Влияние производных 3-формилхромона на реакции нейровоспаления и регуляторные пути JNK и NF-κB

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Нейровоспаление — значимая составляющая патогенеза ишемии головного мозга. В прогрессировании воспаления мозговой ткани ведущую роль играют сигнальные пути JNK (c-Jun N-концевая киназа) и NF-κB (ядерный фактор κB), которые могут представлять перспективную мишень для терапевтического воздействия.

Цель — оценить влияние новых производных 3-формилхромона на ход реакций нейровоспаления и активность трансляционных путей JNK и NF-κB в мозговой ткани у крыс в условиях церебральной ишемии.

Материалы и методы. Ишемию головного мозга моделировали у крыс линии Wistar путем необратимой правосторонней окклюзии средней мозговой артерии. Исследуемые соединения и референт (этилметилгидроксипиридина сукцинат) вводили per os в дозах 30 и 100 мг/кг соответственно. После 72-часового периода ишемии у крыс в их спинномозговой жидкости оценивали изменение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-8 и ФНО-α. В мозговой ткани методом иммуноферментного анализа определяли содержание JNK и NF-κB.

Результаты. Применение исследуемых соединений 3FC1, 3FC2, 3FC4 и 3FC5, а также препарата сравнения способствовало уменьшению содержания провоспалительных маркеров в ликворе. При этом наиболее значимое снижение отмечено при введении животным соединения 3FC5, а именно: концентрация ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α была ниже относительно аналогичных показателей группы животных без лечения на 30,0, 64,5, 48,5 и 56,6 % соответственно (p < 0,05). Фторсодержащее соединение 3FC3 существенно не влияло на течение реакций воспаления мозговой ткани у крыс. Оценка изменения активности JNK и NF-κB показала, что изучаемые вещества ингибируют NF-κB-трансляционный путь и не воздействуют на JNK, что, вероятно, связано с особенностями активации этих сигнальных путей и антиокислительным потенциалом исследуемых молекул.

Заключение. Применение соединений, производных 3-формилхромона, в условиях экспериментальной ишемии головного мозга способствует уменьшению реакций нейровоспаления посредством ингибирования пути NF-κB, не влияя при этом на активность JNK-зависимой сигнальной системы. Веществом с самым высоким фармакологическим эффектом оказалось соединение 3FC5, которое содержит в своей структуре пространственно затрудненный фенольный гидроксил.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Дмитрий Игоревич Поздняков

Пятигорский медико-фармацевтический институт — филиал Волгоградского государственного медицинского университета

Автор, ответственный за переписку.
Email: pozdniackow.dmitry@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5595-8182
SPIN-код: 6764-0279

