PREDICTION OF TREATMENT OUTCOMES GASTROENTEROPANCREATIC NEUROENDOCRINE TUMORS

Abstract


The aim of the study was to clarify clinical and morphological criteria for prediction of treatment outcomes gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Тreatment results were analyzed in 190 patients with neuroendocrine tumors of the pancreas diagnosed in 84 (44,2%), various gastrointestinal tract - 89 (46,3%), liver metastases revealed no localization of primary tumor in 17 (9.5%) of patients. It was determined that the main adverse prognostic factors of the disease are: patient age older than 60 years, tumor localization in the colon and pancreas, the index of proliferative activity (Ki-67) tumor >10%, III-IV stage oncologic process. It is shown that significant prognostic factor in patients with generalized forms of the disease is the possibility of complex treatment allowed to increase the median survival of patients with neuroendocrine tumors 2 times and neuroendocrine carcinomas 2.7 times. The findings suggest that the presence of established clinical and morphological criteria of adverse prognosis of neuroendocrine tumors is advisable a more aggressive treatment option to improve long-term results of treatment and quality of life of patients.

Введение. Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой группу злокачественных новообразований, развивающихся из клеток диффузной эндокринной системы, характеризующихся широким спектром клинических проявлений, которые определяются локализацией опухоли, ее функциональной активностью и распространенностью онкологического процесса [1]. НЭО считаются относительно редкой патологией с заболеваемостью 4-6 случаев на 100 тыс. населения в год, составляющей менее 2% в структуре всех онкологических заболеваний человека [2]. Вместе с тем результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повсеместном росте заболеваемости НЭО, частота выявления которых за последние три десятилетия увеличилась более чем в 5 раз [3]. НЭО могут развиваться в любых органах, где имеются нейроэндокринные клетки, однако в 75% случаев локализуются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и поджелудочной железе [4]. Пик заболеваемости НЭО приходится на возраст 50-60 лет, при этом у женщин данные новообразования встречаются несколько чаще, чем у мужчин [5]. Несмотря на синтез гормонов и биологически активных пептидов, в 60-80% случаев НЭО поджелудочной железы (ПЖ) являются нефункционирующими и не сопровождается развитием клинических эндокринных синдромов [6]. И поэтому их дифференциальная диагностика с аденокарциномой ПЖ в 30-50% случаев возможна только после морфологического исследования удаленной опухоли [7]. Карциноидный синдром развивается у 20-30% больных НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как правило, при опухолях тонкой кишки с обширным метастатическим поражением печени [8]. В связи с особенностями клинических проявлений, диагностика НЭО зачастую представляет существенные трудности и запаздывает на 5-7 лет [9]. Существующие объективные трудности диагностики НЭО приводят к выявлению заболевания на стадии генерализации у 50% больных, при этом применение доступного арсенала топических методов исследований не позволяет определить локализацию первичной опухоли в 13% случаев [3]. Несмотря на злокачественный характер, НЭО характеризуются более благоприятным течением заболевания в отличие от других опухолей аналогичных локализаций [10]. Вместе с тем НЭО представляют разнородную группу новообразований, включающую опухоли с различным потенциалом злокачественности и прогнозом течения заболевания [1]. Учитывая существующие клинико-морфологические отличия гастроэнтеропанкреатических НЭО от других злокачественных новообразований, прогнозирование исходов заболевания имеет существенное практическое значение для индивидуализации лечебной тактик. Однако до сих пор общепризнанные критерии, позволяющие с высокой степенью достоверности спрогнозировать исход лечения гастроэнтеропанкреатических НЭО, отсутствуют. Материалы и методы исследования. Изучены результаты лечения 190 больных гастроэнтеропанкреатическими НЭО. Опухоли ПЖ диагностированы у 84 (44,2%) пациентов, среди которых инсулиномы - у 40 (22,6%), нефункционирующие - у 32 (16,3%), гастриномы - у 9 (5,3%) больных соответственно. В структуре НЭО ЖКТ преобладали опухоли желудка, которые диагностированы у 49 (25,5%) пациентов. НЭО других отделов ЖКТ составили: тонкой кишки - у 25 (13,1%), червеобразного отростка - у 2 (1,1%), толстой кишки - у 7 (3,7%), прямой кишки - у 5 (2,6%) больных соответственно. Отдельную группу составили 17 (9,5%) пациентов НЭО брюшной полости с метастатическим поражением печени, у которых доступными методами топической диагностики локализовать первичную опухоль не представилось возможным. Женщин было 116 (61,1%), мужчин - 74 (38,9%). Возраст больных варьировал от 22 до 86 лет и составил в среднем 57,2±2,2 года. Среди обследованных I стадия онкологического заболевания диагностирована у 43,7% больных, II стадия - у 15,8%, III стадия - у 12,1%, IV стадия - у 28,4% обследованных соответственно. Результаты морфологического исследования позволили установить наличие НЭО G-1 - у 39,8%, НЭО G-2 - у 46,9%, НЭК G-3 - у 13,3% больных соответственно (табл. 1). Таблица 1 Характеристика обследованных больных гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями (n=190) Показатель Всего Желу-док (n=49) ПЖ (n=84) Тонкая кишка (n=25) Аппен-дикс (n=2) Толстая кишка (n=7) Прямая кишка (n=5) НЭО без ВПО (n=17) Пол: жен. муж. 74 116 34 15 49 35 14 11 1 1 3 4 3 2 8 9 Возраст, годы 57,2 ±2,2 56,9 ±3,2 53,2 ±4,7 60,3 ±2,9 30 ±5,9 63 ±2,7 57,2 ±9,3 62,4 ±6,7 Grade, %: 1 2 3 39,8 46,9 13,3 41,0 43,6 15,4 35,2 53,0 11,8 63,6 36,4 - 50 50 - 50 33,3 17,7 60 20 20 18,8 62,5 18,7 Ст. TNM, %: I II III IV 43,7 15,8 12,1 28,4 72,7 6,8 11,4 9,1 38,5 17,9 10,3 28,2 5,9 11,8 35,2 47,1 50 - - 50 - 14,3 14,3 71,4 60 - 40 - - - - 100 Обследование больных НЭО включало оценку клинических проявлений заболевания, выполнение лабораторных исследований, применение лучевых и эндоскопических методов топической диагностики, направленных на выявление опухоли и оценку распространенности онкологического процесса [11, 12]. Критерием включения в исследование было морфологическое подтверждение нейроэндокринного характера новообразования желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы в результате исследования биоптатов первичной опухоли и метастатических очагов печени при невыявленной локализации первичного опухолевого очага [5]. Нефункционирующие НЭО ПЖ, как правило, выявляли при обследовании по поводу абдоминального болевого синдрома, диспепсических нарушений, либо они были «случайной» находкой при инструментальном обследовании. Оценка клинических проявлений заболевания у пациентов инсулиномой была направлена на выявление синдрома органического гиперинсулинизма. Основанием для целенаправленного поиска у больных НЭО ЖКТ были типичные проявления карциноидного синдрома [13]. Лабораторные исследования у больных включали оценку специфических (инсулин, про-инсулин, С-пептид, серотонин, 5-ГИУК) и неспецифических (хромогранин-А, нейронспецифическая енолаза) маркеров НЭО [9]. Инструментальная диагностика НЭО ПЖ включала: ультразвуковое исследование (трансабдоминальное, эндоскопическое, интраоперационное); томографию (компьютерную, магнитно-резонансную); радиоизотопное исследование (позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой и Ga-68-DOTATOC) [4]. Выявление НЭО ЖКТ осуществлялось в ходе рентгенологических (рентгеноскопия желудка с бариевой взвесью, ирригоскопия) и эндоскопических (ФЭГДС, ФКС) исследований [13]. Определение стадии онкологического процесса у больных НЭО проводилось в соответствии с классификацией TNM злокачественных новообразований ВОЗ 2010 года [14]. Морфологическое исследование заключалось в проведении световой микроскопии и иммуногистохимического исследования, включавшего оценку экспрессии основных нейроэндокринных маркеров (хромогранин-А, синаптофизин) и определение степени злокачественности НЭО путем оценки индекса пролиферативной активности Ki-67 [15]. Хирургическое лечение проведено 120 (63,2%) больным, комбинированное лечение - 32 (16,8%), лекарственная терапия в изолированном виде - 38 (20%) пациентам соответственно. Отдаленные результаты лечения в сроки от 1 месяца до 194 мес изучены у 93,2% больных. Критериями, определяющими результаты лечения НЭО, были показатели медианы выживаемости и общей выживаемости пациентов, оцененные в сроки до 10 лет. Изучение прогностических факторов течения заболевания у больных НЭО проводилось на основании комплексной оценки зависимости выживаемости пациентов от основных клинических (пол и возраст пациента, локализация НЭО) и морфологических (стадия заболевания по системе TNM, степень злокачественности опухоли по Grade) характеристик НЭО. Статистическую обработку результатов исследования выполняли с помощью пакета компьютерных программ Місrosoft Ехсеl. Различие средних величин, оцененное по параметрическому критерию Стьюдента, считали статистически значимым при р<0,05. Результаты исследования. Проведенное изучение отдаленных результатов лечения больных гастроэнтеропанкреатическими НЭО позволило установить, что медиана выживаемости пациентов составила 53 мес, при этом кумулятивная 5- и 10-летняя выживаемость составила 40,6% и 13,6% соответственно (рис. 1). Рис. 1. Кумулятивная выживаемость больных НЭО. Наилучшие показатели выживаемости выявлены у пациентов НЭО желудка, у которых 5- и 10-летняя выживаемость составила 78,4% и 33,3% соответственно. Показатели выживаемости были наихудшими у пациентов НЭО без ВПО, среди которых через 5 лет в живых осталось лишь 4% больных (табл. 2). Таблица 2 Сравнительная характеристика выживаемости больных гастроэнтеропанкреатическими НЭО Локализация НЭО Выживаемость больных, % 5-летняя 10-летняя Желудок 78,4 33,3 Поджелудочная железа 53,3 23,2 Тонкая кишка 76,1 48,0 Толстая кишка 46,4 --- НЭО без ВПО 4,0 --- Проведенная оценка зависимости выживаемости пациентов НЭО от гендерных особенностей не позволила выявить достоверных различий у лиц женского (медиана выживаемости - 55,1 мес) и мужского (медиана выживаемости - 57,3 мес) пола (р>0,05) (рис. 2). Однако установлено наличие статистически достоверных различий выживаемости в группе пациентов <60 лет (молодого и среднего возраста) в отличие от пациентов >60 лет (пожилого и старческого возраста), медиана выживаемости которых составила 84 мес и 36 мес соответственно (р<0,05) (рис. 3). Рис. 2. Гендерные различия выживаемости больных НЭО. Рис. 3. Возрастные различия выживаемости больных НЭО. С целью уточнения причины выявленных различий в выживаемости пациентов анализируемых возрастных групп проведено изучение морфологических особенностей НЭО. Установлено, что в группе больных старше 60 лет доля опухолей G-3 составила 21,3%, тогда как у больных младше 60 лет - 7,6%. Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов пожилого и старческого возраста частота возникновения НЭК была в 3 раза выше, чем у лиц других возрастных групп. Проведенное изучение зависимости выживаемости пациентов от локализации НЭО позволило установить, что наилучшие показатели выживаемости были характерны для больных с локализацией опухолей в тонкой кишке и желудке, медиана выживаемости у которых составила 108 и 104,8 мес соответственно. Вместе с тем при локализации НЭО в поджелудочной железе и толстой кишке выживаемость пациентов была достоверно хуже, о чем свидетельствует установленные показатели медианы выживаемости, составившие 72 мес и 48 мес. соответственно. Наихудшие показатели выживаемости отмечены у пациентов метастатическими НЭО брюшной полости без установленной локализации первичного опухолевого очага, медиана выживаемости у которых была наименьшей и составила 19,1 мес (рис. 4). Рис. 4. Зависимость выживаемость от локализации НЭО. Морфологическим характеристикам НЭО принадлежит ведущее значение в определении биологического поведения данных новообразований. Установлено, что наилучшими показателями выживаемости характеризуются пациенты НЭО, имеющие морфологическую характеристику G-1, у которых медиана выживаемости в ходе наблюдения не была достигнута. В группе пациентов НЭО, верифицированных как G-2, медиана выживаемости составила 55,3 мес. Наихудший показатель медианы выживаемости установлен у больных опухолями G-3, который составил 15,5 мес (р<0,05). Таким образом, проведенное изучение морфологических факторов прогноза позволило установить статистически достоверные различия выживаемости пациентов в зависимости от степени злокачественности НЭО (рис. 5). Рис. 5. Зависимость выживаемости от степени злокачественности НЭО НЭО G-2 представлены новообразованиями с индексом Ki-67 от 2% до 20%, что предполагает различное течение заболевания у данной группы больных. В связи с этим определения прогностического значения индекса Ki-67, влияющего на выживаемость пациентов, НЭО G -2 были разделены на четыре подгруппы: 2-5%, 5-10%, 10-15% и 15-20% соответственно. Проведенное изучение выживаемости позволило установить, что у пациентов первых двух подгрупп медиана выживаемости не была достигнута, тогда как в подгруппе больных с индексом пролиферативной активности 10-15% и 15-20%, медиана выживаемости составила 31,9 мес и 19,4 мес соответственно. Таким образом, установлено, что пациенты НЭО G-2 с Ki-67 от 2% до 10% характеризуются достоверно лучшими показателями выживаемости, в отличие от пациентов НЭО G-2 с Ki-67 от 10 до 20%, у которых кумулятивная медиана выживаемости составила 25,7 мес (р<0,05) (рис. 6). Рис. 6. Особенности выживаемости пациентов НЭО G-2. Проведенное изучение выживаемости больных НЭО в зависимости от стадии онкологического процесса позволило установить наличие статистически достоверных различий выживаемости у пациентов с I и II стадией (медиана выживаемости - 120 мес и 96 мес соответственно) в отличие от пациентов с III и IV стадией заболевания, у которых медиана выживаемости была достоверно меньше и составила 60 мес и 36 мес соответственно (р<0,05) (рис. 7). Рис. 7. Зависимость выживаемости от стадии НЭО. Наибольшие трудности в выборе рационального варианта лечения представляют пациенты НЭО с IV стадией заболевания, которая в анализируемой группе выявлена у 28,4% больных. Наиболее часто у пациентов с генерализованными формами НЭО имеется различного объема изолированное метастатическое поражение печени, которое в нашем исследовании установлено у 91,5% больных. С целью оценки влияния варианта проводимого лечения на выживаемость больных генерализованными НЭО проведено изучение выживаемости в двух группах больных. В первой группе пациентам проводилось комплексное лечение, включавшее сочетание хирургического удаления первичной опухоли и метастазов печения, применение различных локальных методов лечения печеночных метастазов (химиоэмболизация, радиочастотная абляции) и проведение адъювантной лекарственной (био-, химио-, таргентная) терапии. Во второй группе больные получали только лекарственное лечение (рис. 8). Рис. 8. Зависимость выживаемость НЭО IV стадией от вида проводимого лечения. БТ - биотерапия; ТТ - таргентная терапия; ХТ - химиотерапия; ЛТ - лекарственная терапия; РЧА - радиочастотная абляция; ХЭПА - химиоэмболизация печеночной артерии. Установлено, что медиана выживаемости у больных НЭО, которым проводилась лекарственная терапия в изолированном варианте, составила 24 мес. Вместе с тем проведение комплексного лечения позволило достоверно увеличить медиану выживаемости пациентов до 48 мес (р<0,05). Необходимо отметить, что аналогичные результаты достигнуты в ходе оценки результатов лечения пациентов НЭК. Показано, что медиана выживаемости в группе пациентов НЭК, которым проводилась лекарственная терапия составила 6,1 мес, тогда как при проведении комплексного лечения она была достоверно больше, составив 16,5 мес (р<0,05). Таким образом, проведенное изучение зависимости выживаемости пациентов от ряда основных клинико-морфологических характеристик НЭО позволило выделить критерии, определяющие прогноз исходов лечения заболевания. Установлено, что критериями, определяющими неблагоприятный прогноз заболевания у больных НЭО являются: возраст пациента >60 лет, локализация НЭО в поджелудочной железе, толстой кишке, а также наличие метастатических НЭО брюшной полости без выявленного первичного опухолевого очага, НЭО grade-2 по индексу Ki-67>10% и НЭК grade-3, опухоли с III-IV стадией заболевания. Показано, что при генерализации онкологического процесса у больных НЭО проведение лекарственной терапии в изолированном варианте является недостаточным. Обсуждение результатов исследования. Несмотря на известный перечень обсуждаемых прогностических факторов течения гастроэнтеропанкреатических НЭО, влияние каждого из них по-прежнему остается дискутабельным [16, 17]. Говоря о клинических факторах прогноза, необходимо отметить существующие различия в оценке влияния каждого из них на течения НЭО. Yao и соавт., проведя анализ результатов лечения больных НЭО различных локализаций не выявили достоверных различий гендерной выживаемости больных, хотя отмечают несколько лучшие показатели медианы выживаемости у женщин [3]. Наряду с этим исследователями показано, что выживаемость больных НЭО в возрасте до 60 лет была достоверно меньше по сравнению с пациентами более молодого возраста. Аналогичные результаты получены Lepage и соавт., которые изучили результаты лечения больных НЭО желудочно-кишечного тракта, проходивших лечение в 19 медицинских центрах Европы. Авторами установлено, что 5-летняя выживаемость пациентов мужского и женского пола достоверно не различалась и составила 49,4% и 45,5% соответственно, а проведенное изучение выживаемости в зависимости от возраста пациентов позволило установить достоверно лучшие показатели 5-летней выживаемости у лиц до 65 лет [18]. Полученные нами результаты изучения выживаемости в зависимости от пола и возраста пациентов НЭО также свидетельствуют об отсутствии гендерных различий и лучшей выживаемости пациентов в возрасте до 60 лет, что согласуется с результатами других исследователей. В научных публикациях, мы не нашли обоснования причин имеющихся отличий в выживаемости пациентов различного возраста. Наряду с этим в исследованиях, посвященных лечению злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, лучшие показатели выживаемости пациентов пожилого и старческого возраста объясняются более агрессивным течением онкологического процесса у лиц молодого и среднего возраста. Получив обратную закономерность у больных НЭО, мы провели оценку степени злокачественности опухолей в зависимости от возраста обследованных больных. Изучение морфологической структуры НЭО позволило установить, что у пациентов старших возрастных групп частота выявления опухолей G-3 была в 3 раза чаще, что может объяснять худшие показатели выживаемости пациентов данной возрастной группы. Большинство исследователей считают, что локализация НЭО оказывает существенное влияние на прогноз течения заболевания [5, 20]. Показательным в этом отношении является исследование Lawrence и соавт., которые, проведя анализ результатов лечения больных НЭО ЖКТ, установили, что наилучшие показатели 5-летней выживаемости были при поражении прямой кишки, тогда как при локализации опухоли в ПЖ они являлись наихудшими, составив 88,5% и 37,6% соответственно. По данным авторов исследования выживаемость при локализации опухолей в других отделах ЖКТ составила: для НЭО червеобразного отростка - 81,3%, НЭО тонкой кишки - 68,1%, НЭО желудка - 64,1% и НЭО толстой кишки - 54,6% соответственно [6]. Необходимо отметить, что выживаемость пациентов ГЭП НЭО может существенно различаться в зависимости от анализируемой группы больных. Вместе с тем менее благоприятный прогноз течения НЭО ПЖ отмечается большинством исследователей [3, 5]. Причиной данного факта, по мнению авторов, является длительное бессимптомное течение НЭО ПЖ, что приводит к диагностике заболевания у 40-60% больных на стадии генерализации онкологического процесса [8, 20, 21]. Благодаря широкому внедрению эндоскопических методов диагностики НЭО ЖКТ чаще выявляются на начальных стадиях заболевания в связи с чем характеризуются более благоприятным прогнозом [22]. В структуре НЭО ЖКТ особое место занимают опухоли тонкой кишки, которые из-за неспецифичности клинических проявлений на ранних стадиях заболевания и существующих сложностей их инструментальной диагностики у 50-80% больных выявляются на стадии генерализации опухолевого процесса [1]. Вместе с тем, несмотря на позднюю диагностику, 5-летняя выживаемость больных НЭО тонкой кишки составляет 50-95% и определяется морфологическими характеристиками опухоли, объемом метастатического поражения печения [7, 23]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что НЭО локализующиеся в ЖКТ характеризуются более благоприятным прогнозом течения заболевания по сравнению с НЭО ПЖ [19, 22]. Вместе с тем ряд авторов не считают локализацию НЭО достоверным фактором прогноза течения заболевания [24, 25]. В частности, проведя сравнительный анализ группы больных НЭО ПЖ и тонкой кишки, Russolillo и соавт., не выявили достоверных различий 5-летней выживаемости, которая составила 81,4% и 91,0% соответственно [26]. Результаты нашего исследования подтверждают данные других авторов о значении локализации НЭО в оценке прогноза течения заболевания. Полученные нами данные свидетельствуют о более благоприятном прогнозе течения заболевания при локализации НЭО в желудке и тонкой кишке. Несмотря на выявление у 47,1% больных НЭО тонкой кишки метастатического поражения печени, показатели их 5- и 10-летней выживаемости были одними из самых высоких, составив 76,1% и 48% соответственно, что обусловлено преобладанием НЭО G-1, составивших 63,6%, и отсутствием НЭК. При локализации НЭО в ПЖ и толстой кишке прогноз течения заболевания был достоверно хуже, что обусловлено увеличением доли генерализованных форм заболевания до 28,2% и 71,4% соответственно. Наихудший прогноз течения заболевания в анализируемой группе больных был отмечен у пациентов без выявленной локализации первичного опухолевого очага. Данная группа больных в отличие от других локализаций НЭО была наиболее возрастной (средний возраст - 62,4±6,7 года) и характеризовалась наибольшей долей НЭК, которые выявлялись у каждого пятого пациента. Функциональная активность НЭО некоторыми исследователями рассматривается в качестве прогностического фактора течение заболевания [27]. Среди НЭО ПЖ наиболее благоприятным прогнозом характеризуется инсулинома, адекватное хирургическое лечение которой в 90-95% случаев позволяет достигнуть выздоровления пациента [28, 29]. Показательным в отношении прогноза течения НЭО ПЖ является исследование Rindi и соавт., в котором на основании изучения результатов лечения больных НЭО ПЖ с различной функциональной активностью изучен риск наступления летального исхода вследствие прогрессирования заболевания. Исследователями установлено, что у больных инсулиномой вероятность летального исхода вследствие прогрессирования заболевания была в 5 раз ниже, в отличие от других НЭО ПЖ, и достоверно не различалась у больных нефункционирующими и другими функционирующими опухолями [10]. Неблагоприятным фактором прогноза НЭО ЖКТ ряд исследователей считают наличие у пациентов карциноидного синдрома, что обусловлено развитием специфического осложнения в виде карциноидной болезни сердца, которая наряду с прогрессированием онкологического процесса является одной из основных причин летального исхода [30]. Вместе с тем внедрение в клиническую практику синтетических аналогов соматостатина позволило существенно уменьшить частоту развития карциноидной болезни сердца, улучшив качество жизни и общую выживаемость больных. Подтверждением тому является исследование Jann и соавт., которые сравнив выживаемость больных НЭО ЖКТ с карциноидным синдромом и без него, получавших лечение аналогами соматостатина, не выявили достоверных различий 5- и 10-летней выживаемости в анализируемых группах пациентов [23]. В оценке прогноза течения НЭО определенная роль принадлежит специфическим опухолевым белкам (маркерам) и гормонам, которые они секретируют [31, 32]. Несмотря на множество существующих общих и специфических маркеров НЭО, наибольшее значение отводится оценке хромогранина-А (ХГ-А), являющегося универсальным маркером, уровень которого коррелирует с распространенностью опухолевого процесса, эффективностью хирургического лечения и лекарственной терапии [31]. По мнению исследователей, прогностическое значение имеет как исходный уровень ХГ-А, так и динамика его снижения на фоне проводимого лечения [32]. В частности, Ekeblad и соавт. установили, что повышение ХГ-А ≥3 раз у больных НЭО ПЖ является неблагоприятным прогностическим фактором течения заболевания [33]. Аналогичные результаты получены Arnold и соавт., которые установили, что уровень ХГ-А≥200 ед/л является негативным фактором прогноза у больных НЭО ЖКТ [34]. Показано, что у больных генерализованными формами НЭО снижение ХГ-А >80% от исходного уровня после циторедуктивных оперативных вмешательств является благоприятным прогностическим критерием, даже в случае неполной циторедукции [31]. Проведя изучение динамики изменения ХГ-А у больных НЭО ПЖ на фоне терапии эверолимусом Yao и соавт. установили, что снижение ХГ-А >30% через 4 нед от начала лечения является благоприятным признаков, свидетельствующим об эффективности проводимого лечения и благоприятном прогнозе для пациента [35]. Несмотря на то, что ХГ-А обладает высокой чувствительностью в диагностике НЭО, специфичность его не превышает 50%, что связано с возможностью его повышения при целом ряде соматических заболеваний, затрудняющих интерпретацию результатов исследования и оценку его прогностического значения [31]. В связи с этим, несмотря на важную роль исходного уровня ХГ-А и динамики его изменения на фоне проводимого лечения, изолированная оценка данного маркера не всегда позволяет достоверно оценить прогноз течения заболевания, что требует интерпретации результатов в совокупности с другими прогностическими факторами. В последние годы в научной литературе при целом ряде онкологических заболеваний активно обсуждается прогностическое значение циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК), определяемых в крови пациента. В оценке прогноза течение НЭО роль ЦОК в настоящее время не определена, существуют лишь единичные исследования, посвященные данному вопросу. В частности, M.S. Khan и соавт. проведя изучение ЦОК у больных, среди которых преобладали НЭО тонкой кишки и ПЖ установили, что наличие ≥1 ЦОК достоверно коррелировало со снижением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемостью пациентов. Авторами исследования выявлено, что уровень ЦОК зависит от степени злокачественности и локализации НЭО, в связи с чем диагностическое значение ЦОК повышается при оценке в совокупности с другими прогностическими факторами [36]. Вместе с тем, учитывая недостаточное количество исследований значения ЦОК у больных НЭО, ограниченные возможности применения методики, большинство специалистов не рекомендуют их для повсеместного использования в клинической практике [32]. Решающее значение в определении прогноза течения НЭО принадлежит морфологическим характеристикам опухоли [37]. Не вызывает разногласий среди ученых, что опухоли G-1 характеризуются наиболее благоприятным прогнозом, тогда как клиническое течение опухолей G-2 и G-3 может существенно различается, что обусловлено широким диапазоном злокачественности новообразований данных групп. В связи с этим, целесообразность разделения опухолей G-2 и G-3 на подгруппы широко обсуждается на страницах печати [38]. Проведя анализ выживаемости пациентов НЭО в зависимости от морфологических характеристик опухоли, мы установили наличие достоверных различий медианы выживаемости от степени злокачественности НЭО, что в полной мере согласуется с результатами исследований других авторов. В группе больных опухолями G-1 прогноз течения заболевания был наиболее благоприятным, что также подтверждают результаты, полученные другими исследователями. Изучив группу больных с опухолями G-2, мы выявили, что прогноз течения заболевания у этих пациентов существенно различается. Установлено, что показатель индекса Кi-67, равный 10%, является наиболее значимым в определении прогноза течения заболевания у данной группы пациентов. Вместе с тем, мнения исследователей относительно порогового значения индекса Ki-67 в определении прогноза течения опухолевого процесса у больных опухолями G-2 существенно различаются. В частности, Yamaguchi и соавт. в ходе сравнительного анализа выживаемости больных НЭО ПЖ установили, что Ki-67<3% является более значимым пороговым показателем в разделении опухолей G-1 и G-2, чем Ki-67<2% [39]. Проведя метаанализ 12 исcледований, включающих результаты лечения больных НЭО желудочно-кишечного тракта Richards-Taylor и соавт. установили, что 5-летняя выживаемость пациентов с Ki-67<5% была достоверно лучше, чем с Ki-67 >5%, составив 89% и 51% соответственно [40]. В отличие от ранее представленного исследования, Hauck и соавт., изучив результаты лечения больных НЭО ЖКТ выявили, что Ki-67<10% для опухолей G-2 является наиболее достоверным прогностическим критерием течения заболевания [41]. Наряду с этим, сравнительный анализ выживаемости НЭО ЖКТ, проведенный Hentic и соавт. показал, что у пациентов с индексом Ki-67<15% показатели 5-летней выживаемости были достоверно лучше, чем в группе больных с Ki-67>15%, составив 89% и 36% соответственно [38]. Следовательно, в настоящее время по-прежнему единого мнения среди исследователей относительно значения индекса Ki-67 при опухолях G-2, который явился бы оптимальным в определении прогноза течения заболевания, не существует. Вместе с тем результаты рандомизированного исследования по оценке эффективности препарата ланреотид у больных НЭО ЖКТ показали эффективность препарата в группе пациентов с Ki-67<10%, что свидетельствует о целесообразности применения данного критерия в определении прогноза течения заболевания [42]. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о гетерогенности НЭК в определении прогноза исхода заболевания [43, 44]. Проведя мультицентровое исследование, включавшее результаты лечения больных НЭК ЖКТ в 12 медицинских центрах, Sorbye и соавт. установили, что при опухолях с Ki-67<55% пациенты были менее чувствительны к химиотерапии препаратами платины, однако характеризовались достоверно лучшими показателями общей выживаемости. Полученные результаты позволили предположить авторам, что НЭК представляют две подгруппы опухолей с различным прогнозом течения заболевания [45]. В другом мультицентровом исследовании изучение морфологических характеристик НЭК выявило в их структуре как высоко- (ВД), так и низкодифференцированые (НД) опухоли. В группе ВД опухолей медиана выживаемости достоверно отличалась от группы НД опухолей, составив 98,7 и 17 мес соответственно. На основании полученных результатов авторы пришли к заключению, что НЭК существенно различаются по прогнозу, который наряду с индексом Ki-67 зависят от степени дифференцировки опухоли [46]. В подтверждении гетерогенности НЭК, проведя многофакторный анализ клинико-морфологических характеристик течения заболевания Milione и соавт. пришли к заключению, что для определения прогноза и тактики лечения НЭК необходимо принимать во внимание совокупность гистологических (степень дифференцировки) и иммуногистохимических характеристик (Ki-67) опухолей [47]. Наряду с морфологическими характеристиками стадия онкологического процесса является одним из основных факторов, определяющих прогноз течения НЭО [48, 49]. Несмотря на существующие различия выживаемости больных, обусловленные влиянием целого ряда клинико-морфологических факторов, установлено, что прогноз течения НЭО достоверно ухудшается при распространенных формах заболевания [50, 51]. Подтверждением являются результаты ранее упомянутого исследования Yao и соавт., в котором показано, что при локализованных и местнораспространенных формах НЭО показатели выживаемости бол ссс с иных существенно не различались, тогда как они были достоверно хуже при метастатических НЭО [3]. Полученные нами результаты изучения выживаемости больных в зависимости от распространенности НЭО, согласуются с данными других авторов и свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе в случаях III-IV стадии заболевания. Учитывая, что у половины пациентов НЭО на момент диагностики заболевание носит генерализованный характер, установлено, что прогноз заболевания в этих случаях зависит от ряда дополнительных факторов, а именно объема опухолевого поражения печени и наличия внепеченочных метастазов [22]. В частности, Bertani и соавт., изучив результаты лечения больных метастатическими НЭО тонкой кишки с объемом поражения печени <25%, 25-50% и >50% установили, что 5-летняя выживаемость в представленных группах достоверно различалась и составила 91,3, 74,6 и 50% соответственно [52]. В ретроспективном исследовании Panzuto и соавт., проведенный анализ результатов лечения больных генерализованными гастроэнтеропанкреатическими НЭО показал, что прогноз заболевания был наиболее благоприятным в случае унилобарного метастатического поражения печени, при котором медиана выживаемости в ходе наблюдения достигнута не была, тогда как при билобарном поражении составила 81 мес. Прогноз течения заболевания был наименее благоприятным у пациентов с экстаабдоминальными метастазами, медиана выживаемости которых не превышала 8 мес [53]. Авторы пришли к заключению, что у пациентов с IV стадией заболевания характер метастатического поражения, наряду с индексом Ki-67, является важным прогностическим фактором и должен учитываться при определении тактики лечения больных, что также подтверждают результаты других исследований [50, 51]. Существенным фактором прогноза НЭО является возможность проведения пациентам комплексного лечения, что особенно актуально у больных распространенными формами заболевания. Проведение комплексного лечения, включающего сочетание различных вариантов хирургического лечения и лекарственной терапии у больных метастатическими формами заболевания, позволило нам увеличить медиану выживаемости больных НЭО в 2 раза (с 24 до 48 мес) и НЭК в 2,7 раза (с 6,1 до 16,5 мес), что согласуется с результатами других исследователей. В частности, K.E. Oberg, изучив результаты лечения больных НЭО, установил, что медиана выживаемости лечившихся в специализированном онкоэндокринологическом центре была достоверно больше по сравнению с теми пациентами, которые лечились в клиниках общего профиля, составив 117 и 33 мес соответственно [4]. Проведя изучение канцер-регистров 12 европейских стран Lepage и соавт. выявили, что выживаемость пациентов, получавших лечение в клиниках северной Европы, была достоверно лучше, чем у больных, лечившихся в клиниках Восточной Европы, составив 60,3% и 37,6% соответственно [18]. Полученные результаты исследования авторы объясняют различным уровнем медицинской помощи и возможностью проведения пациентам НЭО специализированного лечения в клиниках северной Европы. В заключении необходимо отметить, что гастроэнтеропанкреатические НЭО представляют гетерогенную группу новообразований, включающую опухоли с различной локализацией, функциональной активностью, потенциалом злокачественности, которые существенно различаются по клиническому течению и прогнозу. В этой связи прогноз течения заболевания не может быть достоверно оценен без учета всех клинико-морфологических особенностей НЭО. Несмотря на многообразие установленных критериев прогноза, решающее значение принадлежит морфологических характеристикам НЭО. Проведенное нами исследование позволило установить, что критериями неблагоприятного прогноза исходов лечения НЭО являются: возраст пациента старше 60 лет, локализация опухоли в толстой кишке и ПЖ, индекс Ki-67 опухоли >10%, III-IV стадия онкологического процесса. Необходимо подчеркнуть, что без детализации прогностических критериев и оценки их статистической достоверности невозможно говорить о реальном прогнозе течения заболевания у больных НЭО. Немаловажное значение в определении прогноза течения НЭО принадлежит возможности проведения пациентам исчерпывающего лечения, что является особенно актуальным у больных генерализованными формами заболевания. Полученные нами данные подтверждают, что лечение генерализованных НЭО в специализированном медицинском центре позволяет достоверно улучшить показатели выживаемости. Учитывая установленные клинико-морфологические критерии прогноза в случаях их сочетания, по крайней мере, одного из клинических и морфологических критериев, представляется целесообразным проведение более агрессивных вариантов лечения с целью улучшения отдаленных результатов лечения больных НЭО. Вместе с тем необходимы дополнительные, основанные на большем числе пациентов, исследования для этапной оценки и уточнения предложенных критериев с целью улучшения результатов лечения и качества жизни пациентов.

P N Romashchenko

S.M. Kirov Military Medical Academy

N A Maistrenko

S.M. Kirov Military Medical Academy

R V Orlova

St. Petersburg State University

M V Lysanuk

S.M. Kirov Military Medical Academy

  1. Modlin I.M., Moss S.F., Chung D.C., Jensen R.T., Snyderwine E. Priorities for improving the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine numors // J. Natl. Cancer Inst. 2008. Vol. 100. No 18. P. 1282-1289.
  2. Fraenkel M., Kim M., Faggiano A., de Herder W.W., Valk G.D. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature // Endocrine-Related Cancer. 2014. Vol. 21. No 3. P. 153-163.
  3. Yao J.C., Hassan M., Phan A., Dagohoy C., Leary C., Mares J.E., Adalla E.K., Fleming J.B., Vauthey J.-N., Rashid A., Evans D.B. One hundred years after “carcinoid”: Epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. No 18. P. 3063-3072.
  4. Oberg K.E. Gastrointestinal neuroendocrine tumors // Annals of oncology. 2010. Vol. 21 (Suppl. 7). P. 72-80.
  5. Kloppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms // Endocrine-Related Cancer. 2011. Vol. 18. Р. 1-16.
  6. Lawrence B., Gustafsson B.I., Chan A., Svejda B., Kidd M., Modlin I.M. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2011. Vol. 40. Р. 1-18.
  7. Niederle M.B., Niederle B.N. Diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: current data on a prospectively collected, retrospectively analyzed clinical multicenter investigation // Oncologist. 2011. Vol. 16. P. 602-613.
  8. Frilling A., Akerstrom G., Falconi M., Pavel M., Ramos J., Kidd M., Modlin I.M. Neuroendocrine tumor disease: an evolving landscape // Endocrine-Related Cancer. 2012. Vol. 19. P. 163-185.
  9. Vinik A.I., Woltering E.A., Warner R.P., Caplin M., O’Dorisio T.M., Wiseman G.A., Coppola D., Go V.W. NANETS Consensus Guidelines for the Diagnosis of Neuroendocrine Tumor // Pancreas. 2010. Vol. 39. No 6. Р. 713-734.
  10. Rindi G., Falconi M., Klersy C., Albarello L., Boninsegna L., Buchler M. W., Capella C., Caplin M., Couvelard A., Doglioni C., Delle Fave G., Fischer L., Fusai G., de Herder W.W., Jann H., Komminoth P., de Krijger R.R., La Rosa S., Luong T.V., Pape U., Perren A., Ruszniewski P., Scarpa A., Schmitt A., Solcia E., Wiedenmann B. TNM staging of neoplasms of the endocrine pancreas: results from a large international cohort study // JNCI. 2012. Vol. 104. No 10. Р. 764-777.
  11. Майстренко Н.А., Ромащенко П.Н., Лысанюк М.В. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: проблемы и пути решения // Доктор.Ру. 2014. Т. 100, № 12. С. 62-68 [Maistrenko N.A. Romashchenko P.N., Lisanyuk M.V. Neuroendocrine tumors of the pancreas: problems and solutions, Doctor.Ru. 2014. Vol. 100. No 12. рр. 62-68].
  12. Егоров А.В., Мусаев Г.Х., Фоминых Е.В., Кондрашин С.А., Парнова В.А., Васильев И.А., Лежинский Д.В. Эволюция алгоритма топической диагностики гормонально-активных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы // Анн. хирург. гепатол. 2016. Т. 21, № 1. С. 21-27 [Egorov A.V., Musaev G.H., Fominykh E.V., Kondrashin S.A., Parnova V.A., Vasiliev I.A., Lesinski D.V. Evolution algorithm for diagnostic localization of hormone-active neuroendocrine tumors of the pancreas, Ann. surgeon. gepatol. 2016. Vol. 21. No 1. рр. 21-27].
  13. Майстренко Н.А., Ромащенко П.Н., Лысанюк М.В. Диагностика и хирургическое лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта // Анн. хирург. гепатол. 2016. Т. 21, № 1. С. 13-20 [Maistrenko N.A. Romashchenko P.N., Lisanyuk M.V. Diagnosis and surgical treatment of neuroendocrine tumors of the pancreas and the gastrointestinal tract, Ann. surgeon. gepatol. 2016. Vol. 21. No 1. рр. 13-20].
  14. Bosman F., Carneiro F., Hruban R., Theise N., eds. WHO Classification of tumours of the digestive system. France, Lyon, 2010. P. 13-14.
  15. Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging // Seminars in Oncology. 2013. Vol. 40. No 1. Р. 23-36.
  16. Norlen O., Stalberg P., Oberg K., Eriksson J., Hedberg J., Hessman O., Janson E.T., Hellman P., Akerstrom G. Long-term results of surgery for small intestinal neuroendocrine tumors at a tertiary referral center // World J. Surg. 2012. Vol. 36. P. 1419-1431.
  17. Lee L., Igarashi H., Fujimori N., Hijioka M. Long-term outcomes and prognostic factors in 78 Japanese patients with advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms: a single-center retrospective study // Jap. J. Clinic. Oncol. 2015. Vol. 45. No 12. P. 1131-1138.
  18. Lepage C., Ciccolallo L., De Angelis R., Bouvier A.M., Faivre J., Gatta G. European disparities in malignant digestive endocrine tumours survival // Int. J. Cancer. 2010. Vol. 126. P. 2928-2934.
  19. Schimmack S., Svejda B., Lawrence B., Kidd M., Modlin I.M. The diversity and commonalities of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Langenbecks Arch. Surg. 2011. Vol. 396. No 3. P. 273-298.
  20. D’Haese J.G., Tosolini C., Ceyhan G.O., Kong B., Esposito I., Michalski C.W., Kleeff J. Update on surgical treatment of pancreatic neuroendocrine neoplasms // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20. No 38. Р. 13893-13898.
  21. Paniccia A., Edil B.H., Schulick R.D. Pancreatic Neuroendocrine Tumors: an Update // Indian J. Surg. 2015. Vol. 77. No 5. Р. 395-402.
  22. Partelli S., Maurizi A., Tamburrino D., Baldoni A., A. Baldoni, Polenta V., Crippa S., Falconi M. A review on surgery of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors // European Journal of Endocrinology. 2014. Vol. 171. No 4. P. 153-162.
  23. Jann H., Roll S., Couvelard A., Hentic O., M. Pavel, J. Müller-Nordhorn, M. Koch, C. Röcken, G. Rindi, P. Ruszniewski, B. Wiedenmann, U.-F. Pape. Neuroendocrine tumors of midgut and hindgut origin: tumor-node-metastasis classification determines clinical outcome // Cancer. 2011. Vol. 117. No 15. P. 3332-3341.
  24. Ter-Minassian M., Chan J.A., Hooshmand S.M., Brais L.K., Daskalova A., Heafield R., Buchanan L., Z.R. Qian Fuchs C.S., Lin X., Christiani D.C., Kulke M.H. Clinical presentation, recurrence, and survival in patients with neuroendocrine tumors: results from a prospective institutional database // Endocrine-Related Cancer. 2013. Vol. 20. Р. 187-196.
  25. Yang P., Liu J., Lin D., Fu H., Chu J., Li F., Han G., Li Y., Fu W. Clinical characteristics and prognostic analysis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm (GEP-NEN) // Chinese-German J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 13. No 12. P. 578-583.
  26. Russolillo N., Vigano L., Razzore P., Langella S., Motta M., Bertuzzo F., Papotti M., Ferrero A. Survival prognostic factors of gastro-enteric-pancreatic neuroendocrine tumors after primary tumor resection in a single tertiary center: comparison of gastro-enteric and pancreatic locations // EJSO. 2015. Vol. 41. No 6. P. 751-757.
  27. Jiao X., Li Y., Wang H., Liu S., Zhang D., Zhou Y. Clinicopathological features and survival analysis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: a retrospective study in a single center of China // Chin. J. Cancer Res. 2015. Vol. 27. No 3. Р. 258-266.
  28. Crippa S., Zerbi A., Boninsegna L., Capitanio V., Partelli S., Balzano G., Pederzoli P., Di Carlo V., Falconi M. Surgical Management of Insulinomas. Short- and Long-term Outcomes After Enucleations and Pancreatic Resections // Arch. Surg. 2012. Vol. 147. No 3. P. 261-266.
  29. Tavсar I., Kikoviс S., Bezmareviс M., Rusoviс S., Perisic N., Mirkovic D., Kuzmic-Jankovic S., Dragovic T., Karajovic J., Sekulovic L., Hajdukovic Z. A 60-year expirience in the treatment of pancreatic insulinoma in the Military Medical Academy, Belgrade, Serbia // Vojnosanit Pregl. 2014. Vol. 71. No 3. Р. 293-297.
  30. Moller J.E., Pellikka P.A., Bernheim A.M., Schaff H.V., Rubin J., Connolly H.M. Prognosis of carcinoid heart disease analysis of 200 cases over two decades // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 3320-3327.
  31. Modlin I.M., Gustafsson B.I., Moss S.F., Pavel М., Tsolakis A.V., Kidd M. Chromogranin A - biological function and clinical utility in neuroendocrine tumor disease // Ann. Surg. Oncol. 2010. Vol. 17. P. 2427-2443.
  32. Oberg K., Krenning E., Sundin A., Bodei L. A Delphic consensus assessment: imaging and biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor disease management // Endocrine Connections. 2016. Vol. 175. No 5. Р. 174-187.
  33. Ekeblad S., Skogseid B., Dunder K., Oberg K., Eriksson B. Prognostic Factors and Survival in 324 patients with pancreatic endocrine tumor treated at a single institution // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14. No 23. Р. 7798-7803.
  34. Arnold R., Wilke A., Rinke A., Mayer C. Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008. No 6. Р. 820-827.
  35. Yao J.C., Pavel M., Phan A.T., Kulke M.H., Hoosen S., Peter J., Cherfi A., Öberg K.E. Chromogranin A and neuron-specific enolase as prognostic markers in patients with advanced pNET treated with everolimus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. No 12. P. 3741-3749.
  36. Khan M.S., Kirkwood A., Tsigani T., Garcia-Hernandez J., Hartley J.A., Caplin M.E., Meyer T. Circulating tumor cells as prognostic markers in neuroendocrine tumors // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31. No 3. P. 365-372.
  37. Miller H.C., Drymousis P., Flora R., Goldin R., Spalding D., Frilling A. Role of Ki-67 Proliferation Index in the assessment of patients with neuroendocrine neoplasias regarding the stage of disease // World J. Surg. 2014. No 38. P. 1353-1361.
  38. Hentic O., Couvelard A., Rebours V., Zappa M., Dokmak S., Hammel P., Maire F., O’Toole D., Levy P., Sauvanet А., Ruszniewski P. Ki-67 index, tumor differentiation, and extent of liver involvement are independent prognostic factors in patients with liver metastases of digestive endocrine carcinomas // Endocrine-Related Cancer. 2011. No 18. P. 51-59.
  39. Yamaguchi T., Fujimori T., Tomita S., Ichikawa K., Mitomi H., Ohno K., Shida Y., Kato H. Clinical validation of the gastrointestinal NET grading system: Ki67 index criteria of the WHO 2010 classification is appropriate to predict metastasis or recurrence // Diagn. Pathol. 2013. Vol. 65. No 8 Р. 1-7.
  40. Richards-Taylor S., Ewings S.M., Jaynes E., Tilley C., Ellis S.G., Armstrong T., Pearce N., Cave J. The assessment of Ki-67 as a prognostic marker in neuroendocrine tumours: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Pathol. 2016. Vol. 69. No 7. Р. 612-618.
  41. Hauck L., Bitzer M., Malek N., Plentz R.R. Subgroup analysis of patients with G2 gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Scandinavian J. Gastroenterol. 2016. No 51. P. 55-59.
  42. Caplin M.E., Pavel M., Cwikła J.B., Phan A.T. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. P. 224-233.
  43. Basturk O., Yang Z., Tang L.H., Hruban R.H. The high grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogeneosus and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms // Am. J. Surg. Pathol. 2015. Vol. 39. No 5. P. 683-690.
  44. Haugvik S.-P., Janson E.T., Osterlund P., Langer S.W. Surgical Treatment as a Principle for Patients with High-Grade Pancreatic Neuroendocrine Carcinoma: A Nordic Multicenter Comparative Study // Ann. Surg. Oncol. 2016. No 23. P. 1721-1728.
  45. Sorbye H., Welin S., Langer S.W., Vestermark L.W. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): The NORDIC NEC study // Ann. Oncol. 2013. No 24. P. 152-160.
  46. Heetfeld M., Chougnet C.N., Olsen I.H., Rinke A., I. Borbath, Crespo G., Barriuso J., Pavel M., O’Toole D., Walter T. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms // Endocrine-Related Cancer. 2015. Vol. 22. No 4. P. 657-664.
  47. Milione M., Maisonneuve P., Spada F., Pellegrinelli A., Spaggiari P., Albarello L., Pisa E., Barberis M., Vanoli A., Buzzoni R., Pusceddu S., Concas L., Sessa F., Solcia E., Capella C., Fazio N., La Rosa S. The Clinicopathologic Heterogeneity of Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms: Morphological Differentiation and Proliferation Identify Different Prognostic Categories // Neuroendocrinol. 2017. Vol. 104. P. 85-93.
  48. Fischer L., Bergmann F., Schimmack S., Hinz U., Prie S., Muller-Stich B.P., Werner J., Hackert T., Buchler M.W. Outcome of surgery for pancreatic neuroendocrine neoplasms // BJS. 2014. Vol. 101. P. 1405-1412.
  49. Shiba S., Morizane C., Hiraoka N., Sasaki M., Koga F., Sakamoto Y., Kondo S., Ueno H., Ikeda M., Yamada T., Shimada K., Kosuge T., Okusaka T. Pancreatic neuroendocrine tumors: a single-center 20-year experience with 100 patients // Pancreatology. 2016. Vol. 16. No 1. P. 99-105.
  50. Strosberg J.R., Cheema A., Weber J., Han G., Kvols L.K. Prognostic Validity of a Novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for Pancreatic Neuroendocrine Tumors // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. No 22. P. 3044-3049.
  51. Janot M.S., Kersting S., Herzog T., Chromik A.M., Uhl W. Prognosis and Long-Term Survival after Operation in Patients with Pancreatic and Peripancreatic Neuroendocrine Tumors of a Single Center // J. Pancreas (Online). 2016. Vol. 17. No 2. Р. 182-188.
  52. Bertani E., Falconi M., Grana C., Botteri E., Chiappa A., Misitano P., Spada F., Ravizza D., Bazolli B., Fazio N. Small intestinal neuroendocrine tumors with liver metastases and resection of the primary: prognostic factors for decision making // International Journal of Surgery. 2015. No 20. P. 58-64.
  53. Panzuto F., Merola E., Rinzivillo M., Partelli S. Advanced digestive neuroendocrine tumors: metastatic pattern is an independent factor affecting clinical outcome // Pancreas. 2014. Vol. 43. No 2. Р. 212-218.

Views

Abstract - 17

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Romashchenko P.N., Maistrenko N.A., Orlova R.V., Lysanuk M.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies