Effect of vitamin D3 (cholecalciferol) levels on the development of cognitive and psychoemotional disorders in patients with cerebrovascular disease

Sergey V. Lobzin; Лобзин Сергей Владимирович; Grigoriy I. Shvartsman; Шварцман Григорий Исаакович; Evgenia M. Pervova; Первова Евгения Михайловна; Inga V. Chistova; Чистова Инга Викторовна; Ekaterina A. Yurkina; Юркина Екатерина Александровна

doi:10.17816/MAJ19225

Влияние уровня витамина D3 (холекальциферола) на развитие когнитивных и психоэмоциональных расстройств у пациентов с цереброваскулярной болезнью

Авторы: Лобзин С.В.¹, Шварцман Г.И.¹, Первова Е.М.¹, Чистова И.В.¹, Юркина Е.А.¹
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России
Выпуск: Том 20, № 1 (2020)
Страницы: 93-100
Раздел: Клинические исследования и практика
Статья опубликована: 22.06.2020
URL: https://journals.eco-vector.com/MAJ/article/view/19225
DOI: https://doi.org/10.17816/MAJ19225
ID: 19225

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

В последние годы проблема сосудистых когнитивных нарушений приобретает все большую значимость в связи с увеличением распространенности цереброваскулярной патологии. Цель настоящего исследования — определить зависимость между уровнем 25(OH)D, высокочувствительного С-реактивного белка, интерлейкина-1β, интерлейкина-6 и когнитивными функциями у пациентов с цереброваскулярной болезнью и оценить их влияние на качество жизни.

Материалы и методы. Было обследовано 58 пациентов с цереброваскулярной болезнью в возрасте 31–81 год. Группу сравнения составили 24 пациента, сопоставимых по возрасту и полу, без изучаемой патологии. В ходе исследования у пациентов определяли уровень 25(OH)D, интерлейкина-1β, интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка в периферической крови. Всем пациентам проводили нейропсихологическое, психометрическое исследование и оценивали их качество жизни.

Результаты. У пациентов с цереброваскулярной болезнью уровень 25(OH)D был ниже по сравнению с пациентами без данной патологии. Концентрации интерлейкина-1β, интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка у пациентов в основной группе были статистически значимо выше, чем у пациентов в группе сравнения. У пациентов с низкой обеспеченностью витамином D отмечены более высокие концентрации высокочувствительного С-реактивного белка, интерлейкина-1β и интерлейкина-6. В ходе исследования были выявлены прямая корреляционная связь между уровнем 25(OH)D в периферической крови и результатами нейропсихологического тестирования (шкалы MMSE, MoCA, FAB, таблицы Шульте (эффективность работы), тест «Рисование часов») и обратная связь со степенью врабатываемости (таблицы Шульте). Между результатами психометрического тестирования и уровнем 25(OH)D в периферической крови наблюдалась обратная корреляционная связь средней силы. Была подтверждена взаимосвязь между уровнем 25(OH)D в периферической крови и показателями качества жизни в виде прямой корреляционной связи.

Заключение. В результате исследования было установлено, что чем выше уровень 25(OH)D и ниже уровень интерлейкина-1β, интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка в периферической крови, тем меньше вероятность развития когнитивных и психоэмоциональных расстройств, а также показана взаимосвязь между содержанием 25(OH)D и показателями качества жизни.

Ключевые слова

цереброваскулярная болезнь, витамин D, интерлейкин, высокочувствительный С-реактивный белок

Полный текст

В последние годы проблема сосудистых когнитивных нарушений приобретает все большую значимость в связи с увеличением распространенности цереброваскулярной патологии [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения, по состоянию на март 2015 г. количество пациентов с деменцией составило 47,5 млн человек. Ежегодно диагностируют 7,7 млн новых случаев развития деменции, а к 2030 г. прогнозируют прирост числа таких пациентов почти вдвое, их количество достигнет 75,6 млн, а к 2050 г. — 136,5 млн. В 2015 г. зарегистрировано 9,9 млн новых случаев деменции [2].

Нарушение когнитивных функций возникает в результате нескольких патогенетических факторов, одним из которых, по мнению ряда авторов, является недостаточность витамина D [3, 4].

Известно, что витамин D вовлечен во множество процессов в организме человека, в том числе в регуляцию иммунных и воспалительных реакций [5].

В течение многих лет считали, что медиаторы иммунной системы при нормальных физиологических условиях практически не влияют на активность клеток мозга, однако в последние годы появились экспериментальные доказательства, что провоспалительные цитокины (интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и интерлейкин-6 (ИЛ-6)) участвуют в процессах обучения и памяти [6].

Результаты исследований показали, что даже незначительное увеличение содержания высокочувствительного С-реактивного белка (англ. high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP) повышает риск развития когнитивных нарушений [7].

Следует отметить, что изучение влияния витамина D на маркеры воспалительной реакции может открыть новые возможности в профилактике сосудистых когнитивных нарушений.

Цель настоящего исследования — определить зависимость между уровнем 25(OH)D, hs-CRP, ИЛ-1β, ИЛ-6 и когнитивных функций у пациентов с цереброваскулярной болезнью (ЦВБ) и оценить их влияние на качество жизни (КЖ).

Материалы и методы

Обследовано 58 больных с ЦВБ на базе неврологического отделения № 1 ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург). Средний возраст больных составил 60,3 ± 9,9 года, женщин было 43 (74 %), мужчин — 15 (26 %). В группу сравнения вошли 24 пациента, сопоставимых по возрасту и полу, без изучаемой патологии.

Критериями исключения пациентов из исследования были отказ пациента от любой процедуры исследования на любом этапе; возраст менее 31 и более 81 года; выявление других возможных причин когнитивных нарушений, кроме ЦВБ и болезни Альцгеймера, таких как нейродегенеративные заболевания (деменция с тельцами Леви, фронтотемпоральная дегенерация, кортикобазальная дегенерация, болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, хорея Гентингтона и др.), дисметаболические энцефалопатии (почечная энцефалопатия, печеночная энцефалопатия, дистиреоидная (гипотиреоз, тиреотоксикоз) и др.), сахарный диабет 1-го и 2-го типов, эпилепсия, демиелинизирующие заболевания, нейроинфекции, опухоли головного мозга (первичные и метастатические), наследственные заболевания (болезнь Вильсона – Коновалова и др.), нормотензивная гидроцефалия, черепно-мозговая травма (пациенты с сотрясением головного мозга в анамнезе, перенесенным более двух лет назад, могут быть включены в исследование), психические (эмоциональные, невротические, поведенческие) нарушения, способные имитировать когнитивные нарушения, инфаркт миокарда в анамнезе, заболевания системы крови (в том числе гемобластозы), системные васкулиты, анемия, иммунологические нарушения (антифосфолипидный синдром и др.); применение лекарственных препаратов, потенциально негативно влияющих на интеллектуально-мнестические функции (нейролептики, трициклические антидепрессанты, бензодиазепины, центральные холинолитики, барбитураты, противоэпилептические препараты); промышленные и бытовые интоксикации (солями металлов — алюминий, цинк, марганец); злоупотребление алкоголем; наличие на момент обследования острых и/или обострение хронических воспалительных заболеваний.

Критерии включения пациентов в исследование: наличие жалоб на нарушение памяти, внимания или других когнитивных функций; объективное подтверждение интеллектуально-мнестических расстройств по данным клинико-нейропсихологического исследования; соответствие пациентов критериям умеренных когнитивных расстройств или деменции; признаки цереброваскулярного повреждения головного мозга по данным клинических, лабораторных и нейровизуализационных методов диагностики.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом, все участники дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Диагноз дисциркуляторной энцефалопатии ставили на основании результатов комплексного клинико-инструментального обследования и в соответствии с общепринятыми критериями [8].

По ишемической шкале Хачинского подтверждали сосудистый характер поражения [9].

Нейропсихологическое обследование включало тестирование с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE — от англ. Mini-Mental State Examination), теста «Батарея лобной дисфункции» (FAB — от англ. Frontal Assessment Batter), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA — от англ. Montreal Cognitive Assessment), теста «Рисование часов», таблиц Шульте [9, 10].

Всем пациентам проводили психометрическое тестирование для выявления и оценки выраженности депрессивных нарушений и определения уровня ситуационной (реактивной) тревоги (госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS — от англ. Hospital Anxiety and Depression scale), шкалы тревоги и депрессии Гамильтона) [9, 10].

Качество жизни больных оценивали с помощью общего опросника здоровья SF-36 (от англ. The Short Form-36).

Всем участникам исследования определяли уровень 25(OH)D, ИЛ-1β, ИЛ-6, hs-CRP в периферической крови.

Количественное определение 25(OH)D в сыворотке крови выполняли методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах с помощью автоматического анализатора Liaison, DiaSorin (Италия). Согласно критериям Международного общества эндокринологов обеспеченность витамином D (рекомендуемый уровень) диагностируют при значении 25(ОН)D 30–80 нг/мл, недостаточность — при 20–30 нг/мл, дефицит — при 10–19 нг/мл, тяжелый дефицит — при значении менее 10 нг/мл [11].

Уровень hs-CRP в сыворотке крови определяли методом иммунотурбидиметрии на биохимическом анализаторе AU5800 фирмы Beckman Coulter (США). При концентрациях hs-CRP 0,5–1 мг/л риск сосудистых осложнений был минимальным, при 1,1–1,9 мг/л — низким, при 2–2,9 мг/л — умеренным, выше 3 мг/л — высоким.

Содержание ИЛ-1β оценивали путем хемилюминесцентного иммуноанализа на оборудовании IMMULITE One. Референтные значения — 0,0–5,0 пг/мл.

Содержание ИЛ-6 также оценивали путем хемилюминесцентного иммуноанализа на оборудовании IMMULITE 2000 XPi. Референтные значения — 0,0–7,0 пг/мл.

Полученные результаты обрабатывали с использованием программной системы Statistica 10.0 (StatSoft). Изучаемые количественные признаки представлены в виде M ± σ (M — среднее арифметическое значение, σ — стандартное отклонение) либо в виде медианы с указанием верхнего и нижнего квартилей (Me [Q₂₅; Q₇₅]), что зависело от вида распределения исследуемых переменных. Для проверки гипотезы о равенстве средних для двух групп применяли параметрические (t-критерий для независимых выборок) или непараметрические (Манна – Уитни, Краскела – Уоллиса) критерии. Выявление и оценку взаимосвязи двух выборочных совокупностей осуществляли путем расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r): сильная — при r = 0,7 и более, средняя — при r = 0,3–0,7, слабая — при r = 0,3 и менее. Направленность связей оценивали по знаку коэффициентов корреляций. Уровень различий считали достоверным при р < 0,05. Достоверность гипотезы на нормальное распределение данных проверяли при помощи критерия Шапиро – Уилка. Для графического представления результатов исследования применяли объемную гистограмму с накоплением.

Результаты и их обсуждение

При обследовании 58 пациентов с ЦВБ было выявлено снижение уровня 25(OH)D (18,51 ± 8,08 нг/мл) по сравнению с аналогичным показателем в группе сравнения (21,53 ± 8,49 нг/мл) (р = 0,13). Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов, которые показали, что риск развития сосудистых заболеваний достоверно выше при уровне витамина D менее 12–20 нг/мл [12].

Концентрации hs-CRP 2,1 мг/л [0, 2; 7, 0], ИЛ-1β 3,3 ± 1,3 пг/мл, ИЛ-6 4,0 ± 2,0 пг/мл у пациентов с ЦВБ была статистически значимо выше, чем у пациентов в группе сравнения: hs-CRP — 0,9 мг/л [0, 4; 1, 9] (p = 0,038), ИЛ-1β — 2,1 ± 1,2 пг/мл (p < 0,001), ИЛ-6 — 2,5 ± 1,2 пг/мл (p < 0,001), что совпадает с результатами ранее проведенных исследований [13].

Распределение уровня витамина D в группах отражено на рисунке.

Концентрация 25(OH)D в сыворотке крови по группам

Concentration of 25(OH)D in blood serum by groups

В табл. 1 представлены параметры воспалительного ответа у пациентов с ЦВБ в зависимости от концентрации 25(OH)D в сыворотке крови.

Таблица 1 / Table 1

Параметры воспалительного ответа в сыворотке крови в зависимости от концентрации 25(OH)D

Parameters of inflammatory response depending on the concentration of 25(OH)D in serum

25(OH)D	hs-CRP	ИЛ-1β	ИЛ-6
Основная группа (n = 58) (Me [Q₂₅; Q₇₅])
Норма (n = 6)	4,3 [0, 2; 2, 6]	3,1 [2, 2; 2, 3]	3,8 [1, 2; 0, 0]
Недостаток (n = 17)	0,4 [0, 2; 2, 7]	3,0 [2, 6; 2, 3]	3,0 [1, 9; 0, 0]
Дефицит (n = 27)	7,5 [4, 8; 3, 6]	4,1 [3, 7; 4, 9]	5,9 [5, 1; 0, 0]
Выраженный дефицит (n = 8)	8,8 [8, 0; 4, 6]	5,0 [4, 5; 6, 2]	7,0 [6, 6; 0, 0]
p	<0,001	0,0024	<0,001
Группа сравнения (n = 24) (Me [Q₂₅; Q₇₅])
Норма (n = 4)	2,4 [2, 2; 3, 4]	4,7 [3, 5; 2, 6]	3,3 [2, 5; 0, 0]
Недостаток (n = 7)	1,7 [0, 6; 1, 9]	2,8 [1, 9; 2, 4]	3,1 [2, 6; 0, 0]
Дефицит (n = 12)	1,7 [0, 9; 1, 8]	2,5 [1, 9; 2, 3]	3,3 [2, 7; 0, 0]
Выраженный дефицит (n = 1)	1,5	1,7	5,5
p	0,21	0,27	0,42

Полученные нами результаты о более высокой концентрации hs-CRP, ИЛ-1β и ИЛ-6 в основной группе с низкой обеспеченностью витамином D совпадают с литературными данными о влиянии уровня витамина D на интенсивность воспалительного ответа [5].

Взаимосвязь между уровнями 25(OH)D, hs-CRP, ИЛ-1β, ИЛ-6 и результатами нейропсихологического тестирования у пациентов с ЦВБ оценивали путем расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Перечень значимых корреляционных зависимостей представлен в табл. 2.

Таблица 2 / Table 2

Взаимосвязи между уровнями 25(OH)D, hs-CRP, ИЛ-1β, ИЛ-6 и результатами нейропсихологического тестирования у пациентов с цереброваскулярной болезнью (r Спирмена, р < 0,05) (n = 58)

Relationship of 25(OH)D, hs-CRP, IL-1β, IL-6 levels and neuropsychological testing results in patients with CVB (Spearman’s r, p < 0.05) (n = 58)

Нейропсихологическое тестирование	25(OH)D	hs-CRP	ИЛ-1β	ИЛ-6
MMSE	0,54	–0,68	–0,49	–0,62
MoCA	0,34	–0,49	–0,52	–0,4
FAB	0,36	–0,55	–0,55	–0,44
Тест «Рисование часов»	0,28	–0,35	–	–0,48
Таблица Шульте (эффективность работы)	0,39	–0,42	–	–0,55
Таблица Шульте (степень врабатываемости)	–0,35	0,37	–	0,36
Таблица Шульте (психическая устойчивость)	–	–	–	–

Были выявлены прямые корреляционные связи между уровнем 25(OH)D в периферической крови и результатами нейропсихологического тестирования: средней силы — по шкалам MMSE, MoCA, FAB, таблице Шульте (эффективность работы), слабой силы — по тесту «Рисование часов» и обратной средней силы связь со степенью врабатываемости (по таблицам Шульте).

При анализе взаимосвязей между маркерами воспалительной реакции (hs-CRP и ИЛ-6) и результатами тестирования по нейропсихологическим шкалам (MMSE, MoCA, FAB, тест «Рисование часов», таблицы Шульте (эффективность работы)) была установлена обратная корреляционная связь средней силы, а между ИЛ-1β и результатами тестирования такая связь наблюдалась только по шкалам MMSE, MoCA, FAB.

Прямая корреляционная связь средней силы отмечалась между уровнем hs-CRP, ИЛ-6, с одной стороны, и степенью врабатываемости по таблицам Шульте — с другой.

Таким образом, чем выше уровень 25(OH)D и ниже концентрация ИЛ-1β, ИЛ-6, hs-CRP в периферической крови, тем лучше результаты нейропсихологического тестирования.

Перед нейропсихологическим тестированием всем пациентам проводили психометрическое тестирование для выявления и оценки выраженности депрессивных нарушений и определения уровня тревоги. Значимые корреляционные зависимости представлены в табл. 3.

Таблица 3 / Table 3

Взаимосвязь между уровнями 25(OH)D, маркеров воспалительной реакции и результатами психометрического тестирования у пациентов с цереброваскулярной болезнью (r Спирмена, р < 0,05) (n = 58)

Relationship of 25(OH)D levels, inflammatory response markers and psychometric test results in patients with CVB (Spearman’s r, p < 0.05) (n = 58)

Шкала	25(OH)D	hs-CRP	ИЛ-1β	ИЛ-6
Госпитальная шкала тревоги (HADS)	–0,36	0,44	0,36	0,36
Госпитальная шкала депрессии (HADS)	–	–	–	–
Шкала тревоги Гамильтона	–0,53	0,56	0,4	0,46
Шкала депрессии Гамильтона	–0,28	0,45	–	0,38

Как видно из табл. 3, обратная корреляционная связь наблюдается между результатами психометрического тестирования и уровнем 25(OH)D, а прямая — между результатами психометрического тестирования и концентрацией маркеров воспалительной реакции. Все значимые корреляционные взаимосвязи были средней силы.

Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов, которые выявили, что чем выше концентрация 25(OH)D и ниже концентрация маркеров воспалительной реакции в периферической крови, тем меньше вероятность развития тревоги, депрессии, когнитивных нарушений и наступления деменции [14–16].

Нами была проанализирована корреляционная связь между уровнем 25(OH)D в сыворотке крови и показателями КЖ по опроснику SF-36 у пациентов с ЦВБ (табл. 4).

Таблица 4 / Table 4

Взаимосвязь уровня 25(OH)D в сыворотке крови и показателей качества жизни по опроснику SF-36 у пациентов с цереброваскулярной болезнью (r Спирмена) (n = 58)

Correlation of serum 25(OH)D level and quality of life indicators on the SF-36 questionnaire scale in patients with cerebrovascular disease (Spearman’s r) (n = 58)

Шкалы опросника SF-36	25(OH)D	p
Физическое функционирование	0,36	<0,05
Ролевое (физическое) функционирование	0,23	0,08
Боль	0,37	<0,05
Общее здоровье	0,19	0,16
Жизнеспособность	0,47	<0,05
Социальное функционирование	0,25	0,06
Эмоциональное функционирование	0,11	0,43
Психологическое здоровье	0,21	0,12

В исследовании подтверждена взаимосвязь уровня 25(OH)D и показателей КЖ в виде прямой корреляционной связи, наиболее выраженной между показателями физического функционирования, боли, жизнеспособности и уровнем 25(OH)D в периферической крови.

В соответствии с результатам нашего исследования, которые согласуются с данными других авторов, низкий уровень 25(OH)D в сыворотке крови влияет на развитие когнитивных нарушений и наступление деменции [3, 14]. По мнению ряда авторов, наличие деменции существенно снижает КЖ пациента, в результате смертность среди пациентов с деменцией значительно превышает среднестатистическую смертность среди пожилых людей [10].

Заключение

В периферической крови у пациентов с ЦВБ уровень 25(OH)D был достоверно ниже — 18,51 ± 8,08 нг/мл, а уровень маркеров воспалительной реакции (hs-CRP — 2,1 мг/л [0, 2; 7, 0], ИЛ-1β — 3,3 ± 1,3 пг/мл, ИЛ-6 — 4,0 ± 2,0) достоверно выше, чем в группе сравнения (25(OH)D — 21,53 ± 8,49 нг/мл, hs-CRP — 0,9 мг/л [0, 4; 1, 9], ИЛ-1β — 2,1 ± 1,2 пг/мл, ИЛ-6 — 2,5 ± 1,2 пг/мл).
В ходе исследования были выявлены прямые корреляционные связи между уровнем 25(OH)D в периферической крови и результатами нейропсихологического тестирования по шкалам MMSE (r = 0,54), MoCA (r = 0,34), FAB (r = 0,36), таблицам Шульте (эффективность работы) (r = 0,39), тесту «Рисование часов» (r = 0,28) и обратная связь со степенью врабатываемости по таблицам Шульте (r = –0,35).
Между результатами психометрического тестирования и уровнем 25(OH)D в периферической крови наблюдалась обратная корреляционная связь средней силы по госпитальной шкале тревоги (r = –0,36), шкале тревоги Гамильтона (r = –0,53), шкале депрессии Гамильтона (r = –0,28).
В результате исследования была установлена прямая корреляционная связь между уровнем 25(OH)D в периферической крови и показателями качества жизни.

Дополнительная информация

Соблюдение этических норм. Выполнение исследования одобрено протоколом этического комитета № 10 ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова от 07.11.2018.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список сокращений

ИЛ-1β — интерлейкин-1β; ИЛ-6 — интерлейкин-6; КЖ — качество жизни; ЦВБ — цереброваскулярная болезнь; FAB — тест «Батарея лобной дисфункции» (от англ. Frontal assessment battery); HADS — госпитальная шкала тревоги и депрессии (от англ. Hospital Anxiety and Depression scale); hs-CRP — высокочувствительный С-реактивный белок (от англ. high sensitivity C-reactive protein); MMSE — краткая шкала оценки психического статуса (от англ. Mini-Mental State Examination); MoCA — Монреальская шкала оценки когнитивных функций (от англ. Montreal Cognitive Assessment); SF-36 — Общий опросник здоровья (от англ. The Short Form-36).