канд. фарм. наук, доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии

Россия, Пятигорск

Список литературы

  1. Hayashi K., Nikolos F., Lee Y.C. et al. Tipping the immunostimulatory and inhibitory DAMP balance to harness immunogenic cell death // Nat. Commun. 2020. Vol. 11, No. 1. P. 6299. doi: 10.1038/s41467-020-19970-9
  2. Jayaraj R.L., Azimullah S., Beiram R. et al. Neuroinflammation: friend and foe for ischemic stroke // J. Neuroinflammation. 2019. Vol. 16, No. 1. P. 142. doi: 10.1186/s12974-019-1516-2
  3. Maida C.D., Norrito R.L., Daidone M. et al. Neuroinflammatory mechanisms in ischemic stroke: focus on cardioembolic stroke, background, and therapeutic approaches // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, No. 18. P. 6454. doi: 10.3390/ijms21186454
  4. Garcia-Bonilla L., Moore J.M., Racchumi G. et al. Inducible nitric oxide synthase in neutrophils and endothelium contributes to ischemic brain injury in mice // J. Immunol. 2014. Vol. 193, No. 5. P. 2531–2537. doi: 10.4049/jimmunol.1400918
  5. Mázala D.A., Grange R.W., Chin E.R. The role of proteases in excitation-contraction coupling failure in muscular dystrophy // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2015. Vol. 308, No. 1. P. C33–C40. doi: 10.1152/ajpcell.00267.2013
  6. Dong X., Gao J., Zhang C.Y. et al. Neutrophil membrane-derived nanovesicles alleviate inflammation to protect mouse brain injury from ischemic stroke // ACS Nano. 2019. Vol. 13, No. 2. P. 1272–1283. doi: 10.1021/acsnano.8b06572
  7. Emsley H.C., Smith C.J., Georgiou R.F. et al. A randomised phase II study of interleukin-1 receptor antagonist in acute stroke patients // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2005. Vol. 76, No. 10. P. 1366–1372. doi: 10.1136/jnnp.2004.054882
  8. Tuttolomondo A., Di Sciacca R., Di Raimondo D. et al. Inflammation as a therapeutic target in acute ischemic stroke treatment // Curr. Top. Med. Chem. 2009. Vol. 9, No. 14. P. 1240–1260. doi: 10.2174/156802609789869619
  9. Bath P.M., Iddenden R., Bath F.J. et al. Tirilazad for acute ischaemic stroke // Cochrane Database Syst. Rev. 2001. Vol. 4. P. CD002087. doi: 10.1002/14651858.CD002087
  10. Серегин В.И., Дронова Т.В. Применение мексидола в интенсивной терапии острого тяжелого ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2015. Т. 115, № 3–2. С. 85–87.
  11. Lees K.R., Diener H.C., Asplund K. et al. UK-279,276, a neutrophil inhibitory glycoprotein, in acute stroke: tolerability and pharmacokinetics // Stroke. 2003. Vol. 34, No. 7. P. 1704–1709. doi: 10.1161/01.STR.0000078563.72650.61
  12. Pozdnyakov D.I., Voronkov A.V., Rukovitsyna V.M. Chromon-3-aldehyde derivatives restore mitochondrial function in rat cerebral ischemia // Iran J. Basic Med. Sci. 2020. Vol. 23, No. 9. P. 1172–1183. doi: 10.22038/ijbms.2020.46369.10710
  13. Percie du Sert N., Hurst V., Ahluwalia A. et al. The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research // PLoS Biol. 2020. Vol. 18, No. 7. P. e3000410. doi: 10.1371/journal.pbio.3000410
  14. Tamura A., Graham D.I., McCulloch J., Teasdale G.M. Focal cerebral ischaemia in the rat: 1. Description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1981. Vol. 1, No. 1. P. 53–60. doi: 10.1038/jcbfm.1981.6
  15. Поздняков Д.И. Применение 4-гирокси-3,5-ди-третбутил коричной кислоты уменьшает интенсивность нейровоспаления у крыс при церебральной ишемии // Забайкальский медицинский вестник. 2021. № 1. С. 59–67. doi: 10.52485/19986173_2021_1_59
  16. Воронков А.В., Поздняков Д.И., Оганесян Э.Т. и др. Анти-апоптотическое действие производных 3-формилхромона в условиях экспериментальной ишемии головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021. Т. 84, № 7. С. 6–10. doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-7-6-10
  17. Li Y., Zhang B., Liu X.W. et al. An applicable method of drawing cerebrospinal fluid in rats // J. Chem. Neuroanat. 2016. Vol. 74. P. 18–20. doi: 10.1016/j.jchemneu.2016.01.009
  18. Sun J., Nan G. The mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway as a discovery target in stroke // J. Mol. Neurosci. 2016. Vol. 59, No. 1. P. 90–98. doi: 10.1007/s12031-016-0717-8
  19. Harari O.A., Liao J.K. NF-κB and innate immunity in ischemic stroke // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2010. Vol. 1207. P. 32–40. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05735.x
  20. Chen T., Zhang X., Zhu G. et al. Quercetin inhibits TNF-α induced HUVECs apoptosis and inflammation via downregulating NF-κB and AP-1 signaling pathway in vitro // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99, No. 38. P. e22241. doi: 10.1097/MD.0000000000022241
  21. Al-Rasheed N.M., Fadda L.M., Al-Rasheed N.M. et al. Down-regulation of NFκB, Bax, TGF-β, Smad-2mRNA expression in the livers of carbon tetrachloride treated rats using different natural antioxidants // Brazilian Archives of Biology and Technology. 2016. Vol. 59. doi: 10.1590/1678-4324-2016150553
  22. Торшин И.Ю., Громова О.А., Сардарян И.С. и др. Сравнительный хемореактомный анализ мексидола // Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016. Т. 4. С. 19–30.
  23. Yang Z.H., Lu Y.J., Gu K.P. et al. Effect of ulinastatin on myocardial ischemia-reperfusion injury through JNK and P38 MAPK signaling pathways // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019. Vol. 23, No. 19. P. 8658–8664. doi: 10.26355/eurrev_201910_19183
  24. Оганесян Э.Т., Шатохин С.С., Глушко А.А. Использование квантово-химических параметров для прогнозирования антирадикальной (НО·) активности родственных структур, содержащих циннамоильный фрагмент. I. Производные коричной кислоты, халкона и флаванона // Фармация и фармакология. 2019. Т. 7, № 1. С. 53–66. doi: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-53-66

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Дизайн исследования: 3FC1, 3FC2, 3FC3, 3FC4, 3FC5 — исследуемые органические соединения (см. текст); ЭГМПС — этилметилгидроксипиридина сукцинат; JNK — c-Jun N-концевая киназа; NF-κB— ядерный фактор κB; ИЛ — интерлейкин; ФНО-α — фактор некроза опухоли

Скачать (234KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Изменение концентрации NF-κB в мозговой ткани крыс на фоне введения исследуемых соединений (3FC1, 3FC2, 3FC3, 3FC4, 3FC5) и этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС). Статистически значимо относительно (критерий Ньюмена – Кейлса, p < 0,05): # ложнооперированной (ЛО) группы крыс; * группы крыс негативного контроля (НК); ∆ группы крыс, получавших этилметилгидроксипиридина сукцинат; µ получавших соединение 3FC5

Скачать (75KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Изменение концентрации c-Jun N-концевой киназы в мозговой ткани крыс на фоне введения исследуемых соединений (3FC1, 3FC2, 3FC3, 3FC4, 3FC5) и этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС). # Статистически значимо относительно ложнооперированных (ЛО) крыс (критерий Ньюмена – Кейлса, p < 0,05). НК — группа негативного контроля

Скачать (89KB)
Метаданные

© Поздняков Д.И., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 74760 от 29.12.2018 г.