development of dementia. Because the exact causes of contraction of Alzheimer's disease (AD) are unknown, there is no adequate etiotropic therapy for this serious disease. Modern drugs present on the market, including cholinesterase inhibitors and NMDA antagonists, only alleviate symptoms without affecting the progression of AD. The review presents the results of modern studies confirming the significant contribution of gonadotropinreleasing hormone, gonadotropins and sex steroids to the development of mental aging. It is emphasized that the study of the role of the hypothalamic-pituitary-gonadal system in the etiopathogenesis of AD is certainly a promising area of psychoneuroendocrinology, which, perhaps, will lead to the development of new approaches to the treatment of this neurodegenerative disease. The contradictoriness of the data of a number of studies is noted and discussed.

Гормональная дисфункция, наблюдающаяся при старении, играет важную роль в снижении когнитивных функций, прогрессировании и развитии нейродегенеративных заболеваний. Достаточно давно ведутся исследования взаимосвязи между дизрегуляцией гипоталамо-гипофизар-но-гонадной системы и развитием деменции по типу БА. Согласно эпидемиологическим данным, БА чаще наблюдается у женщин, что наводит на мысль об участии женских половых стероидов в патогенезе этого заболевани . Однако неубедительные данные о результатах заместительной гормональной терапии (ЗГТ) эстрогенами и прогестероном или только эстрогенами при БА поставили под сомнение их протективный эффект [1, 2]. Более того, существуют доказательства, что ЗГТ с применением эстрогенов и прогестинов не только не снижает р иск развития БА, но и, напротив, повышает выраженность симптомов деменции у пожилых женщин [3]. Кратковременное назначение 17^-эстрадиола пожилым мужчинам с карциномой простаты, получающим антиандрогенную терапию агонистами ГнРГ, также не влияет ни на когнитивные функции, ни на выраженность симптомов депрессии [4]. Таким образом, теория о роли дефицита эстрогенов в развитии БА осталась недоказанной, поскольку не удалось продемонстрировать, что ЗГТ может предотвратить снижение когнитивной деятельности или уменьшить риск БА. Кроме того, необходимо учитывать и то обсто тельство, что ЗГТ половыми стероидами, особенно в пожилом возрасте, сопряжена с риском развития серьезных побочных эффектов [2]. Существуют данные, что недостаток андрогенов также ассоциируется со снижением когнитивных функций, увеличением уровней А|3 и гипер-фосфорилированного тау-белка, гибелью нейронов и повышенным риском БА [5-7]. Тем не менее A. Ponholzer и соавт. (2009), которые в течение 5 лет наблюдали 247 пожилых мужчин (средний возраст 75,7 года), отмечают отсутствие какой-либо значимой связи между уровнем тестостерона в сыворотке крови и заболеваемостью БА, а также выраженностью симптомов этого заболевания [8]. Более того, D.M. Martin и соавт. (2007) отмечают, что более высокие концентрации эндогенного тестостерона, особенно в пожилом возрасте, не только не улучшают познавательную де тель-ность, но даже оказывают негативный эффект на когнитивное функционирование у мужчин [9]. По мнению ряда авторов, центральную и р еша-ющую роль в модулировании чувствительности к БА и прогрессировании этого заболевани играет не снижение выработки периферических половых гормонов, а скорее прогрессивное нарастание концентрации гонадотропинов [1$3, 10]. Действительно, возрастное угасание репродуктивной функции приводит не только к уменьшению сывороточных концентраций эстрогенов и тестостерона, но и к выраженному компенсаторному повышению уровня ЛГ и ФСГ в крови [5, 11]. При этом наиболее пристальное внимание удел етс изучению роли ЛГ, поскольку получено большое количество данных об участии именно этого гонадотропного гормона в ключевых патогенетических механизмах нейродегенерации. Значимость ЛГ подчеркиваетс сведениями о достоверном увеличении его концентрации в крови у пациентов с БА по сравнению с пациентами, не страдающими этим заболеванием [1, 2]. В то же время R.A. Short и соавт. (2001) в своем исследовании отмечают, что концентрации ЛГ и ФСГ в крови увеличены у женщин с БА, но не у мужчин [12]. Также показано, что при БА отмечается значительное повышение уровня ЛГ в нейрофибрилл рных сплетени х и в цитоплазме пирамидальных нейронов гиппокампа [13]. M.A. Rodrigues и соавт. (2008) получили неожиданные данные о диспропорционально лучшем сохранении познавательной де тельности у пожилых женщин с высоким уровнем ФСГ в крови. При этом повышение концентрации ЛГ в сыворотке крови в постменопаузе, по данным этих ученых, напротив, ассоциируется со снижением когнитивных функций [10]. Таким образом, ФСГ также может участвовать в патогенезе БА, оказывая противоположное по сравнению с ЛГ влияние на когнитивную деятельность у женщин. В настоящее время активно обсуждается и возможное непосредственное участие ГнРГ в механизмах развития нейродегенерации [1, 14, 15]. Специфические рецепторы ЛГ обнаружены в гиппокампе, миндалине, зубчатой извилине, гипоталамусе, коре, стволе головного мозга, area postrema, мозжечке, сосудистом сплетении головного мозга, эпендимальных клетках третьего, четвертого и боковых желудочков, глиальных клетках, гипофизе [1, 2]. Важно, что рецепторы ЛГ имеют наибольшую плотность именно в гиппокампе, ключевом процессоре когнитивной деятельности, серьезное повреждение которого наблюдается при БА [2]. ФСГ и его рецепторы представлены в пирамидальных нейронах гиппокампа слоев от CA1 до CA4 и в гранул рных нейронах зубчатой извилины [16]. Рецепторы ГнРГ локализуютс в телах и апикальных дендритах пирамидальных нейронов слоев CA1, CA2, CA3 и субикулум гиппокампа, энторинальной коре, затылочно-височной извилине, перегородке и миндалине [1, 17]. Нейрональные рецепторы ГнРГ, подобно рецепторам ГнРГ в гипофизе, могут модулироваться циркулирующими половыми стероидами [1]. Кроме того, нейроны с ГнРГ1 -рецепторам и функ ц иональны и отвечают на ГнРГ1 повышением продукции ЛГ [17]. Таким образом, накопление ЛГ в пирамидальных нейронах у пожилых людей и старых крыс может объясняться пострепродуктивным повышением секреции ГнРГ, что, возможно, играет роль в патогенезе БА. Однако необходимо отметить, что уровень ГнРГ и экспрессии ГнРГ1 -рецептора в головном мозге не изменяется при БА по сравнению с контролем [17]. Участие гонадотропинов в патогенезе БА может быть связано с их влиянием на накопление в головном мозге А|3. Овариоэктомия (ОЭ) у крыс сопровождается повышением уровней мРНК белков, участвующих в образовании амилоидных бляшек. Так, через 1 меся ц после кастрации увеличивается содержание мРНК т-3 и т-4, а через 4 месяца после ОЭ повышаются уровни мРНК белка-предшественника Ав (APP), металлопротеазы ADAM10 и в-секретазы [18]. ЛГ запускает амилоидогенный процессинг APP in vivo и in vitro, повышает уровни Ae 40 и Ae 42 в головном мозге и способствует отложению амилоидных бляшек в гиппокампе [2, 3, 19, 20]. Исследования на трансгенных мышах APPsw(+)/ Lhr(-), характеризующихся экспрессией человеческого APP на фоне нокаута рецепторов ЛГ, продемонстрировали, что отсутствие рецепторов ЛГ приводит к существенному снижению числа амилоидных бляшек и содержания Ae в гиппокампе и коре головного мозга мышей обоих полов. При этом отмечается снижение астроглиоза, тау-фосфорилирования , продукции с-fos, экспрессии а7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, восстановление измененных рецепторов нейропептида Y - Y1 и Y2, то есть улучшение данных по нейропатологическим изменени м, св занным с отложением Ae [21]. Гор моны гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы могут участвовать в патогенезе БА, оказы-ва иммуномодулирующее действие с вовлечением известных воспалительных факторов риска этого нейродегенеративного заболевани . Рецепторы ЛГ в человеческом головном мозге были идентифицированы в клетках микрогл ии (CD68+ р езидентных макрофагах). Таким образом, повышение концентрации ЛГ у пожилых людей может активировать мононуклеарную фагоцитарную систему в ЦНС и способствовать развитию БА и других опосредованных воспалением нейродегенеративных заболеваний [22]. Существует позитивная корреляция между концентрацией ЛГ в сыворотке крови и экспрессией фактора некроза опухоли-а (TNF-a) у мужчин с БА [23]. G. Zhang и соавт. (2013) показали тесную интеграцию иммунной и нейроэндокринной систем в программировании системного старения у мышей [14]. Авторы подчеркивают важную роль ГнРГ в регул ции процессов ста-рени . По данным этих исследователей, старение сопровождается гиперпродукцией TNF-a, активацией киназы IKK-в и ядерного транскрипционного фактора каппа B (NF-xB) в клетках микрогл ии и нейронах гипоталамуса. Таким образом, в гипоталамусе возникает не св занный с инфекцией воспалительный процесс. При этом мыши с нокаутом IKK-в в медиобазальном гипоталамусе ха-рактеризуютс уменьшением когнитивного дефицита в тесте Морриса и снижением выраженности других физиологических и патологических изменений, связанных со старением [14]. В то же время активация IKK-P/NF-xB блокирует выработку ГнРГ, по всей видимости, действуя опосредованно через пути c-fos/c-Jun или подавление PKC -пути. Ингибирование IKK-p/NF-кВ, напротив, приводит к значимому повышению мРНК ГнРГ в гипоталамусе. Любопытно, что устранение дефицита ГнРГ путем его введения в третий желудочек головного мозга самцов и самок мышей вызывает активацию нейрогенеза, сниженного в результате старения. Важно отметить, что описанная авторами стимул ци нейрогенеза наблюдаетс не только в гипоталамусе, но и в ответственном за процессы памяти гиппокампе, а также других областях головного мозга [14]. Известно, что при БА отмечаетс патологическое повторное включение высокодифференцированных постмитотических нейронов в абортивный клеточный цикл, что вызывает выт гивание аксонов, дисфункцию и гибель н ейрона [24]. Нарушения клеточного цикла при БА выявляются очень рано, предшеству по влению бл шек и нейрофибрилл р-ных сплетений, и, возможно, лежат в основе биохимических, нейропатологических и когнитивных изменений при прогрессировании этого заболевани . Показано, что ЛГ и его фетальный аналог хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) содействуют пролиферации плюрипотентных и тотипотент-ных эмбриональных стволовых клеток и нейронов мышей, то есть обладают митогенными свойствами [3]. Повышение уровня ЛГ при старении, возможно, вл етс фактором, запускающим цепь изменений, способствующих нарушению нейрогенеза: ир-регул цию TNF-a, стимул цию процессинга APP по пути продукции митогенного Ae и активацию циклинзависимой киназы 5. Существуют данные о негативных влия ниях высокого соотношения ЛГ/ половые стероиды на плотность шипиков дендритов и когнитивную де тельность человека. При этом восстановление баланса соотношени циркулирующие гонадотропины/половые стероиды снижает риск БА. Таким образом, эндокринная дискразия и последующа утрата контрол над клеточным циклом является важным этиологическим звеном в развитии БА [24]. В патогенезе БА может играть роль влияние ГнРГ и гонадотропинов на нейростероидогенез [1]. Участие нейростероидов в развитии нейродегенеративных изменений подтверждается их способностью проявлять нейропротективное действие в различных моделях БА. Так, подкожные инъекции прогестерона крысам на фоне билатерального введения А(3 25 -35 в СА1 регион гиппокампа достоверно повышают когнитивные функции, дозозависимо снижают экспрессию медиаторов воспалени TNF-a и интерлейкина-1р, а также блокируют воспаление, опосредованное А|3 25- 35, повышая выживаемость пирамидальных нейронов гиппокампа [25]. Прегненолон-сульфат и дигидроэпиандростерон усиливают рост аксонов новообразовавшихся нейронов в зубчатой извилине 8-мес чных самцов трансгенных мышей с БА APPswe/PS1dE9, не влияя на гиперпролиферацию клеток-предшественников. Кроме того, прегненолон-сульфат оказывает протективное действие на выживание и созревание новообразовав-шихс нейронов и улучшает когнитивные функции [26]. Гонадотропины и ГнРГ, веро тно, способны модулировать синтез нейростероидов и экспрессию их рецепторов. Показано, что содержание стероидогенного активного регул торного протеина (STAR), который отвечает за первое, ключевое, звено стероидогенеза - транспорт холестерина из цитозол к внутренней мембране митохондрий, заметно повышено в цитоплазме пирамидальных нейронов и других ненейрональных типах клеток из образцов головного мозга пациентов с БА, взя тых посмертно. В то же время известно, что активность STAR регулируетс ЛГ [27]. Добавление ЛГ (100 мМЕ/мл) в культуру дифференцированных первичных гиппокампальных нейронов крыс или человеческих клеток нейробластомы М17 приводит к двукратному повышению секреции прегненолона в обоих типах клеток. Это говорит о повышении опосредованного 20,22-дес-молазой (P450scc) расщепления холестерина до прегненолона. Введение ЛГ вызывает быстрое, в течение 30 мин, повышение экспрессии STAR и дозозависимое снижение экспрессии рецепторов ЛГ в культуре крысиных первичных гиппокампальных нейронов. Напротив, супрессия ЛГ при хроническом (в течение 4 мес) введении леупро-лид ацетата молодым крысам вызывает снижение экспрессии STAR и повышение экспрессии рецептора ЛГ в головном мозге. Таким образом, ЛГ действительно стимулирует продукцию прегнено-лона в нейронах путем модулировани экспрессии рецептора ЛГ, повышени митохондриального транспорта холестерина и стимуляции P450scc-опосредованного расщепления холестерина [28]. ГнРГ в концентрации 1,0 нМ в культуре человеческих нейроноподобных клеток увеличивает экспрессию фермента, катализирующего последнюю ступень биосинтеза холестерина, Д24-редуктазы, а также повышает уровень STAR и расщепление холестерина под действием P450scc. Это приводит к существенному нарастанию концентраций клеточного холестерина и 17в-эстрадиола [29]. Тако е действие ГнРГ, по-видимому, опосредовано через ЛГ, повышение уровня в-субъединицы которого также наблюдается в эксперименте. Таким образом, ГнРГ регулирует уровень ЛГ в головном мозге и соответственно вли ет на биосинтез холестерина и стероидов. В культуре клеток гиппокампа животных дозозависимо ГнРГ регулирует продукцию эстрадиола. Следовательно, гиппокампальный и овариальный синтез эстрадиола синхронизированы. В то же время известно, что эстрадиол стабилизирует цитоскелет шипиков нейронов гиппокампа, обеспечива сохранение и стабильность синапса. Тем не менее ингибирование синтеза эстрадиола в гиппокампе мышей приводит к утрате шипиков нейронов и шипиковых синапсов у самок, но не у самцов. Эксперименты со стереотаксической аппликацией ГнРГ также подтверждают участие ГнРГ в регул ции уровн эстрадиола и синаптической плотности в гиппокампе самок крыс in vivo. Эта роль ГнРГ находит отражение в цикличности изменений плотности шипиков в гиппокампе в течение фаз эстрального цикла самок [30]. Участие гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в механизмах памяти подтверждается исследованиями на животных. Пространственная пам ть вл етс показателем, св занным с де -тельностью гиппокампа, и ее нарушение определ -ется уже на ранних стадиях БА. Давно показано, что эстрадиол улучшает пространственную пам ть у самок крыс после кастрации. В то же время существование обратной связи между концентрацией эстрадиола и уровнем ЛГ в крови наводит на мысль, что в этом изменении когнитивных функций у овариоэктомированных (ОЭ) животных может играть роль ЛГ. Существуют данные, что животные, получавшие эстрадиол в комбинации с гомологом ЛГ ХГЧ (400 МЕ/кг однократно или 75 МЕ/кг каждый час в течение 8 часов), обнаруживают достоверное снижение пространственной пам ти по сравнению с ОЭ крысами, получавшими только эстрадиол [31]. Введение ХГЧ в боковой желудочек мозга или дорсальный гиппокамп также вызывает существенное снижение пространственной памяти у ОЭ крыс даже на фоне заместительного введени эстрадиола. При этом антагонист ЛГ дегликозилированный ХГЧ при введении в дорcальный гиппокамп ожидаемо вызывает см гчение дефицита пам ти у ОЭ самок [32]. Снижение концентрации ЛГ у ОЭ крыс при введении агониста ЛГРГ леупролид ацетата вызывает улучшение когнитивных функций в тесте Морриса и Y-образном лабиринте даже при отсутствии 17b -эстрадиола [33, 34]. Введение антагониста ГнРГ Antide также приводит к достоверному улучшению пространственной памяти по сравнению с ОЭ животными, получавшими только эстрадиол [35]. Э ти данные могут говорить о том, что ухудшение пам ти при ОЭ св зано именно с повышением выработки ЛГ, но никак не со снижением уровня эстрогенов. Необходимо отметить, что снижение концентрации ЛГ в крови крыс вызывает быстрое и длительное улучшение когнитивных функций как сразу после ОЭ, так и через 4 месяца после нее. При этом 17Ь-эстрадиол оказывает положительное влияние на память только в течение короткого времени после ОЭ [33, 35]. В дальнейшем его действие на пам ть у грызунов ослабевает и вовсе исчезает. Лечение с использованием Antide предотвращает развитие дефицита пространственной пам ти и в нейротоксин-индуцированной модели ранней стадии БА [35]. J.A. Blair и соавт. (2016) показали, что эти улучшения памяти на фоне снижения уровня ЛГ ассо-циируютс с изменени ми плотности дендритных шипиков [33]. Эти данные говор т о роли ЛГ в обучении, процессах нейропластичности и демонстрируют значительную роль ЛГ при действии на уровне дорсального гиппокампа в развитии нарушений пам ти у крыс. Данные, полученные в исследовани х на трансгенных мышах, также позволяют улучшить понимание патофизиологических процессов и гормональных изменений, лежащих в основе БА, хотя и оставляют много вопросов. G. Casadesus и соавт. (2006) о бнаружили, что трансгенные самки мышей Tg-LHe c оверэкспрессией ЛГ характеризуются достоверным снижением когнитивных функций в Y-образном лабиринте [36]. При этом у мышей LhrKO, характеризующихс повышением уровня циркулирующего ЛГ на фоне пода-влени его рецепторов, отсутствовали какие-либо изменени когнитивных функций по сравнению с контролем. Снижение уровня ЛГ на фоне введения леупролид ацетата оказывало положительное влияние на когнитивные функции при тестировании в Y-образном лабиринте и снижало отложение Ар в головном мозге у старых самок мышей Tg2576, характеризующихся повышенной экспрессией APP ( модель БА). При этом снижение уровня A в коррелировало с улучшением когнитивных функций [36]. Таким образом, на основании исследований G. Casadesus и соавт. [36] можно сказать, что повышение концентрации ЛГ при достаточной функциональности рецепторов этого гормона может, по крайней мере, частично обусловливать снижение когнитивных функций после менопаузы. Такое действие ЛГ может быть обусловлено его влия нием на накопление Ap. A.M. Barron и соавт. (2010) изучали влия -ние гонадотропинов на когнитивные функции и биохимические маркеры БА независимо от эстрогеновых эффектов [37]. Для этого ОЭ мышам с активным геном пресенилина 1 вводили ХГЧ. Было показано, что ХГЧ вызывает гиперактивность и повышает тревожность в открытом поле и в тесте на вкусовую неофобию, снижает пространственную пам ть в тесте Морриса. В отличие от G. C as ades u s и с оавт. (2006) [36], по данным A.M. Barron и соавт. вызыва ет лишь небольшое изменение концентрации Ap у мышей с активным геном пресенилина 1. К тому же ХГЧ не влиял на уровень более токсичной формы Ap 42. Не установили авторы этого исследования и корреляции между когнитивными нарушениями и уровнем Ap 40 [37]. Таким образом, по данным этого исследовани негативный эффект гомолога ЛГ ХГЧ на когнитивные функции не св -зан с вли нием этого гормона на накопление Ap. R. Palm и соавт. (2014) показали, что у самок трансгенных мышей с БА 3xTg-AD ОЭ вызывает повышение выраженности патологических изменений в гиппокампе по типу БА [38]. Выраженность этих изменений не снижалась ни на фоне заместительной терапии эстрогенами, ни при введении агониста ГнРГ леупролида. В отличие от результатов многих исследований, R. Palm и соавт. (2014) показали, что ни у более молодых животных, ни у старых ОЭ 3xTg-AD мышей заместительная терапия эстрогенами не предотвращала поведенческие дефициты. Более того, введение эстрогенов вызывало снижение ингибирования гл икоген-синтазы киназы 3в (GSK-3|3) и повышало фосфорилирование тау-белка в гиппокампе. Таким образом, терапевтический эффект эстрогенов полностью отсутствовал. В то же время введение леупролид ацетата, напротив, достоверно улучшало когнитивные функции, нарушенные после ОЭ, усиливало сигнальные пути, ассоциированные с синаптической пластичностью, включая ингибирование GSK-3P, экспрессию гена в-катенина и транскрипцию гена нейротрофического фактора мозга (BDNF) [38]. R. Palm и соавт. (2014) утверждают, что концентрация периферического ЛГ в сыворотке крови у животных негативно коррелирует с концентрацией ЛГ в ЦНС. То есть повышение концентрации ЛГ в крови сопровождается снижением его уровня в структурах головного мозга, ответственных за пространственную пам ть. При этом когнитивное улучшение, по мнению авторов, св зано именно с повышением уровня ЛГ в головном мозге. Так, у самок мышей 3xTg-AD ОЭ приводила к снижению концентрации ЛГ в головном мозге, а введение леупролид ацетата вызывало нормализацию этого показателя. Эта нормализация уровня ЛГ, вызванна леупролид ацетатом, позитивно коррелировала с маркерами нейропластичности и когнитивным улучшением. Таким образом, на основании этого исследования можно предположить, что эффект ЛГ на когнитивные функции у самок мышей обусловлен его влиянием на синаптическую пластичность. При этом позитивное влияние оказывает повышение, а не снижение уровня ЛГ в головном мозге [38]. Эти данные вступают в противоречие с результатами большинства исследований, поскольку считаетс , что повышение уровня ЛГ на периферии однозначно приводит к возрастанию концентрации этого гонадотропина и в структурах головного мозга, страдающих при БА [1, 2]. Интересно, что, по данным E.R. Rosario и соавт. (2012), у кастрированных самцов мышей 3xTg-AD леупролид не только не снижает уровень Ав в гиппокампе, но и ингибирует А Р-снижающий эффект тестостерона [39]. E.S. Drummond и соавт. (2012) проводили эксперимент на старых hpg мышах с гипогона-дизмом, который обусловлен инактивирующей мутацией в гене ГнРГ. Бы ли обнаружены высокие уровни маркеров БА, включая пресенелин 1, С-терминальный фрагмент APP и АР 42. Характерно, что эти изменения ограничивались областью гиппокампа и наблюдались у самцов мышей, но не у самок. Кроме этого, у самцов hpg мышей отмечались низкая концентрация ацетилхолин-трансферазы в нейронах и тенденция к снижению концентрации интерлейкина-1 Р [13]. Таким образом, нарушение функции гипоталамо-гипофизар-но-гонадной системы приводило к развитию нарушений, подобных тем, что наблюдаются при БА. Исследования, проведенные на мышах - но-сител х арктической и шведской мутаций белка-предшественника Р-амилоида (tgArcSwe), показали, что в возрасте 12 мес у них отмечается значительное повышение уровней мРНК ГнРГ и мРНК рецептора ГнРГ по сравнению с контролем того же возраста, причем это повышение более выражено у самок. Лечение агонистом ГнРГ лейпрорелином вызывает достоверное снижение мРНК ГнРГ и мРНК ногистохимические исследования и микроскопия не выявили с3щественных изменений в количестве амилоидных бляшек в гиппокампе и талам3се на фоне лечения а гонистом ГнРГ. Однако отмечалась тенденция к снижению количества бляшек в коре 3 самок, пол3чавших лейпрорелин, по сравнению с самками, пол3чавшими изотонический раствор натрия хлорида (физиологический раствор) [40]. Таким образом, исследования на животных показали разнонаправленные влияния агонистов ГнРГ на когнитивные ф3нкции, но не смогли однозначно ответить на вопрос о причинах этих эффектов. Противоречивы и данные клинических исследований по оценке влияния аналогов ГнРГ на когнитивные функции и риск развития БА в последующей жизни. Так, A.V. DAmico и соавт. (2010) отмечают меньший риск смерти от БА у мужчин с карциномой предстательной железы, получавших агонист ГнРГ на протяжении в среднем четырех месяцев, по сравнению с пациентами, которые не получали гормонотерапию [41]. В то же время K.T. Nead и соавт. (2017) в своих ретроспективных исследованиях, предпринятых для оценки частоты развития БА среди пациентов с карциномой простаты, напротив, 3казывают на статистически значимую ассоциацию между антиандрогенной терапией и риском развития БА в течение 5 лет. Более того, по данным K.T. Nead и соавт., увеличение продолжительности антиандрогенной терапии сопровождается повышением риска развития БА [42]. H.J. G reen и соавт. (2002) также отмечают, что фармакологическая с3прессия андрогенов при раке простаты п3тем введения агонистов ГнРГ лейпрорелина или гозе-релина может ассоциироваться с ухудшением памяти и внимания [43]. J. Morote и соавт. (2017), K. Okamoto и соавт. (2 015), PJ. Wiechno и соавт. (2013) показали, что терапия аналогами ГнРГ в течение 6 мес не влияет на когнитивные функции, а также уровни тревожности и депрессии пациентов, страдающих раком простаты [44-46]. C. Nedelec и соавт. (2009) в своем проспективном исследовании не только не обнаружили никаких значимых нарушений когнитивных функций у мужчин с опухолью простаты через 6 и 12 мес от начала андрогенной с3прессии с использованием аналогов ГНРГ по сравнению с рез3льтатами сходных нейропсихологических тестов до начала терапии, но даже отмечали некоторое улучшение визуальной памяти (Ray test) через 6 и 12 мес терапии [47]. В то же время H.S. Jim и соавт. (2009), V.A. Jenkins и соавт. (2005) наоборот указывают на снижение когнитивного ф3нкционирования 3 пациентов с раком простаты, получавших терапию агонистами ГнРГ [48, 49]. При этом V.A. Jenkins и соавт. (2005) в своем проспективном исследовании отмечают, что когнитивные нарушения, вызванные недлительным (3-5 мес) назначением агонистов ГнРГ, характеризуются умеренностью, обратимостью и кратковременностью. Так, при тестировании через 9 мес уже отсутствовали какие-либо достоверные изменения когнитивных функций по результатам нейропсихологических тестов [48]. Существуют данные о терапевтическом эффекте агонистов ГнРГ при БА. Так, R.A. Rosin и M.A. Raskind (2005) указывают, что хроническое введение агониста ГнРГ гозерилина может приводить к клиническому улучшению состояния пациентов с БА, вызывая устойчивое устранение до этого резистентных к терапии возбуждения и агрессии [50]. Любопытные р езультаты были получены R.L. Bowen и соавт. (2015) при тестировании эффективности агонистов ГнРГ в лечении БА в группе женщин в возрасте 65 лет и старше. Данное исследование показало, что при введении агониста ГнРГ леупролид ацетата (люпрон депо) женщинам с БА в высокой дозе (22,5 мг каждые 12 недель) отмечалось достоверное улучшение когнитивных функций, но только у пациенток, одновременно получавших терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы [51]. Такое позитивное взаимодействие агониста ГнРГ и ингибиторов ацетилхолинэстеразы представл ет несомненный интерес и требует дальнейшего тщательного изучени . Таким образом, изучение роли гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в патогенезе БА является перспективной областью психонейроэндокринологии, которая может привести к развитию новых подходов в лечении этого нейродегенеративного заболевания. Тем не менее, как показано в статье, из-за существования сложного комплекса обратных связей возникают сложности в оценке непосредственного влия ния каждого гормона гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, а именно ГнРГ, гонадотропинов, андрогенов или эстрогенов, на развитие структурных и функциональных изменений в головном мозге в течение периода старени . Действительно, изменение уровня любого из этих гормонов влечет за собой модулирование синтеза и секреции всех гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, а также концентрации и чувствительности их рецепторов [11, 52]. Учитыва противоречивость данных о роли ЛГ в патогенезе БА, несомненный интерес пред-ставл ют исследовани , посв щенные изучению пр мого участи ГнРГ в процессах нейродегенерации. Действительно, рецепторы ГнРГ широко представлены в ЦНС, включа гипоталамус, гиппокамп, мозжечок, преоптическую область и кору головного мозга [1, 17]. Помимо того, что ГнРГ-н ейроны характеризуются большой величиной проекции, известно, что ГнРГ также в большом количестве высвобождается срединным возвышением в цереброспинальную жидкость третьего желудочка, что значительно расширяет потенциальную сферу вли ни этого декапептида. При этом, св зыва сь с рецепторами на нейронах коры, ГнРГ, по-видимому, действует как обычный нейромодул торный пептид. Необходимо отметить, что рецепторы ГнРГ в большом количестве экспрессируютс именно в гиппокампе, ключевом процессоре пам ти, страдающим при БА. ГнРГ измен ет электрические свойства пирамидальных нейронов гиппокампа крысы и стимулирует увеличение продукции инозитолтрифосфата в этих клетках [1], причем оба этих эффекта модулиру-ютс эстрогенами. Примечательно, что уровень гиппокампального спинофилина, надежного маркера дендритных спинов, значительно снижается в ответ на высокие дозы ГнРГ. У крыс ГнРГ пода-вл ет активность кортикальных нейронов, вли ет на рост нейритов и экспрессию белка нейрофила-мента в культивируемых кортикальных нейронах. Существуют данные, что хроническое введение агониста ГнРГ вли ет на функционирование коры у женщин. Поскольку уровень ГнРГ, вероя тно, повышается после менопаузы из-за потери отрицательной о братной связи эстрогена, эффект ГнРГ на нейроны гиппокампа может составлять компонент нейродегенеративной патологии, которая сопровождает БА. К сожалению, в современных исследованиях зачастую невозможно различить пря мые эффекты ГнРГ и индуцированной гипоэстрогенной среды. Также недостаточно данных о том, как измен етс уровень ГнРГ в головном мозге после мено- и андропаузы [1]. Противоречивость данных о влиянии половых гормонов на когнитивные функции у мужчин и женщин можно объяснить выраженными половыми различи ми в работе гипоталамо-гипофи-зарно-гонадной системы. Так, у мужчин ГнРГ секретируетс импульсно с посто нной частотой, а у женщин частота импульсов варьирует в течение менструального цикла, и существует больша пульсация ГнРГ н епосредственно перед овуляцией [1]. Тип секреции ФСГ и ЛГ у мужчин - тонический, у женщин - циклический [11, 52]. Лечение эстрадиолом вызывает волну ЛГ у самок, но не у самцов. При этом различи в способности генерировать преовуляторный выброс ГнРГ/ЛГ, как полагают, опосредованы нейрональными сигналами от выше расположенных структур головного мозга. Эти различия могут быть обусловлены выраженным сексуальным диморфизмом гипоталамуса и смежных структур головного мозга [1, 53]. Действительно, еще в периоде внутриутробного развития головной мозг плода подвергается половой дифференцировке под воздействием многих факторов, наиболее изученными из которых являются половые гормоны. На этом этапе крайне важным оказывается пря мое действие тестостерона. Процесс дифференцировки структур головного мозга под действием половых стероидов активно продолжается в неонатальном периоде. Действительно, литературные данные указывают на то, что самцы, кастрированные в течение раннего неонатального периода, способны во взрослом возрасте генерировать волну ГнРГ/ЛГ, а самки, которым в критический период развити вводили тестостерон, впоследствии характеризуютс недостатком волны ЛГ [52, 53]. Половые различия в размерах ядер преоптической области мозга, некоторых дер гипоталамуса и миндалевидного комплекса отчетливо выражены. Так, сексуально диморфное ядро преоптической области и ядро ложа терминальной полоски у мужчин преобладают в размерах и содержат больше нейронов [53]. У мужчин также отмечается более плотная проекция из ядра ложа терминальной полоски на анте-ровентральное паравентрикул рное дро. У самок антеровентральное паравентрикул рное дро содержит больше нейронов по сравнению с самцами и отмечаетс больша величина проекции из этого региона на ГнРГ-нейроны аркуатного ядра. Интересно, что у самок по сравнению с самцами в нейронах антеровентрального паравентрикул рного дра повышена экспресси тирозингидроксилазы, кисспептина и ГАМК/глутамата. Более того, экс-пресси в антеровентральном паравентрикул рном ядре кисспептина и c-fos возрастает во время пре-овуляторного пика ЛГ. Разница в форме супрахиазмального дра предполагает половые различи в циркадных ритмах [53]. Так им образом, головной мозг характеризуется выраженным половым диморфизмом, функционирует в условиях различных уровней половых гормонов и их колебаний в зависимости от пола. Соответственно, вли ние гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы на когнитивные функции и процессы нейродегенерации может различаться у мужчин и женщин, что, безусловно, требует дифференцированного подхода при проведении научных исследований.

O O Masalova

FSBSI “Institute of Experimental Medicine”

S B Kazakova

FSBI “The Research Institute of Influenza” of the Ministry of Health of the Russian Federation

N S Sapronov

FSBSI “Institute of Experimental Medicine”

Corresponding member of the Russian Academy of Sciences

  1. Сапронов Н.С. Гонадолиберины. СПб.: Арт-Экспресс, 2012. 269 с. [Sapronov N.S. Gonadotropin-releasing hormone. St. Petersburg: Art-Express, 2012. 269 p.].
  2. Rao C.V. Involvement of Luteinizing Hormone in Alzheimer Disease Development in Elderly Women // Reprod. Sci. 2017. Vol. 24, No 3. Р. 355 -368.
  3. Casadesus G., Webber K.M., Atwood C.S., Pappolla M.A., Perry G., Bowen R.L., Smith M.A. Luteinizing hormone modulates cognition and amyloid-beta deposition in Alzheimer APP transgenic mice // Biochim. Biophys. Acta. 2006. Vol. 1762, No 4. Р. 447-452.
  4. Taxel P., Stevens M.C., Trahiotis M, Zimmerman J, Kaplan R.F. The effect of short-term estradiol therapy on cognitive function in older men receiving hormonal suppression therapy for prostate cancer // J. Am Geriatr. Soc. 2004. Vol. 52, No 2. Р. 269-273.
  5. Гончаров Н.П. Антиандрогены и их применение при раке предстательной железы // Андрология и генитальная хирургия. 2002. No 2. С. 4 0$49. [Goncharov N.P. Antiandrogens and their use in prostate cancer, Andrology and genital surgery. 2002. No 2. pр. 40-49.]
  6. Сапронов Н.С. Андрогены и ментальные расстройства. СПб.: Арт-Экспресс, 2017. 208 с. [Sapronov N.S. Androgens and mental disorders. St. Petersburg: Art-Express, 2017. 208 p.].
  7. Сапронов Н.С., Байрамов A.A. Холинергические механизмы регуляции мужской половой функции. СПб.: Арт-Экспресс, 2013. 272 с. [Sapronov N.S., Bayramov A.A. Cholinergic mechanisms of regulation of male sexual function. St. Petersburg: Art-Express, 2013. 272 p.].
  8. Ponholzer A, Madersbacher S, Rauchenwald M, Jungwirth S, Fischer P, Tragl K.H. Serum an drogen levels and their association to depression and Alzheimer dementia in a cohort of 75-year-old men over 5 years: results of the VITA study // Int. J. Impot. Res. 2009. Vol. 21, No 3. Р. 187-191.
  9. Martin D.M., Wittert G, Burns N.R., Haren M.T., Sugarman R. Testosterone and cognitive function in ageing men: data from the Florey Adelaide Male Ageing Study (FAMAS) // Maturitas. 2007. Vol. 57, No 2. Р. 182-194.
  10. Rodrigues M.A., Verdile G, Foster J.K., Hogervorst E, Joesbury K, Dhaliwal S, Corder E.H., Laws S.M., Hone E, Prince R, Devine A, Mehta P, Beilby J., Atwood C.S., Martins R.N. Gonadotropins and cognition in older women // J. Alzheimers Dis. 2008. Vol. 13, No 3. Р. 267-274.
  11. Сапронов Н.С., Федотова Ю.О. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы и мозг. СПб.: Формиздат, 2009. 592 с. [Sapronov N.S., Fedotova Yu.O. Hormones of the hypothalamic-pituitary-ovarian system and the brain. St. Petersburg: Formizdat, 2009. 592 p.].
  12. Short R.A., Bowen R.L., O'Brien P.C., Graff-Radford Mayo N.R. Elevated gonadotropin levels in patients with Alzheimer disease // Clin. Proc. 2001. Vol. 76, No 9. Р. 906-909.
  13. Bowen R.L., Smith M.A., Harris P.L., Kubat Z, Martins R.N., Castellani R.J., Perry G., Atwood C.S., Elevated luteinizing hormone expression colocalizes with neurons vulnerable to Alzheimer's disease pathology //J. Neurosci. Res. 2002. Vol. 70, No 3. Р. 514-518.
  14. Drummond E.S., Martins R.N., Handelsman D.J., Harvey A.R. Altered expression of Alzheimer's disease-related proteins in male hypogonadal mice // Endocrinology. 2 012. Vol. 153, No 6. Р 2789-2799.
  15. Zhang G, Li J., Purkayastha S, Tang Y, Zhang H. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-13, NF-kB and GnRH // Nature. 2013. Vol. 497, No 497. Р. 211-216.
  16. Chu C., Gao G., Huang W. A study on co-localization of FSH and its receptor in rat hippocampus // J. Mol. Histol. 2008. Vol. 39, No 1. Р. 49-55.
  17. Wilson A.C., Salamat M.S., Haasl R.J., Roche K.M., Karande A., Meethal S.V., Terasawa E, Bowen R.L., Atwood C.S. Human neurons express type I GnRH receptor and respond to GnRH I by increasing luteinizing hormone expression // J. Endocrinol. 2006. Vol. 191, No 3. Р. 651-663.
  18. Anukulthanakorn K, Malaivijitnond S, Kitahashi T., Jaroenporn S, Parhar I. Molecular events during the induction of neurodegeneration and memory loss in estrogen-deficient rats // G en. Comp. Endocrinol. 2013. Vol. 181. Р. 316-323.
  19. Saberi S, Du Y.P., Christie M, Goldsbury C. Human chorionic gonadotropin increases ЮВ-cleavage of amyloid precursor protein in SH-SY5Y cells // Cell Mol. Neurobiol. 2013. Vol. 33, No 6. Р. 747-751.
  20. Verdile G, Yeap B.B., Clarnette R.M., Dhaliwal S, Burkhardt M.S., Chubb S.A., De Ruyck K, Rodrigues M, Mehta P.D., Foster J.K., Bruce D.G., Martins R.N. Luteinizing hormone levels are positively correlated w ith plasma amyloid-beta protein levels in elderly men // J. Alzheimers Dis. 2008. Vol. 14, No 2. Р. 201-208.
  21. Lin J., Li X., Yuan F, Lin L., Cook C.L., Rao Ch. V, Lei Z. Genetic ablation of luteinizing hormone receptor improves the amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2010. Vol. 69, No 3. Р. 253-261.
  22. Bukovsky A, Indrapichate K, Fujiwara H., Cekanova M, Ayala M.E., Dominguez R, Caudle M.R., Wimalsena J., Elder R.F., Copas P, Foster J.S., Fernando R.I., Henley D.C., Upadhyaya N.B. Multiple luteinizing hormone receptor (LHR) protein variants, interspecies reactivity of anti-LHR mAb clone 3B5, subcellular localization of LHR in human placenta, pelvic floor and brain, and possible role for LHR in the development of abnormal pregnancy, pelvic floor disorders and Alzheimer's disease // Reprod. Biol. Endocrinol. 2003. No 1. Р. 46.
  23. Butchart J., Birch B, Bassily R, Wolfe L, Holmes C. Male sex hormones and systemic inflammation in Alzheimer disease // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2013. Vol. 27, No 2. Р. 153-156.
  24. Atwood C.S., Bowen R.L. Molecular events during the induction of neurodegeneration and memory loss in estrogen-deficient rats // Horm. Behav. 2 015. No 76. Р. 63-80.
  25. Liu S., Wu H., Xue G., Ma X., Wu J., Qin Y., Hou Y. Metabolic alteration of neuroactive steroids and protective effect of progesterone in Alzheimer's disease-like rats // Neural. Regen. Res. 2013. Vol. 8, No 30. Р. 2800-2810.
  26. Xu B., Yang R., Chang F., Chen L., Xie G., Sokabe M., Chen L. Neurosteroid PREGS protects neurite growth and survival of newborn neurons in the hippocampal dentate gyrus of APPswe/PS1dE9 mice // Curr. Alzheimer Res. 2012. Vol. 9, No 3. Р. 361-372.
  27. Webber K.M., Stocco D.M., Casadesus G., Bowen R.L., Atwood C.S., Previll L.A., Harris P.L., Zhu X., Perry G., Smith M.A. Steroidogenic acute regulatory protein (StAR): evidence of gonadotropin-induced steroidogenesis in Alzheimer disease // Mol. Neurodegener. 2006. Vol. 1, No 14. Р. 1-14.
  28. Liu T., Wimalasena J., Bowen R.L., Atwood C.S. Luteinizing hormone receptor mediates neuronal pregnenolone production via up-regulation of steroidogenic acute regulatory protein expression // J. Neurochem. 2007. Vol. 100, No 5. Р. 1329-1339.
  29. Rosati F., Sturli N., Cungi M.C., Morello M., Villanelli F., Bartolucci G., Finocchi C., Peri A., Serio M., Danza G. Gonadotropin-releasing hormone modulates cholesterol synthesis and steroidogenesis in SH-SY5Y cel // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2011. Vol. 124, No 3-5. Р. 77-83.
  30. Prange-Kiel J, Schmutterer T, Fester L, Zhou L., Imholz P., Brandt N., Vierk R, Jarry H., Rune G.M. Endocrine regulation of estrogen synthesis in the hippocampus? // Prog. Histochem. Cytochem. 2013. Vol. 48, No 2. Р. 49-64.
  31. Berry A., Tomidokoro Y, Ghiso J., Thornton J. Human chorionic gonadotropin (a luteinizing hormone homologue) decreases spatial memory and increases brain amyloid-beta levels in female rats // Horm. Behav. 2008. Vol. 54, No 1. Р. 143-152.
  32. Burnham V, Sundby C, Laman-Maharg A., Thornton J. Luteinizing hormone acts at the hippocampus to dampen spatial memory // Horm. Behav. 2 017. No 89. Р. 55-63.
  33. Blair J.A., Palm R, Chang J., McGee H, Zhu X., Wang X., Casadesus G. Luteinizing hormone downregulation but not estrogen replacement improves ovariectomy-associated cognition and spine density loss independently of treatment onset timing // Horm. Behav. 2 016. No 78. Р. 60-66.
  34. Bryan K.J., Mudd J.C., Richardson S.L., Chang J., Lee H.G., Zhu X., Smith M.A., Casadesus G. Down-regulation of serum gonadotropins is as effective as estrogen replacement at improving menopause-associated cognitive deficits // J. Neurochem. 2010. Vol. 112, No 4. Р. 870-881.
  35. Ziegler S.G., Thornton J.E. Low luteinizing hormone enhances spatial memory and has protective effects on memory loss in rats // Horm. Behav. 2 010. Vol. 58, No 5. Р. 705-713.
  36. Casadesus G., Webber K.M., Atwood C.S., Pappolla M.A., Perry G., Bowen R.L., Smith M.A. Luteinizing hormone modulates cognition and amyloid-beta deposition in Alzheimer APP transgenic mice // Biochim. Biophys. Acta. 2006. Vol. 1762, No 4. Р. 447-452.
  37. Barron A.M., Verdile G., Taddei K., Bates K.A., Martins R.N. Effect of chronic hCG administration on Alzheimer's-related cognition and A beta accumulation in PS1KI mice // Endocrinology. 2 010. Vol. 151, No 11. Р. 5380-5388.
  38. Palm R., Chang J., Blair J., Garcia-Mesa Y., Lee H.G., Castellani R.J., Smith M.A., Zhu X., Casadesus G. Down-regulation of serum gonadotropins but not estrogen replacement improves cognition in aged-ovariectomized 3xTg-AD female mice // J. Neurochem. 2014. Vol. 130, No 1. Р. 115-125.
  39. Rosario E.R., Carroll J.C., and Pike C.J. Evaluation of the effects of testosterone and luteinizing hormone on regulation of в-amyloid in male 3xTg-AD mice // Brain Res. 2012. Vol. 23, No 1466. Р. 137-145.
  40. Nuruddin S., Syverstad G.H., Lillehaug S., Leergaard T.B., Nilsson L.N., Ropstad E., Krogens A., Haraldsen I.R., Torp R. Elevated mRNA-levels of gonadotropin-releasing hormone and its receptor in plaquebearing Alzheimer's disease transgenic mice // PLoS One. 2014. Vol. 9, No 8. Р. 603-607.
  41. D'Amico A.V, Braccioforte M.H., Moran B.J., Chen M.H. Luteinizing-hormone releasing hormone therapy and the risk of death from Alzheimer disease // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2010. Vol. 24, No 1. Р. 85-89.
  42. Nead K.T., Gaskin G., Chester C., Swisher-McClure S., Leeper N.J., Shah N.H. Association Between Androgen Deprivation Therapy and Risk of Dementia // JAMA Oncol. 2017. Vol. 3, No 1. Р. 49-55.
  43. Green H.J., Pakenham K.I., Headley B.C., Yaxley J., Nicol D.L., Mactaggart P.N., Swanson C., Watson R.B., Gardiner R.A. Altered cognitive function in men treated for prostate cancer with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and cyproterone acetate: a randomized controlled trial // BJU Int. 2002. Vol. 90, No 4. Р. 427-432.
  44. Morote J., Tabernero E.J., Alvarez Ossorio J.L., Ciria J.P., Domnnguez-Escrig J.L., Vazquez F., Angulo.J, Lypez F.J., de La Iglesia R., Romero J. The Effect of Luteinizing Hormone Reducing Agent on A nxiety and Novel Object Recognition Memory in Gonadectomized Rats // Basic Clin. Neurosci. 2017. Vol. 8, No 2. Р. 113-119.
  45. Okamoto K., Sekine Y., and Nomura M. Koike H., Matsui H., Shibata Y., Ito K., Suzuki K. Effects of a luteinizing hormone-releasing hormone agonist on cognitive, sexual, and hormonal functions in patients with prostate cancer: relationship with testicular and adrenal androgen levels // Basic Clin. Androl. 2015. Vol. 25, No 3. Р. 30-33.
  46. Wiechno P.J., Sadowska M., Kalinowski T., Michalski W., Demkow T. Does pharmacological castration as adjuvant therapy for prostate cancer after radiotherapy affect anxiety and depression levels, cognitive functions and quality of life? // Psychooncology. 2 013. Vol. 22, No 2. Р. 346-351.
  47. Nedelec C., Ragot S., Irani J., Pires C., Gil R., Dorn B. Effects by androgen suppression with luteinizing hormone on cognitive functions in men treated for cancer of prostate // Prog. Urol. 2009. Vol. 19, No 1. Р. 47-53.
  48. Jenkins V.A., Bloomfield D.J., Shilling V.M., and Edginton T.L. Does neoadjuvant hormone therapy for early prostate cancer affect cognition? Results from a pilot study // BJU Int. 2005. Vol. 96, No 1. Р. 48-53.
  49. Jim H.S., Small B.J., Patterson S, Salup R, Jacobsen P.B. Cognitive impairment in men treated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists for prostate cancer: a controlled comparison // Support Care Cancer. 2010. Vol. 18, No 1. Р. 21-27.
  50. Rosin R.A., Raskind M.A. Gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment of aggression in Alzheimer's disease: a case report // Int. Psychogeriatr. 2005. Vol. 17, No 2. Р. 313-318.
  51. Bowen R.L., Perry G, Xiong C, Smith M.A., Atwood C.S. A clinical study of lupron depot in the treatment of women with Alzheimer's disease: preservation of cognitive function in patients taking an acetylcholinesterase inhibitor and treated with high dose lupron over 48 weeks // J. Alzheimers Dis. 2015. Vol. 44, No 2. Р. 549-560.
  52. Шабанов П.Д., Сапронов H.C. ПcиxoнеLpoэндoкpинoлoгия. СПб.: Информ-Навигатор, 2010. 984 с. [Shabanov P.D., Sapronov N.S. Psychoneuroendocrinology. St. Petersburg: Izdatel’stvo Inform- Navigator, 2010. 984 p.].
  53. Bailey M, Silver R. Sex Differences in Circadian Timing Systems: Implications for Disease // Front. Neuroendocrinol. 2014. Vol. 35, No 1. Р. 111-139.

Views

Abstract - 151

PDF (Russian) - 8

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2018 Masalova O.O., Kazakova S.B., Sapronov N.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies