MEDICAMENTOUS THERAPY OF THE DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY AND THE SPINAL MUSCULAR ATROPHY

Abstract


In the overview the analysis of contemporary scientific researches in the area of medicamentous therapy of the genetical nervomuscular diseases is presented: the overview of spinal muscular atrophy and Duchenne muscular dystrophy has been carried out. Up to the present moment these diseases are incurable, but the common scientific work of geneticists, molecular biologists, clinicians, and pharmacologists gives promising prospects. Many researches are devoted to the question of elimination of the primary pathogenetic cause of these diseases with the usage of methods of the gene therapy.

Ведение. Среди наследственных болезней нервной системы особое место занимают нервно-мышечные болезни (НМБ). Это обусловлено трудностями диагностики, ростом частоты встречаемости в популяции, быстрой инвалидизацией больных и отсутствием эффективной терапии. Спинальные мышечные атрофии (СМА) и мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) являются наиболее распространенными формами НМБ (1:6 тыс. - 10 тыс. новорожденных и 1:3 тыс. - 3,5 тыс. новорожденных мальчиков соответственно). Основные принципы терапии наследственных нервно-мышечных заболеваний начинали разрабатываться в 1960-70-е гг. Эти исследования стали возможны после объединения усилий генетиков и клиницистов. Огромный вклад в развитие медицинской генетики и изучение наследственных нервно-мышечных болезней внесли такие ученые нашей страны, как С.Н. Давиденков, В.С. Лобзин, Л.О. Бадалян, Л.А. Сайкова. Прежде всего, надо отметить, что многие исследования посвящены вопросу устранения первичной патогенетической причины в случае с МДД - это недостаток белка дистрофина, а при СМА - недостаток белка SMN. Если 15-20 лет назад эти заболевания считались неизлечимыми, то в настоящее время появились работы, которые показывают, что влиять на активность синтеза дефицитарных белков возможно. Многие исследования пока проводятся на животных моделях или проходят различные этапы клинических испытаний, результаты которых не известны широкому кругу клиницистов. Освещение основных научных разработок в области фармакотерапии больных спинальной мышечной атрофии и миодистрофии Дюшенна является актуальным для неврологов, педиатров, генетиков и врачей общего профиля. Прогрессирующая (тяжелая) миодистрофия Дюшенна (ПМДД). Встречается с частотой 1 на 3-3,5 тысячи новорожденных мальчиков. Считается одной из наиболее частых и злокачественных форм нервно-мышечной патологии детского возраста. Тип наследования рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Заболевание передается через матерей (гетерозиготных носителей патологического гена) своим сыновьям. Шанс родить здорового ребенка составляет около 50%. Матери внешне являются клинически здоровыми (компенсация больной Х-хромосомы другой здоровой Х-хромосомой). В генотипе мужчин Х-хромосома представлена в единственном экземпляре, «компенсация» невозможна, таким образом, в случае наследования дефектного гена, заболевание манифестирует. Ген дистрофина картирован на коротком плече Х-хромосомы (Хр21) - самый крупный из известных в настоящее время генов, его размер составляет около 2,5 млн пар оснований и составляет около 1% генома. Кодирующая часть гена разделена на 79 экзонов. При ПМДД мутации в гене дистрофина приводят к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации трансляции, при этом синтез белка прекращается. Дистрофин относится к классу спектрин-актиновых мембранных белков. Белок играет структурную роль в мышечных волокнах, обеспечивая их целостность путем стабилизации клеточной мембраны. Изоформы дистрофина встречаются также в других немышечных тканях, в клетках ЦНС, кардимиоцитах, в клетках селезенки, печени и сетчатки глаза. Течение заболевания прогрессирующее, без ремиссий. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 1-5 лет, быстро прогрессируют без стадий ремиссии. Существуют различные направления научного поиска медикаментозного лечения МДД/Б - это и поиск препаратов способных заменить белок дистрофин, и генная терапия, и препараты, ингибирующие белок миостатин, который в организме человека контролирует рост мышечной ткани. Однако не все заявленные исследования заканчиваются удачно. Ранее концерн АМД был лидером в разработке блокаторов миостатина в качестве стратегии для лечения мышечной дистрофии. Однако в 2008 г. исследования были прекращены, после того как было установлено, что препарат не соответствует нормам безопасности использования у человека, в то время как исследователи отметили улучшение состояния мышц мышей-mdx больных миодистрофией Дюшенна после блокировки этого белка [1]. Результаты научных исследований последних лет позволяют говорить о возможности замедления прогрессирования МДД, путем «перевода» в более доброкачественную форму - мышечную дистрофию Беккера с помощью использования методики пропуска экзонов или замещения белка дистрофина утрофином [2, 3]. Ведущей является методика, основанная на пропуске экзонов путем введения антисмысловых олигонуклеотидов (АОНов), которые, присоединяясь к нужным экзонам, «маскируют» их от белковой машины сплайсинга [4]. Таким образом, ген считывается без «замаскированных» экзонов, рамка считывания восстанавливается и синтезируется менее дефектная форма дистрофина, которая может частично выполнять функции нормального белка дистрофина. Лидерами в разработке препаратов, направленных на патогенез МДД, являются три компании - BioMarin, Sarepta Therapeutics и PTC Therapeutics. Компаниями BioMarin и Sarepta Therapeutics изучаются терапевтические методы, основанные на скиппинге, т.е. пропуске экзонов при сплайсинге гена дистрофина с целью восстановления рамки считывания и синтеза дистрофина. Известно, что отсутствие целого экзона менее значимо для функции белка дистрофина, чем делеции, приводящие к сдвигу рамки считывания, или наличие нонсенс-мутации [5]. Суть метода, получившего название «пропуска» или «выбрасывания экзона» (exon-skipping), сводится к трансфекции с использованием коротких антисмысловых последовательностей РНК, комплиментарных местам сплайсинга первичного РНК-транскрипта. Их гибридизация в ядре приводит к проскальзыванию петли сплайсинга с захватом и выбрасыванием из матричной РНК экзона, несущего мутацию. Благодаря действию специфических АОНов синтез полноразмерного белка происходит под контролем соответствующих регуляторных элементов самого гена дистрофина, а не чужеродного промотора. В качестве основы для препарата дрисаперсен компании BioMarin выбраны фосфоротиоатные олигонуклеотиды, а в случае препарата этеплирсен компании Sarepta Therapeutics использованы морфолино-олигонуклеотиды. Оба препарата способны связываться с сайтами сплайсинга экзона 51 и могут помочь до 13% больных с МДД. В настоящее время компании BioMarin и Sarepta Therapeutics ведут разработки препаратов, нацеленных на пропуск других экзонов гена дистрофина, что позволит увеличить долю больных МДД, которым показана подобная терапия до 87%. Необходимым условием для начала терапии МДД с помощью пропуска экзонов является точная локализация мутации в гене дистрофина, а в случае делеций и дупликаций - точное определение границ данных мутаций, так как разрабатываемое лечение строго персонализировано. В начале 2016 г. после приоритетного рассмотрения дрисаперсена FDA (Food and Drug Administration) не одобрила выпуск дрисаперсена, в результате чего фирма BioMarin отказалась от его дальнейшего продвижения, сосредоточившись на исследовании АОН следующего поколения для лечения МДД. В отличие от дрисаперсена, препарат конкурирующей компании Sarepta Therapeutics получивший название Exondys 51 (этеплирсен) был одобрен к клиническому применению в сентябре 2016 года. Однако компании еще предстоит доказать эффективность препарата в клинических испытаниях IV фазы для получения окончательного одобрения FDA. Подход к коррекции точковых мутаций в гене дистрофина был открыт в работе Barton-Davis с соавторами, где было показано, что в присутствии в клетке аминогликозидных антибиотиков происходит супрессия терминирующих кодонов из-за нарушения работы рибосомы. Дальнейшие исследования подтвердили, что антибиотик гентамицин в культуре миобластов мышей-mdx, больных миодистрофией Дюшенна, приводит к возобновлению синтеза дистрофина и уменьшению числа дегенерирующих миофибрилл [6]. В дальнейшем скрининг, проведенный компанией PTC Therapeutics, позволил выделить новое соединение PTC124, обладающее максимальной способностью к супрессии мутантных стоп-кодонов, впоследствии получившее название аталурен [7]. В 2014 г. Европейский Комитет по лекарственным препаратам для человека (CHMP) разрешил регистрацию препарата Трансларна (Translarna), на основе аталурена, для лечения МДД. В настоящее время препарат рекомендован пациентам от пяти лет и старше, которые способны самостоятельно передвигаться. Необходимым условием для начала терапии МДД с помощью аталурена является обнаружение мутантного стоп-кодона (нонсенс-мутации) в гене дистрофина. Однако этот препарат может быть рекомендован для лечения только у 10-15% больных МДД. Таким образом, аталурен является первым препаратом, разработанным для восстановления нарушенного синтеза функционального белка у пациентов с МДД. Решение экспертной комиссии было принято после изучения данных клинических испытаний. Согласно полученным результатам, больные, получавшие аталурен в дозировке 40 мг/кг массы ежедневно в течение 48 нед, при проведении теста с шестиминутной ходьбой преодолевали на 31,3 м больше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. В течение 2016-2017 гг. ожидается решение FDA о регистрации аталурена в США. К настоящему моменту аталурен не получил одобрения FDA, так как, несмотря на доказанную безопасность, эффективность применения препарата для лечения МДД была признана FDA недостаточной. В результате рассмотрения заявки PTC Therapeutics о разрешении аталурена к продаже в США была выдана рекомендация провести дополнительные клинические испытания III фазы с рекомендованными FDA параметрами. Тем не менее регуляторные ведомства ЕС в январе 2017 г. продлили на год разрешение на продажу препарата Трансларна на территории 28 стран-участниц, а также в Исландии, Лихтенштейне и Норвегии. Условием продления разрешения было обязательство PTC Therapeutics провести дополнительные клинические испытания. Спинальная мышечная атрофия (СМА) - клинически и генетически гетерогенная группа нейромышечных заболеваний. Выделяют проксимальные и дистальные спинальные атрофии, самой распространенной группой являются проксимальные СМА 4 типов. В основе заболевания лежит прогрессирующий дегенеративный процесс в альфа-мотонейронах передних рогов спинного мозга, который приводит к возникновению симметричного вялого пареза в поперечнополосатых мышцах со снижением их электровозбудимости и качественной реакцией перерождения. Установлено, что генетической основой СМА является мутация гена «выживания моторных нейронов» (SMN1 - survival motor neuron), картированного на длинном плече 5 хромосомы в сегменте 5q11.2-13.3[8]. Ген SMN1 имеет высокогомологичную копию - ген SMN2. В результате однонуклеотидной замены примерно в 90% случаев происходит исключение 7-го экзона гена SMN2 из продукта транскрипции, что приводит к синтезу неполноценного белка [9]. У пациентов со СМА вследствие отсутствия продукта гена SMN1 уровень белка SMN поддерживается лишь благодаря синтезу небольшого количества этого белка геном SMN2 [10]. Увеличение уровня белка SMN в результате стимулирования экспрессии гена SMN2 представляет собой одно из центральных направлений в терапии СМА. Важным механизмом регуляции экспрессии гена SMN2 является контроль эпигенетических модификаций гистонов. С внедрением в научную среду экспериментальных методик изучения СМА на клеточных и животных моделях активизировались исследования препаратов, направленных на усиление синтеза белка SMN в нейронах при СМА. В 2003 г. появились данные о влиянии вальпроевой кислоты (ВК) на РНК гена SMN2 у детей с аутосомно-рецессивной формой спинальной мышечной атрофии [11]. По данным мировой литературы [12], вальпроевая кислота воздействует на ядерные белки и рибонуклеопротеиды, взаимодействующие с последовательностью 7-го экзона. Вызывая гиперацетилирование гистонов, ВК облегчает доступ для белков сплайсинга Htra2-β1, SRp30c, hnRNP-G, которые связываются с энхансером сплайсинга 7-го экзона и повышают вероятность его включения в транскрипт [13]. При этом повышается уровень экспрессии данных факторов сплайсинга в 2,7-4,2 раза [14]. Кроме того, ВК способствует усилению связывания факторов - активаторов транскрипции AP1 и Sp1 с промотором гена SMN2 [15]. Это в конечном итоге приводит к увеличению концентрации нейротрофического белка SMN, что, по мнению ряда ученых, оказывает положительное влияние на течение СМА II и III типа. Лаборатория профессора Брунгильды Вирт (Wirth) занимается поиском биомаркера, с помощью которого можно будет оценивать эффективность применения фармакотерапии у больных СМА. В качестве такого биомаркера решили использовать мРНК в сыворотке крови. Данное исследование является частью протокола для клинических испытаний в Европе, направленных на изучение влияния вальпроевой кислоты у детей больных СМА младше 2 лет. Первоначально было протестировано 10 детей больных СМА, они получали вальпроевую кислоту в течение 3 мес. Пробы крови брали перед началом лечения и по достижении концентрации вальпроевой кислоты в крови в терапевтическом интервале. Это исследование показало, что уровень мРНК в крови повышался (n=7/10), но каких-либо изменений моторной функции у больных не наблюдалось [16]. В работе В.Г. Вахарловского и В.С. Баранова с коллегами (2005-2008 гг.) был отмечен положительный эффект у некоторых пациентов со СМА после приема ВК (препарат конвулекс), дополненного карнитином (препарат элькар) [17, 18]. Из 4 пациентов со СМА I типа двое умерли от дыхательной недостаточности, тогда как у двух других наблюдалось замедление прогрессирования заболевания и даже тенденция к улучшению двигательной активности [19]. В ряде исследований наблюдалось улучшение состояния пациентов после приема ВК, хотя эффект терапии зависит от ряда факторов. Так, была обнаружена корреляция между возрастом и эффективностью лечения при приеме ВК группой пациентов с I, II и III типами СМА [20]. У 50% детей младше 5 лет после года лечения наблюдалось заметное улучшение моторной функции, тогда как у пациентов старше 5 лет изменения были незначительны. У пациентов с III типом СМА улучшения были зафиксированы уже после 3 мес лечения, а у пациентов с II формой заболевания - после 6 мес применения препарата [21]. Результаты, полученные в ходе I и II стадий клинических испытаний CARNIVAL (левокарнитин + вальпроевая кислота), показали, что по первичным критериям (изменение уровня нетрудоспособности) не было существенных изменений ни на шестом, ни на двенадцатом месяце лечения больных 2-17 лет. Было продемонстрировано улучшение амплитуды СМАР (составной потенциал действия мышцы), однако эти изменения не были клинически значимыми в улучшении симптомов СМА у пациентов [22]. Проведенные исследования также выявили зависимость между возрастом пациентов и эффективностью лечения: у детей 2-3 лет улучшение показателей мышечной активности наблюдалось после каждого приема препарата, тогда как у детей старше 3 лет такого эффекта не было [23]. При обследовании группы пациентов в возрасте 20-55 лет не было обнаружено значимых изменений в мышечной силе и электрофизиологических показателях после лечения ВК в течение года в сравнении с контрольной группой на плацебо [24]. Таким образом, исследования применения ВК в течение последних 10 лет у больных СМА не выявили значимого клинического эффекта в лечении данного заболевания. Ученые Института Генетики Человека г. Кельн (Human Genetics Institute) в 2008 г. представили экспериментальный препарат нового класса ингибитора деацетилаз гистонов (HDAC) - M344, который может регулировать ген SMN2 в фибробластах пациентов со СМА при использовании плюрипотентных клеток, а также в культурах тканей. Было показано, что механизм этого препарата направлен на включение 7-го экзона [25]. К сожалению, исследователи отметили высокую токсичность препарата M344. Возможно, при условии снижения токсичности этот препарат может быть многообещающим кандидатом на создание лекарственного средства для терапии СМА. Другой ингибитор HDAC (trichostatin-A) приводил к двадцатипроцентному увеличению выживания нокаунтных мышей по гену СМА, но также в высоких дозах был крайне токсичен. Это относится и к препарату PBA (phenylbutyrate), который показал хорошие результаты по восстановлению моторной функции у двух больных СМА II типа. Результаты данного опыта показали, что эффект наблюдался у детей, которые принимали препарат с 2-летнего возраста до 5 лет. Далее заболевание стало прогрессировать, попытки увеличения терапевтической дозы вызвали выраженные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, и было принято решение о прекращении дальнейшего приема препарата [26]. Еще один препарат, обладающий сходными свойствами, - гидроксимочевина - приводил к увеличению уровня полноразмерных транскриптов гена SMN2, однако увеличение мышечной силы пациентов было незначительным и проявлялось в основном у больных с III формой СМА [27]. В Великобритании, при лечении пациентов СМА использовали салбутамол (salbutamol), препарат, который имеет анаболический эффект и способствует включению 7-го экзона в транскрипт SMN [28]. Отмечен краткосрочный терапевтический эффект, но чтобы понять, есть ли реальная помощь больным СМА от использования салбутамола или это только результат стимуляции бета-рецепторов, необходимо проведение клинического плацебо-исследования. Лаборатория Cold Spring Harbor (США) совместно с фармакологической компанией Isis Pharmaceuticals разработали препарат, позволяющий скорректировать сплайсинг пре-мРНК гена SMN2, увеличив количество белкa SMN в нейронах. Препарат является коротким одноцепочечным РНК-олигонуклеотидом, способным связывать комплементарную последовательность сaйленсора сплайсинга пре-мРНК 7-го экзона генa SMN2, приводя к повышению уровня полноразмерных транскриптов [29]. Результаты исследования препарата Спинраза (Spinraza), ранее известного как Нузинерсен (Nusinersen, ISIS-SMNRx), на экспериментальных животных показали перспективность его применения для лечения СМА [30]. По результатам трех фаз клинических испытаний наблюдалось значительное улучшение состояния и покaзателей мышечной функции у пациентов со СМА по сравнению с группой плацебо [31, 32]. Препарат оказался эффективен для всех типов СМА (I-IV форма). У младенцев с СМА наблюдались клинически значимые улучшения двигательной функции и больший процент выживших больных по сравнению с не получавшими лекарство пациентами. В открытых исследованиях у пациентов с более легкой формой наблюдалось сохранение двигательной активности в виде самостоятельного стояния и хождения, которые обычно утрачиваются с возрастом при СМА в данном возрасте. Следует отметить, что существуют определенные трудности, прежде всего препарат должен вводиться непосредственно в ликворную систему спинного мозга детей и новорожденных со СМА. При этом преимуществом данного препaрата является длительный период полураспада в тканях нервной системы (примерно 6 мес), а также хорошая переносимость пациентами [33]. Наиболее распространенными побочными эффектами, обнаруженными в клинических испытаниях Спинразы, оказались постпункционный синдром и инфекционные заболевания дыхательных путей. В настоящее время ученые видят только такой путь введения рациональным для того чтобы увеличить концентрацию белка SMN полноценной длины в ЦНС, так как структурa белка значительно изменяется как при парентеральном, так и при пероральном введении больному. В декабре 2016 г. FDA одобрила лекарственный препарат Спиранза от компании Biogen, что делает его первым на рынке препаратом эффективном при лечении СМА. Предполагается, что в течение года пациент должен получать шесть инъекций препарата. По мнению многих ученых, перспективным направлением является использование «малых молекул», корректирующих сплайсинг пре-мРНК гена SMN2, для терапии СМА. Эти молекулы после перорального введения модельным мышам со СМА эффективно проникали через гематоэнцефалический барьер, приводя к увеличению количества полноразмерных транскриптов SMN2 и белка SMN во всех тканях. В результате у мышей наблюдалось повышение выживаемости моторных нейронов, улучшение нервно-мышечной проводимости и увеличение продолжительности жизни [34]. Наибольшую эффективность продемонстрировал препарат RG7800, разработанный при сотрудничестве Roche, SMA Foundation и PTC Therapeutics. В 2014 г. были начаты клинические испытания, однако они были приостановлены в 2015 г. в связи с неожидaнным эффектом на глаза животных при долгосрочном применении препарата в высоких дозах. Проходит клинические испытания и другой модификатор сплaйсинга, RG7916, разработанный теми же компаниями. Клинические испытания проходит препарат LMI070 от компании Novartis, принцип действия которого также основан на коррекции сплайсинга пре-мРНК гена SMN2 [35]. Параллельно с проведением 1 фазы клинических испытаний на пациентах происходило исследование безопасности препарата при длительном применении на животных, в результате которого выявились побочные эффекты со стороны нервной системы, почек и семенников. Французская фармацевтическая компания «Тrophos» завершила клинические испытания препарата Olesoxime (TRO19622) на пациентах со СМА. У пациентов, принимавших препарат, наблюдалось сохранение двигательной функции по сравнению с пациентами на плацебо, а также реже наблюдались осложнения, характерные для данного заболевания. Ранее Olesoxime был представлен как нейропротективный препарат, проходивший клинические испытания на пациентах с боковым амиотрофическим склерозом. Olesoxime имеет в составе холестериноподобные вещества, которые блокирует выход цитохрома С, уменьшают активность каспаз 3 и 8 [36]. Таким образом, происходит снижение скорости процесса апоптоза в нейронах и повышается выживаемость мотонейронов. Однако влияние на активность процесса апоптоза должно быть строго дозировано вследствие возможного ослабления контроля и стимуляции неопластического роста клеток. Установлено, что у детей с тяжелым поражением нервной системы наследственного характера имеет место высокая активность апоптотического белка р53 и антиапоптотического белка Bcl2 [37]. Следовательно, эти белки можно рассматривать в качестве маркеров, отражающих функциональное состоянием ЦНС у больных детей с тяжелым поражением нервной системы, а дальнейшее изучение апоптотических и антиапоптотических белков позволит использовать их для подбора патогенетической терапии. В 2003 г. при сотрудничестве двух фармацевтических фирм FSMA и deCODE было начато исследование по оптимизации класса молекулы, названной 2,4-diaminoquinazolines, которая стимулирует экспрессию SMN, имеет низкую токсичность в in vitro модели и может проникать через гематоэнцефалический барьер. За последние годы были синтезированы производные, которые имеют хорошую метаболическую стабильность, доступны для перорального введения и увеличивают количество SMN-белка в ЦНС мышей со CMA. Наибольшую эффективность продемонстрировали препараты D156844 и RG3039, которые приводили к увеличению продолжительности жизни и моторных функций у модельных мышей [38, 39]. 1а стадия клинических испытаний с участием здоровых добровольцев показала хорошую переносимость препарата RG3039 и отсутствие побочных эффектов [40]. В нaчальной стaдии клиничeских испытaний нахoдится прeпарат для генной терапии спинальной мышечной атрофии - AVXS-101 компании AveXis, представляющий собой трансген SMN1, заключенный в вирусные частицы [41]. Суть подхода заключается в доставке трансгена SMN1 в организм пациента, с помощью которого происходит компенсация отсутствующей нормальной копии этого гена. Предварительные результаты 1 фaзы клинических испытaний показали улучшение дыхательной функции у пациентов с I типом СМА, при этом наблюдались хoрoшaя пeрeнoсимoсть прeпaрaтa и отсутствие побoчных эффектов. Необходимо отметить, что кроме патогенетической терапии изучаются возможности симптоматического лечения данных заболеваний с использованием комбинаций различных препаратов, в том числе антиоксидантов, витаминов, метабoлических и сoсудистых лeкaрствeнных срeдств [42]. В настоящее время активно предпринимаются попытки лечения нейродегенеративных заболеваний нейротрофинами или путем активации рецепторов, через которые нейротрофины осуществляют свою биологическую функцию [43]. Так, биологические эффекты ФРН реализуются через два различных рецептора: Trk A с тиразинкиназной активностью и общий рецептор нейротрофинов р75 [44]. Возможно, это терапевтическое направление актуально для заболеваний, которые сопровождаются дефицитом ростовых факторов, но у больных СМА 2 типа не выявлено дефицита нейротрофинов (фактора роста головного мозга - ФРГМ, цилиарного нейротрофического фактора - ЦНТФ, и фактора роста нерва - ФРН) в сыворотки крови. По нашим данным нейротрофическая регуляция при СМА 2 типа имеет особенности, связанные с усиленным синтезом ФРГМ и ФРН [45]. Результатами нашего исследования мы хотим обратить внимание клиницистов на то обстоятельство, что излишняя стимуляция тиразинкиназных рецепторов фармакологическими препаратами с целью усиления нейротрофического эффекта в нервной ткани у больных СМА 2 типа является нецелесообразным [46, 47]. Это положение подтверждается результатами серии экспериментов в органотипической культуре ткани, которые выявили нейритингибирующий эффект сыворотки крови больных СМА 2 типа, обусловленный высокой концентрацией нейротрофина ФНР [48, 49] и приводящим к снижению компенсаторной реиннервации [50]. Таким образом, за последние десятилетия отмечены значительные успехи в понимании патофизиологических механизмов и генетических основ нервно-мышечных болезней у дeтeй. Именно это определило появление новых терапевтических разработок и многочисленных клинических испытaний как in vitro, так и in vivo. Надеемся, что дальнейшая консолидация ученых во всем мире позволит продолжать научный поиск и дает пациентам и их родственникам надежду получить лечение данных забoлеваний в ближайшее время.

M G Sokolova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

O A Nikishina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

M A Maretina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

A V Kiselev

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

S V Lobzin

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

A A Zuev

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

  1. Patel K., Macharia R., Amthor H. Molecular mechanisms involving IGF-1 and myostatin to induce muscle hypertrophy as a theurapeutic strategy for Duchenne muscular dystrophy // Acta Myologica. 2005. Nо 2. Р. 230-241.
  2. Баранов А.Н., Киселев А.В., Баранов B.C. Генная терапия миодистрофии Дюшенна // Медицинская генетика. 2007. Т. 6, № 4. С. 9-16. [Baranov A.N., Kiselev A.V., Baranov V.S., Russian Journal of Medical Genetics, 2007, vol. 6, No 4, рр. 9-16.]
  3. Janghra N., Morgan J.E., Sewry C.A., Wilson F.X., Davies K.E., Muntoni F., Tinsley J. Correlation of utrophin levels with the dystrophin protein complex and muscle fibreregeneration in Duchenne and Becker Muscular Dystrophy Muscle // PLoS One. 2016. Vol. 11, No 3. Р. 10-17.
  4. Huard J., Mu X., Lu A. Evolving paradigms in clinical pharmacology and therapeutics for the treatment of Duchenne muscular dystrophy // Clin. Pharmacol. Ther. 2016. Vol. 100, No 2. Р. 14-26.
  5. Ramos J., Chamberlain J.S. Gene Therapy for Duchenne muscular dystrophy // Expert. Opin. Orphan Drugs. 2015. Vol. 3, No 11. Р. 1255-1266.
  6. Malik V., Rodino-Klapac L.R., Viollet L., Mendell J.R. Gentamicin-induced readthrough of stop codons in Duchenne muscular dystrophy // Ann Neurol. 2010. Vol. 67, No 6. Р. 71-80.
  7. Bushby K., Finkel R., Wong B., Barohn R., Campbell C., Comi G.P., Connolly A.M., Day J.W., Flanigan K.M., Goemans N., Jones K.J., Mercuri E., Quinlivan R., Renfroe J.B., Russman B., Ryan M.M. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy // Muscle Nerve. 2014. Vol. 50, No 4. Р. 47-67.
  8. Hofmann Y., Lorson C.L., Stamm S., Androphy E.J., Wirth B. HnRNP-G promotes exon 7 inclusion of survival motor neuron (SMN) via direct interaction with Htra2-beta1 // Hum. Mol. Genet. 2002. Vol. 11, No 17. Р. 2037-2049.
  9. Sumner C.J. Molecular mechanisms of spinal muscular atrophy // J. Child Neurol. 2007. Vol. 22. Р. 979.
  10. Zheleznyakova G.Y., Kiselev A.V., Vakharlovsky V.G., Rask-Andersen M., Chavan R., Egorova A.A., Schioth H.B., Baranov V.S. Genetic and expression studies of SMN2 gene in Russian patients with spinal muscular atrophy type II and III // BMC Medical Genetics. 2011. Vol. 12. Р. 86-96.
  11. Wlodarczyk B.C., Craig J.C., Bennett G. D., Calvin J.A., Finnell R.H. Valproic acid-induced changes in gene expression during Neurulationan mouse model // Teratology. 1996. Vol. 54. Р. 284-297.
  12. Weihl C.C., Connolly A.M., Pestronk A. Valproate may improve strength and function in patients with type III/IV spinal muscle atrophy // Neurology. 2006. Vol. 67. Р. 500-501.
  13. Hofmann Y., Lorson C.L., Stamm S., Androphy E.J., Wirth B. Htra2-β stimulates an exonicsplising enhancer and can restore full-length SMN expression to survival motor neuron 2 (SMN2) // PNAS. 2000. Vol. 97, No 17. Р. 9618-9623.
  14. Brichta L., Hofmann Y., Hahnen E. Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy // Human Molecular Genetics. 2003. Vol. 12, No 19. Р. 2481-2489.
  15. Swoboda K.J., Scott C., Reyna S., Prior T.W., LaSalle B., Sorenson S.L., Wood J., Acsadi G., Crawford T.O., Kissel J.T., Krosschell K.J., D'Anjou G., Bromberg M.B., Schroth M.K., Chan G.M., Elsheikh B., Simard L.R. Phase II Open Label Study of Valproic Acid in Spinal Muscular Atrophy // PLoS. 2009. Vol. 4, No 5. Р. 52-68.
  16. Wirth B., Barkats M., Martinat C., Sendtner M., Gillingwater T.H. Moving towards treatments for spinal muscular atrophy: hopes and limits // Expert Opin. Emerg Drugs. 2015. Vol. 20, No 3. Р. 53-66.
  17. Баранов В.С., Вахарловский В.Г., Команцев В.Н., Глотов О.С., Глотов А.С., Киселев А.В. Первый клинический опыт лечения вальпроевой кислотой больных аутосомно-рецессивной спинальной мышечной атрофией // Медицинская генетика. 2005. Т. 4, № 3. С. 119-122. [Baranov V.S., Vakharlovsky V.G., Komantsev V.N., Glotov O.S., Glotov A.S., Kiselev A.V., Russian Journal of Medical Genetics, 2005, vol. 4, No 3, pp. 119-122.]
  18. Вахарловский В.Г., Команцев В.Н., Любименко В.А., Егоров А.Л., Сезнева Т.Н., Вахарловская М.В., Киселев А.В., Романенко О.П., Баранов В.С. Современные клинико-терапевтические вопросы проксимальной спинальной мышечной атрофии // Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2008. № 3. С. 38-48. [Vakharlovsky V.G., Komantsev V.N., Lyubimenko V.A., Egorov A.L., Sezneva T.N., Vakharlovskaya M.V., Kiselev A.V., Romanenko O.P., Baranov V.S., Neurosurgery and Neurology of Children's age, 2008, No 3, pp. 38-48.]
  19. Баранов В.С., Киселев А.В., Вахарловский В.Г., Железнякова Г.Ю., Команцев В.Н., Малышева О.В., Глотов А.С., Иващенко Т.Э., Баранов А.Н. Молекулярно-генетическая природа и опыт фармакотерапии проксимальной спинальной мышечной атрофии // Генетика. 2008. Т. 44, № 10. С. 1325-1337. [Baranov V.S., Kiselev A.V., Vakharlovskiĭ V.G., Zhelezniakova G.Iu., Komantsev V.N., Malysheva O.V., Glotov A.S., Ivashchenko T.E., Baranov A.N., Genetika, 2008, vol. 44, No 10, pp. 1325-1337.]
  20. Swoboda K.J., Scott C., Reyna S. Prior T.W., LaSalle B., Sorenson S.L., Wood J., Acsadi G., Crawford T.O., Kissel J.T., Krosschell K.J., D'Anjou G., Bromberg M.B., Schroth M.K., Chan G.M., Elsheikh B., Simard L.R. Phase II open label study of valproicacid in spinal muscular atrophy // PLoS One. 2009. Vol. 45. Р. 13-27.
  21. Weihl Н., Connolly A.M., Pestronk A. Valproate may improve strength and function in patients with type III/IV spinal muscle atrophy // Epub. 2006. Vol. 67. No 3. Р. 115-121.
  22. Swoboda K.J., Scott C.B., Crawford T.O. Simard L.R., Reyna S.P., Krosschell K.J., Acsadi G., Elsheik B., Schroth M.K., D'Anjou G., LaSalle B., Prior T.W., Sorenson S.L., Maczulski J.A., Bromberg M.B., Chan G.M., Kissel J.T. SMA CARNI-VAL trial part I: double-blind, randomized, placebo-controlled trial of L-Carnitine and Valproicacid in Spinal Muscular Atrophy // PLoS ONE. 2010. Vol. 5. Р. 1-13.
  23. Kissel J.T., Scott C.B., Reyna S.P., Simard L.R., Krosschell K.J., Acsadi G., Elsheik B., Schroth M.K., D'Anjou G., LaSalle B., Prior T.W., Sorenson S., Maczulski J.A., Bromberg M.B., Chan G.M., Swoboda K.J. SMA CARNI-VAL TRIAL PART II: A prospective, single-armed trial of L-Carnitine and Valproic Acid in ambulatory children with Spinal Muscular Atrophy // PLoS ONE. 2011. Vol. 6. Р. 1-11.
  24. Kissel J.T., Elsheikh B., King W.M., Freimer M., Freimer M., Scott C.B., Kolb S.J., Reyna S.P., Crawford T.O., Simard L.R., Krosschell K.J., Acsadi G., Schroth M.K., D'Anjou G., LaSalle B., Prior T.W., Sorenson S., Maczulski J.A., Swoboda K.J. SMA valiant trial: a prospective, double-blind, placebo controlled trial of valproic acid in ambulatory adults with spinal muscular atrophy // Muscle Nerve. 2013. Vol. 4. Р. 1-6.
  25. Riessland M., Brichta L., Hahnen E., Wirth B. The benzamide M344, a novel histone deacetylase inhibitor, significantly increases SMN2 RNA/protein levels in spinal muscular atrophy cells // Hum. Genet. 2006. Vol. 120, No 1. Р. 10-21.
  26. Liu H., Yazdani A., Murray L.M., Beauvais A., Kothary R. The Smn-independent beneficial effects of trichostatin A on an intermediate mouse model of spinal muscular atrophy // PLoS One. 2014. Vol. 9, No 7. Р. 63-71.
  27. Liang W., Yuo C., Chang J., Chen Y.C., Chang Y.F., Wang H.Y., Ju Y.H., Chiou S.S., Jong Y.J. The effect of hydroxyurea in spinal muscular atrophy cells and patients // J. Neurol. Sci. 2008. Vol. 268. Р. 87-94.
  28. Tiziano F.D., Lomastro R., Pinto A.M., Messina S., D'Amico A., Fiori S., Angelozzi C., Pane M., Mercuri E., Bertini E., Neri G., Brahe C. Salbutamol increases survival motor neuron (SMN) transcript levels in leucocytes of spinal muscular atrophy (SMA) patients: relevance for clinical trial design // J. Med Genet. 2010. Vol. 47, No 12. Р. 56-68.
  29. Hua Y., Sahashi K., Hung G., Rigo F., Passini M.A., Bennett C.F., Krainer A.R. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model // Genes and Development. 2010. Vol. 24. Р. 1634-1644.
  30. Passini M.A., Bu J., Richards A.M., Kinnecom C., Sardi S.P., Stanek L.M., Hua Y., Rigo F., Matson J., Hung G., Kaye E.M., Shihabuddin L.S., Krainer A.R., Bennett C.F., Cheng S.H. Antisense oligonucleotides delivered to the mouse CNS ameliorate symptoms of severe Spinal Muscular Atrophy // Science Translational Medicine. 2011. Vol. 3, No 72. Р. 1-11.
  31. Swoboda K., Chiriboga C., Darras B., Iannaccone S., Montes J., De Vivo D.C., Norris D.A., Bennett C.F., Bishop K.M. First-in-human phase I study to assess safety, tolerability and dose for intrathecal injection of ISIS-SMNRx in SMA patients // Neuromuscular Disorders. 2013. Vol. 23. Р. 797-798.
  32. Finkel R.S., Day J., Chiriboga C., Vasjar J., Cook D., De Vivo D.C., Yamashita M., Rigo F., Hung G., Schneider E., Norris D.A., Xia S., Bennett C.F., Bishop K.M. Results of a phase 2 open-label study of ISIS-SMNRx in patients with infantile (Type 1) spinal muscular atrophy // Neuromuscular Disorders. 2014. Vol. 24. Р. 910-920.
  33. Haché M., Swoboda K. J., Sethna N., Farrow-Gillespie A., Khandji A., Xia S., Bishop K.M. Intrathecalinjections in children with Spinal Muscular Atrophy: Nusinersenclinical trial experience // Journal of Child Neurology. 2016. Vol. 27. Р. 1-8.
  34. Naryshkin N., Weetall M., Dakka A., Narasimhan J., Zhao X., Feng Z., Ling K.K., Karp G.M., Qi H., Woll M.G., Chen G., Zhang N., Gabbeta V., Vazirani P., Bhattacharyya A., Furia B., Risher N., Sheedy J., Kong R., Ma J., Turpoff A., Lee C.S., Zhang X., Moon Y.C., Trifillis P., Welch E.M., Colacino J.M., Babiak J., Almstead N.G., Peltz S.W., Eng L.A., Chen K.S., Mull J.L., Lynes M.S., Rubin L.L., Fontoura P., Santarelli L., Haehnke D., McCarthy K.D., Schmucki R., Ebeling M., Sivaramakrishnan M., Ko C.P., Paushkin S.V., Ratni H., Gerlach I., Ghosh A., Metzger F. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy // Science. 2014. Vol. 345. Р. 688-693.
  35. Palacino J., Swalley S.E., Song C., Cheung A.K., Shu L., Zhang X., Van Hoosear M., Shin Y., Chin D.N., Keller C.G., Beibel M., Renaud N.A., Smith T.M., Salcius M., Shi X., Hild M., Servais R., Jain M., Deng L., Bullock C., McLellan M., Schuierer S., Murphy L., Blommers M.J., Blaustein C., Berenshteyn F., Lacoste A., Thomas J.R., Roma G., Michaud G.A., Tseng B.S., Porter J.A., Myer V.E., Tallarico J.A., Hamann L.G., Curtis D., Fishman M.C., Dietrich W.F., Dales N.A., Sivasankaran R. SMN2 splice modulators enhance U1-pre-mRNA association and rescue SMA mice // Nature Chemical Biology. 2015. Vol. 4. Р. 1-7.
  36. Bordet T., Berna P., Abitbol J.L., Pruss R.M. Оlesoxime (TRO19622): A Novel mitochondrial-targeted neuroprotectivecompound // Pharmaceuticals (Basel). 2010. Vol. 3, No 2. Р. 345-368.
  37. Соколова М.Г., Лобзин С.В., Литвиненко И.В., Резванцев М.В. Изучение активности белков, регулирующих апоптоз у детей с наследственными и приобретенными заболеваниями нервной системы // Профилактическая и клиническая медицина. 2016. № 4 (3). С. 18-26. [Sokolova M.G., Lobzin S.V., Litvinenko I.V., Rezvantsev M.V., Preventive and cilinical medicine, 2016, No 4 (61), pp. 53-58.]
  38. Butchbach M.E.R., Singh J., Þorsteinsdóttir M., Saieva L., Slominski E., Thurmond J., Andrésson T., Zhang J., Edwards J.D., Simard L.R., Pellizzoni L., Jarecki J., Burghes A.H., Gurney M.E. Effects of 2,4-diaminoquinazoline derivatives on SMN expression and phenotype in a mouse model for spinal muscular atrophy // Human Molecular Genetics. 2010. Vol. 19, N. 3. Р. 454-467.
  39. Gogliotti R.G., Cardona H., Singh J., Bail S., Emery C., Kuntz N., Jorgensen M., Durens M., Xia B., Barlow C., Heier C.R., Plasterer H.L., Jacques V., Kiledjian M., Jarecki J., Rusche J., Di Donato C.J. The DcpS inhibitor RG3039 improves survival, function and motor unit pathologies in two SMA mouse models // Human Molecular Genetics. 2013. Vol. 20. Р. 1-18.
  40. Van Meerbeke J.P., Gibbs R.M., Plasterer, H.L., Miao W., Feng Z., Lin M.-Y., Rucki A.A., Wee C.D., Xia B., Sharma S., Jacques V., Li D.K., Pellizzoni L., Rusche J.R., Ko C.-P., Sumner C.J. The therapeutic effects of RG3039 in severe Spinal Muscular Atrophy mice and normal human volunteers // Neurology. 2012. Vol. 78, N. 1. Р. 1-18.
  41. Oliván S., Calvo A.C., Rando A., Herrando-Grabulosa M., Manzano R., Zaragoza P., Tizzano E.F., Aquilera J., Osta R. Neuroprotective effect of non-viral gene therapy treatment based on tetanus toxin C-fragment in a severe mouse model of Spinal Muscular Atrophy // Front. Mol. Neurosci. 2016. Vol. 24, No 9. Р. 38-49.
  42. Отчет о V международном конгрессе по миологии во Франции 2016 г. // Нервно-мышечные болезни. 2016. Т. 6, № 2. С. 58-60. [Report of the V international Congress of myology in France, Neuromuscular Diseases, 2016, vol. 6, No 2, pp. 58-60.]
  43. Tiwari S.K., Chaturvedi R.K. Peptide Therapeutics in Neurodegenerative Disorders // Curr. Med. Chem. 2014. No 1. Р. 2-17.
  44. Teng K.K., Hempstead B.L. Neurotrophins and their receptors: Signaling trios in complex biological systems // Cell Mol. Life Sci. 2004. Vol. 61. Р. 35-48.
  45. Соколова М.Г., Лобзин С.В., Резванцев М.В. Особенности нейротрофической регуляции у больных СМА 2 типа // Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2015. № 3 (45). С. 8-15. [Sokolova M.G., Lobzin S.V., Rezvantsev M.V., Pediatric neurosurgery and neurology, 2015, No 3 (45), pp. 12-19.]
  46. Sokolova M.G., Lobzin S.V., Litvinenko I.V., Penniyaynen V.A., Rezvantsev M.V. Search for new approaches to treating patients with spinal muscular atrophy, 2 type as part of clinical-experimental study // Archiv euromedica. 2016. Vol. 6, Nо 2. pp. 41-45.
  47. Нерешенные проблемы неврологии и психиатрии: монография / под ред. В.П. Волкова. Новосибирск: СибАК, 2016. 114 с. [Unsolved problems of neurology and psychiatry: monograph, under the ed. of V. P. Volkov, Novosibirsk: Sibak, 2016, р. 114.]
  48. Соколова М.Г., Пеннияйнен В.А. Обоснование лечения спинальной мышечной атрофии 2-го типа с позиции изучения патогенетических молекулярно-клеточных механизмов в органотипической культуре ткани (клинико-экспериментальное исследование) // Нервно-мышечные болезни. 2016. Т. 6. С. 59-60. [Sokolova M.G., Penniyaynen V.A., Neuromuscular Diseases, 2016, vol. 6, No 3, pp. 59-60]
  49. Соколова М.Г., Лобзин С.В., Пеннияйнен В.А., Кипенко А.В., Лопатина Е.В., Резванцев М.В. Моделирование биохимических условий внутриорганной среды при спинальной мышечной атрофии 2 типа в органотипической культуре ткани // Вестник МГОУ. Серия: Естественные науки. 2016. № 4. С. 47-57. [Sokolova M., Lobzin S., Penniyaynen V., Kipenko A., Lopatina E., Rezvantsev M., Bulletin of the Moscow state regional university. Series Natural Sciences. 2016. No 4. pp. 47-57.]
  50. Sokolova М., Penniyaynen V., Kipenko A., Aleksandrov N., Dobrota D., Lopatina E. Study of reinnervation process in patients with 2 type of spinal muscular atrophy: clinical experimental study // Activitas Nervosa Superior Rediviva. 2015. Vol. 5, No 4. pp. 101-104.

Views

Abstract - 77

PDF (Russian) - 1

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Sokolova M.G., Nikishina O.A., Maretina M.A., Kiselev A.V., Lobzin S.V., Zuev A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies