Концепция эндотелиального трансцитоза как теоретическая предпосылка для разработки профилактики и лечения атеросклероза

Полный текст

Согласно представлениям о патогенезе атеросклероза, разработанным Н.Н. Аничковым, ведущую роль в формировании патологических изменений в стенках аорты и других сосудов играет инфильтрация интимы холестерином, по современным представлениям — липопротеинами низкой плотности (ЛНП), с последующим формированием характерных морфологических образований — бляшек [1] (рис. 1). Многочисленные клинические исследования показали, что при лечении ингибиторами фермента 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент А редуктазы содержание холестерина ЛНП в плазме крови снижается, что приводит к уменьшению вероятности развития атеросклероза. В то же время остаются вопросы относительно механизмов очаговости формирования атеросклеротических поражений. Одним из подходов изучения этой проблемы является раскрытие механизмов и путей регуляции транспорта ЛНП через эндотелий крупных артерий.

Рис. 1. Типичное поражение, представленное пенистыми клетками у кролика, получавшего 82,7 г чистого холестерина в подсолнечном масле в течение 139 дней. Chol.Ph. — большие фагоциты, переполненные холестерином; End. — эндотелиальные клетки; Plb. — лимфоидные блуждающие клетки; Mf. — гладкомышечные клетки стенки аорты. [Anitschkow N. Über die Veränderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose // Beitr. Pathol. Anat. 1913. Vol. 56. P. 379–404]

Fig. 1. Typical lesion riched in foam cells in a rabbit fed a total of 82.7 g of pure cholesterol in a sunflower oil over a period of 139 days. Chol.Ph. — large phagocytes loaded with cholesterol; End. — endothelial cells; Plb. — wandering lymphoid cells; Mf. — smooth muscle cells of the aortic wall. [Anitschkow N. Über die Veränderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose. Beitr Pathol Anat. 1913;56:379–404]

Механизм инфильтрации интимы липидами составлял предмет оживленного спора на протяжении не одного десятилетия. Предпринимались попытки связать проницаемость эндотелия для макромолекул с активностью самих эндотелиоцитов и перицитов, а также с биохимией гликокаликса, субэндотелиального матрикса и с рядом других факторов. Согласно одной из самых популярных гипотез [2] в эндотелиоцитах имеются поры малых и больших размеров, сквозь которые проникают мелкие молекулы, диаметром не более 4,5 нм, и крупные. Авторы работы [3] подтверждали справедливость этой гипотезы, определяя содержание аполипопротеинов, альбумина и ряда других белков плазмы в лимфе, полученной из сосудов нижних конечностей здоровых мужчин, и сопоставляя эти данные с концентрацией тех же веществ в плазме крови. В опытах на кроликах с гиперхолестеринемией (ГХС), которым вводили ЛНП и липопротеины высокой плотности (ЛВП), меченные тритием ³Н и углеродом ¹⁴С, представление об эндотелии как о биохимическом сите sui generis, способном разделять молекулы разных размеров, казалось бы, подтвердилось [4]. Вместе с тем наличие пор различных размеров в эндотелиоцитах не нашло подтверждения в электронно-микроскопических наблюдениях. Нельзя не заметить, что гипотеза Grotte вызывает вопросы, если исходить из принципа парсимонии; тут вспоминается пресловутая дверь с большим и маленьким отверстиями в кабинете И. Ньютона. Когда великого физика спросили, для чего эти отверстия, он ответил, что это проходы для его двух кошек — большой и маленькой.

1. Решение вопроса об активной или пассивной природе трансэндотелиального транспорта ЛНП

С современной точки зрения связывать проницаемость эндотелия с таким фактором грубо механического порядка, как размеры молекулы было бы явной нелепостью, и для такого утверждения немало веских оснований, подробно рассматриваемых в последующем изложении.

Речь идет о феномене трансцитоза, обнаруженного электронно-микроскопически на эндотелиоцитах капилляров крыс, которым вводили такие маркеры как наночастицы золота или ферритина, чтобы проследить их путь в цитоплазме. В процессе трансцитоза в цитоплазме эндотелиоцитов формировались своеобразные пузырьки, получившие название кавеолы, с помощью которых маркеры, попавшие в клетку из кровотока, перемещались в ней по направлению к базальной мембране и проникали в субэндотелиальное пространство [5, 6]. Эти маркеры никогда не обнаруживались на стыке соседних эндотелиоцитов, что расценивалось как еще одно свидетельство активной природы трансцитоза. Последний удалось наблюдать и в тех экспериментах, когда в артерии крыс вводили ЛНП человека [7]. Тем не менее были предприняты неоднократные попытки противопоставить трансцитозу процесс пассивной инфильтрации эндотелия, как бы предрасположенного к этому в результате того или иного механического повреждения или же в период его повышенной ранимости, например в момент кариокинеза. Все эти попытки оказались тщетными [8].

Самые веские аргументы в пользу реальности трансцитоза получены в экспериментах на животных, у которых формирование кавеол подавлялось искусственно при той или иной манипуляции. С этой целью был использован N-этилмалеимид (ингибитор белков SNARE), и при этом наблюдали подавление транспорта через клетки и альбумина, и ферритина [9].

Аналогичные результаты были получены путем генетических манипуляций. У мышей с нокаутированным геном cav1 (кодирует белок кавеол кавеолин-1, Cav-1) было подавлено формирование кавеол, и транспорт альбумина через эндотелий не наблюдался. У дважды нокаутированных мышей (cav1-/-apoe-/-) обнаруживали подавление прохождения ЛНП через эндотелий аорты при повышенном содержании их в плазме крови [10–12]. Это наводит на мысль, что при изучении патогенеза атеросклероза не следует игнорировать трансцитоз ЛНП в сосудах эластического и эластическо-мышечного типа.

Имея это в виду, нельзя пройти мимо наблюдений, которые показали, что трансцитоз ЛНП в эндотелиальных клетках реализуется путем связывания с рецепторами-мусорщиками SR-B1 [13]. В этой работе исследован трансцитоз ЛНП, меченных липофильным флуоресцентным красителем Dil, путем оценки количества экзоцитозных событий у базальной мембраны. Регистрацию указанных событий проводили с использованием одного из новейших методов — флуоресцентной микроскопии внутреннего отражения (TIRF microscopy). В качестве объекта авторы использовали первичную культуру эндотелиоцитов коронарных артерий человека. При сверхэкспрессии гена SCARB1 (SR-B1) наблюдалось увеличение трансцитоза ЛНП, а при нокаутировании этого гена — снижение трансцитоза; аналогичное снижение авторы выявляли при добавлении к клеточной культуре ЛВП, которые, как хорошо известно, рассматриваются в качестве канонического лиганда SR-B1. При нокаутировании гена scarb1 у мышей, которым вводили меченые ЛНП, наблюдали убыль ЛНП в субэндотелиальном слое аорты, отчетливо заметную в сравнении с контролем, что свидетельствовало о подавлении транспорта ЛНП [13].

Аналогичные результаты дало изучение трансэндотелиального транспорта ЛВП [14–16]. При нокаутировании гена SCARB1 отмечалась частичная блокировка трансцитоза ЛВП в первичных клеточных культурах эндотелиоцитов аорты и микрососудов головного мозга [14, 15]. Важнейшее участие рецепторов SR-B1 отмечено при изучении трансцитоза ЛВП в эндотелии лимфатических сосудов [16]. Эти данные заслуживают самого пристального внимания при обсуждении механизмов удаления холестерина из тканей, иначе говоря, обратного транспорта холестерина.

Очевидно, в реальном значении трансцитоза нельзя убедиться, ограничившись исключительно морфологическими и физиологическими наблюдениями. Необходимо принять во внимание химические особенности макромолекул и тип сосуда, в котором осуществляется трансцитоз. Так, при изучении трансцитоза альбумина на мышах с нокаутированным геном cav1 выяснилось, что молекулы альбумина проходят через эндотелий не только в результате трансцитоза per se, но и через стыки между эндотелиоцитами, то есть парацеллюлярно [17].

Обсуждается также вопрос о попадании ЛНП и ЛВП в интиму из vasa vasorum, то есть со стороны адвентиции [18]. Обращалось внимание на то, что при атеросклерозе имеет место новообразование vasa vasorum в наружной оболочке сосуда поверх атеросклеротических бляшек. Было показано, что ЛНП действительно проникают в интиму из vasa vasorum. Тем не менее наиболее обоснованной представляется та точка зрения, что главным источником липопротеинов в интиме являются липопротеины, проникшие из просвета артерий, а не из vasa vasorum [8].

Ранее на модели гематоэнцефалического барьера была идентифицирована новая функция апоВ-100-рецепторов (LDLR) — участие в трансцитозе ЛНП через эндотелий [19]; в то же время трансцитоз в первичных эндотелиальных клетках коронарных артерий обходится без участия указанных рецепторов [13]. Это и неудивительно, если учесть, что у больных с мутациями гена LDLR при наличии повышенного содержания ЛНП в плазме крови, у больных с семейной ГХС, развивается все же тяжелый атеросклероз [20].

2. Условия реализации трансцитоза липопротеинов низкой плотности

Кандидатными белками-рецепторами, которые могут опосредовать трансцитоз ЛНП, являются белок под названием активино-подобная киназа 1 (ALK-1) и уже упомянутые выше рецепторы SR-B1 [13, 21] (текущее состояние знаний о механизмах трансцитоза ЛНП и регуляции данного процесса схематично представлено на рис. 2). ALK-1 — это низкоаффинный рецептор ЛНП [21]. При нокаутировании гена Acvrl1, кодирующего указанный рецептор, трансцитоз ЛНП снижается, тогда как при его сверхэкспрессии наблюдается интенсификация трансцитоза [21]. Связывание ЛНП с ALK-1 не уменьшается после добавления костного морфогенетического белка 9-го типа (ВМР-9), который является каноническим лигандом для ALK-1 (сам рецептор принадлежит к семейству рецепторов TGFβ 1-го типа). Кроме того, ALK-1-опосредованный захват клетками ЛНП не зависит от активности его киназного домена, обеспечивающего передачу сигнала от ВМР-9 [21]. В то же время добавление к эндотелиальным клеткам BMP-9, по аналогии с ЛНП, индуцировало кавеолин-зависимый эндоцитоз ALK-1, что приводило к уменьшению трансцитоза ЛНП [22].

Рис. 2. Модель трансэндотелиального транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и его регуляции. Активино-подобная киназа 1 (ALK-1) и скэвенджер-рецептор класса B тип 1 (SR-B1) связываются с ЛНП, что приводит к интернализации последних через кавеолы. Связывание SR-B1 с ЛНП индуцирует ассоциацию фактора обмена гуаниловых нуклеотидов DOCK-4 с цитоплазматическим доменом SR-B1, что приводит к активации ГТФазы Rac-1 и движению активного цитоскелета. Дальнейшие пострецепторные процессы, регулирующие трансцитоз ЛНП, плохо изучены, но, вероятно, для этого требуются белки Rab и SNARE. Эстрадиол подавляет трансцитоз ЛНП путем взаимодействия с G-белок-связанными эстрогеновыми рецепторами (GPER), что приводит к подавлению синтеза SR-B1. Фактор некроза опухоли (ФНО) индуцирует трансцитоз ЛНП за счет повышения синтеза кавеолина-1 (Cav-1) через активацию факторов транскрипции Nf-кB и PPARγ. Глюкоза в высокой концентрации также способствует трансцитозу ЛНП путем снижения деградации Cav-1 в лизосомах через подавление ядерно-цитоплазматической транслокации деацетилазы Sirt6; аутофагии подвергается деацетилированный Cav-1 (деацет-Cav-1)

Fig. 2. Model of low-density lipoproteins (LDL) transendothelial transport and its regulation. Аctivin-like kinase 1 (ALK-1) and scavenger receptor class B type 1 (SR-B1) bind to LDL, which leads to the internalization of the latter through caveoles. The binding of SR-B1 to LDL induces the association of the guanyl-nucleotide exchange factor DOCK-4 with the cytoplasmic domain of SR-B1, which leads to the activation of GTPase Rac-1 and movement of the F-actin cytoskeleton. Further post-receptor events regulating LDL transcytosis are poorly understood but they likely require Rab and SNARE proteins. Estradiol suppresses LDL transcytosis by interacting with G-protein coupled estrogen receptors, which leads to suppression of SR-B1 synthesis. Tumor necrosis factor (TNF) induces LDL transcytosis by increasing the synthesis of caveolin-1 (Cav-1) through the activation of transcription factors Nf-кB and PPARγ. Glucose in high concentrations also promotes LDL transcytosis by reducing the degradation of Cav-1 in lysosomes through the suppression of nuclear-cytoplasmic translocation of Sirt6 deacetylase; deacetylated Cav-1 (deacet-Cav-1) undergoes autophagy

SR-B1 рассматривается как рецептор для ЛНП и ЛВП [13]. Как уже отмечалось выше, при использовании первичных клеточных культур эндотелиоцитов коронарных артерий человека SR-B1 участвует в трансцитозе ЛНП [13]. Следует иметь в виду, что, являясь рецептором для ЛВП, SR-B1 выполняет также целый ряд иных регуляторных функций, не связанных напрямую с транспортом липопротеинов. В частности, стимулирует продукцию оксида азота (NO), ангиогенез, угнетает экспрессию молекул клеточной адгезии, задерживая миграцию лейкоцитов [23–25]. Тем самым, SR-B1 в сосудистом эндотелии способен выполнять как про-, так и антиатерогенные функции.

Как уже упоминалось, в трансцитозе ЛНП участвует трансмембранный белок Cav-1. Этот белок относится к числу основных структурных белков стенок кавеол, находящихся в определенных локусах клеточной мембраны, известных под метафорическим названием «паромная переправа липидов»; они особенно обогащены холестерином и сфинголипидами и могут подвергаться эндоцитозу [26]. Оба вышеназванных рецептора, SR-B1 и ALK-1, локализуются в кавеолах. В сосудах, пораженных атеросклерозом, Cav-1 экспрессируется более отчетливо, чем в нормальных сосудах [27]. Нокаутирование гена cаv1 у apoe-/- мышей приводит к уменьшению размеров атеросклеротических бляшек, а гиперэкспрессия — к более стремительному развитию атеросклероза [11, 12, 28]. И вместе с тем функциональная роль Сav-1 шире, и, как и роль SR-B1, отнюдь не сводится только к участию в трансцитозе. Так, экспрессия в стенке аорты молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, а также скопление там макрофагов существенно уменьшаются при дефиците cav1 [29].

С учетом того, что протеин Сav-1 угнетает активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), было высказано предположение, что резистентность к атеросклерозу мышей с фенотипом cav1-/-apoe-/- обусловлена высокой активностью eNOS и выделением NO. Однако у трижды нокаутированных мышей с фенотипом cav1-/-ldlr-/-enos-/- в отличие от мышей ldlr-/-enos-/- атеросклероз не развивался. Отсюда следует, что резистентность к развитию атеросклероза у мышей с дефицитом cav1 не связана с увеличением активности eNOS [29].

В ряде исследований были предприняты попытки установить пострецепторные сигнальные события и пути перемещения сформировавшихся везикул с ЛНП в эндотелиальных клетках. В механизме реализации трансцитоза с участием рецепторов SR-B1 играет роль ГДФ/ГТФ-обменник DOCK-4 и последующая активация ГТФазы Rac-1 [30]. При стимуляции Rac-1 трансцитоз альбумина индуцируется посредством воздействия на белки цитоскелета [31]. В частности, показано, что при нокаутировании филамина-А, взаимодействующего с F-актином, трансцитоз альбумина в эндотелии капилляров снижается [32]. Полагают, что трансцитоз ЛНП осуществляется таким же образом с участием белков цитоскелета [30].

В работе [33] исследована роль в трансцитозе ГТФаз семейства Rab. Установлено, что в трансцитозе иммуноглобулинов через эпителиальные клетки кишечника участвуют белки Rab5 и Rab17 [34]. Что же касается эндотелиоцитов, то выяснилось, что белки Rab5 не связаны с кавеолами, но при этом локализованы в плазматической мембране и в ранних эндосомах, что дает основание считать, что Rab5 имеют отношение скорее к эндоцитозу, чем к трансцитозу [33]. В то же время выявлено участие белков Rab17 в регуляции трансцитоза в эндотелии капилляров головного мозга [35].

Поглощенные эндотелиальными клетками ЛНП оказываются вместе с рецепторами ALK-1 в ранних эндосомах [21]. Механизмы препятствия лизосомальной деградации ЛНП, содержащихся в ранних эндосомах, и их дальнейшего сортинга в трансцитозные пузырьки не ясны. Кроме того, поскольку известно, что ЛНП подвергаются различным типам химических модификаций (окисление, десиалирование, ограниченный протеолиз и пр.) [36], остается вопрос, происходят ли подобные изменения ЛНП в трансцитозных пузырьках эндотелиальных клеток.

Экзоцитоз ЛНП у базальной мембраны осуществляется за счет белков SNARE, путем взаимодействия белков везикул v-SNARE с белками t-SNARE, находящимися на мембране-мишени слияния. В данном процессе участвуют АТФаза SNAP, белок NSF, а также белки Rab [37, 38]. Остается невыясненным, в какой мере данные события могут быть специфичными для транспорта ЛНП.

3. Регуляция трансцитоза ЛНП

В последнее время было установлено влияние некоторых сердечно-сосудистых риск-факторов на активность трансэндотелиального транспорта ЛНП (рис. 2).

Одним из факторов риска развития атеросклероза является принадлежность к мужскому полу. Считается, что в определенной степени защита женщин от атеросклероза обусловлена действием эстрогенов на липидный обмен [39]. Были установлены половые различия в скорости транспорта ЛНП через эндотелиальные клетки коронарных артерий, выделенных от мужчин и от женщин; у первых он был более высоким [40]. Добавление эстрадиола к эндотелиоцитам вызывало уменьшение трансцитоза ЛНП. Данный эффект опосредовался взаимодействием экстрогенов с мембранными рецепторами (GPER, рецепторы эстрогенов, связанные с G-белками), активация которых пока по не- выясненному сигнальному механизму вызывает снижение экспрессии SR-B1 [40].

Другим фактором, оказывающим влияние на проницаемость эндотелиальных клеток крупных артерий для ЛНП, является ГХС. Было показано, что в эндотелиоцитах аорты кроликов с ГХС возрастает количество неокаймленных везикул (кавеол), а также формируются ромашко-подобные структуры и трансцеллюлярные каналы, участвующие в трансцитозе ЛНП [41]. В то же время у мышей с нокаутом ldlr, которым вводили антиApoB-антисмысловой олигонуклеотид, достигая отчетливого снижения уровня холестерина ЛНП в плазме крови, наблюдалось уменьшение проницаемости аорты в отношении ЛНП [42]. И наконец, 5-дневная преинкубация клеток β-липопротеинами очень низкой плотности (β-ЛОНП), богатыми холестерином, приводила к накоплению в эндотелиоцитах холестерина и к повышению транспорта через них ЛНП и альбумина [43]. Механизмы активирующего влияния ГХС на трансцитоз белков через эндотелиальные клетки остаются неизвестными.

Противоположным образом трансэндотелиальный транспорт ЛНП подавляют ЛВП, содержание которых в плазме крови обратно коррелирует с риском развития атеросклероза. Эритроциты, тромбоциты и эндотелиальные клетки являются основными источниками сфингозин-1-фосфата (S1P) плазмы, где он главным образом связан с субфракцией ЛВП, содержащей аполипопротеин М [44]. S1P повышает барьерность эндотелия за счет растяжения эндотелиальных клеток и частично путем стабилизации межклеточных контактов. Указанные эффекты опосредуются взаимодействием S1P c рецепторным белком S1PR1, что приводит к активации киназы PI3K, а затем — киназы Akt. Последняя фосфорилирирует ГТФазу Rac-1 и eNOS, что приводит в движение актиновый цитоскелет клеток и тем самым повышает барьерные свойства эндотелия [45]. Кроме того, вызванное дефектом сфингозинкиназы типа 2 усиление активности S1P уменьшает проницаемость сосудистой стенки для ЛНП, что приводит к снижению развития атеросклероза у генетически предрасположенных к нему мышей [46]. В то же время влияние S1P на трансцитоз ЛНП требует изучения, так как этот же агент ускоряет трансцитоз ЛВП через S1PR1/Akt-зависимое повышение транслокации SR-B1 на плазматическую мембрану эндотелиальных клеток [47].

У пациентов с сахарным диабетом наблюдалось повышение скорости исчезновения аутологичных ЛНП и альбумина из кровяного русла через 1 ч после их введения в организм пациентов. Авторы предполагают усиленный транспорт ЛНП в интиму артерий у таких больных [48]. Было установлено, что при обработке культуры эндотелиальных клеток пуповинной вены человека глюкозой в повышенной концентрации отмечалась высокая поглощаемость клетками ЛНП и трансцитоз [49]. Авторы связывают это с увеличением уровня Сav-1 в клетках и угнетающим действием глюкозы в высокой концентрации на аутофагию. Последнее приводит к возрастанию количества Сav-1 в клетках, в том числе на их плазматических мембранах, что в свою очередь способствует активации трансцитоза ЛНП [49]. Вероятный механизм указанного действия глюкозы — подавление ядерно-цитоплазматической транслокации деацетилазы Sirt6, которая деацетилирует Cav-1 и направляет тем самым белок на деградацию в лизосомах [50].

Как известно, атеросклероз — воспалительный процесс [51]. В культуре иммортализованных эндотелиальных клеток человека линии EA.Hy926 было показано, что фактор некроза опухоли и C-реактивный белок активируют, в то время как тучные клетки, включая продукт их активации гистамин, — подавляют транспорт ЛНП через монослой указанных клеток [52, 53]. Действие фактора некроза опухоли на эндотелиальный трансцеллюлярный транспорт ЛНП опосредуется активацией факторов транскрипции Nf-êB и PPARγ. Последний повышает экспрессию в эндотелиальных клетках кавеолинов 1-го и 2-го типа [54]. Аналогичное действие на трансцитоз ЛНП оказывают интерлейкин-1β и сывороточный амилоид А [55].

Упомянутое выше действие гистамина на трансэндотелиальный транспорт было неспецифичным по отношению к ЛНП, поскольку такой же эффект он оказывал и на транспорт альбумина. Влияние тучных клеток и гистамина на трансэндотелиальный транспорт белков прослеживалось лишь спустя сутки инкубации данных веществ с эндотелиальными клетками, но не на более ранних временных промежутках, и было опосредовано H1-, но не H2-гистаминорецепторами [53]. Механизмы такого отсроченного эффекта гистамина, как и роль данного процесса в атерогенезе, предстоит изучить.

Заключение

Все вышеизложенное свидетельствует, что в последнее время достигнут несомненный прогресс в понимании механизмов трансэндотелиального транспорта липопротеинов. В частности, идентифицированы транспортные рецепторы для ЛНП, задействованные в этом процессе, а именно SR-B1 и ALK-1. Тем самым трансцитоз ЛНП через эндотелиальные клетки артерий может служить новой мишенью для терапевтического воздействия при профилактике и лечении атеросклероза. Однако это ни в коей мере не дает оснований считать, что проблема трансэндотелиального транспорта липопротеинов решена окончательно и бесповоротно в концептуальном плане.

Большие перспективы сулит исследование регуляции трансцитоза и, в частности, исследование роли фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF); его синтез определяется во всех органах, что предполагает его существенную физиологическую роль. VEGF выполняет важнейшую функцию поддержания гомеостаза эндотелиального барьера и в том числе регуляцию сосудистой проницаемости для воды и макромолекул, а также регуляцию трансэндотелиальной миграции клеток. Этот фактор становится мишенью ангиогенной и антиангиогенной терапии [56].

Не следует забывать, что как рецепторно-обусловленный трансцитоз ЛНП, так и обратный транспорт холестерина изучен в эксперименте на модели мышиного атеросклероза. Атеросклероз человека существенно отличается от мышиного. Есть различия по липопротеиновому профилю крови: у мышей имеется высокое содержание ЛВП и липопротеинов очень низкой плотности, а также относительно низкое содержание ЛНП [57, 58]. В отличие от человека у мышей-самок образуются более крупные бляшки, чем у самцов, и у них не развивается характерная клиническая симптоматика [59].

Изучение литературы показывает, что важнейшее значение трансцитоза ЛНП в патогенезе атеросклероза явно недооценивалось, и будущие исследования должны пролить свет на имеющиеся тут пробелы [60]. В перспективе таких исследований решение вопроса о связи между биохимическими данными и факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии. Необходимо глубже анализировать локальные особенности трансцитоза, то есть определять его сходство и различие в разных сосудах, а также оценивать, каким изменениям подвергаются сами липопротеины в процессе трансцитоза.

Дополнительная информация

Финансирование. Работа выполнена по госзаданию (шифр № FGWG-2022-0003).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Наибольший вклад распределен следующим образом: Н.С. Парфенова — разработка концепции, анализ литературы, подготовка статьи; Д.А. Танянский — редактирование и финальная подготовка статьи.

Additional information

Funding source. The work was carried out according to the state order (code number FGWG-2022-0003).

Conflict of interest. The authors declare the absence of explicit and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Authors’ contribution. All authors made significant contributions to concept development, research and paper preparation, read and approved the final version before publication. The largest contribution is distributed as follows: N.S. Parfenova — concept development, literature analysis, article preparation; D.A. Tanyanskiy — editing and final preparation of the article.

Список сокращений

ГХС — гиперхолестеринемия; ЛВП — липопротеины высокой плотности; ЛНП — липопротеины низкой плотности; ALK-1 — активино-подобная киназа 1; eNOS — эндотелиальная NO-синтаза; SR-B1 — скэвенджер-рецептор класса B тип 1.

Об авторах

Нина Соломоновна Парфенова

Автор, ответственный за переписку.
Email: nina.parf@mail.ru
SPIN-код: 9415-0241

канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела биохимии

Дмитрий Андреевич Танянский

Email: dmitry.athero@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5321-8834
SPIN-код: 9303-9445
Scopus Author ID: 53878682400
ResearcherId: G-3307-2015

д-р мед. наук, заведующий отделом биохимии

Список литературы

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Типичное поражение, представленное пенистыми клетками у кролика, получавшего 82,7 г чистого холестерина в подсолнечном масле в течение 139 дней. Chol.Ph. — большие фагоциты, переполненные холестерином; End. — эндотелиальные клетки; Plb. — лимфоидные блуждающие клетки; Mf. — гладкомышечные клетки стенки аорты. [Anitschkow N. Über die Veränderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose // Beitr. Pathol. Anat. 1913. Vol. 56. P. 379–404]

Скачать (254KB)

Метаданные

3. Рис. 2. Модель трансэндотелиального транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и его регуляции. Активино-подобная киназа 1 (ALK-1) и скэвенджер-рецептор класса B тип 1 (SR-B1) связываются с ЛНП, что приводит к интернализации последних через кавеолы. Связывание SR-B1 с ЛНП индуцирует ассоциацию фактора обмена гуаниловых нуклеотидов DOCK-4 с цитоплазматическим доменом SR-B1, что приводит к активации ГТФазы Rac-1 и движению активного цитоскелета. Дальнейшие пострецепторные процессы, регулирующие трансцитоз ЛНП, плохо изучены, но, вероятно, для этого требуются белки Rab и SNARE. Эстрадиол подавляет трансцитоз ЛНП путем взаимодействия с G-белок-связанными эстрогеновыми рецепторами (GPER), что приводит к подавлению синтеза SR-B1. Фактор некроза опухоли (ФНО) индуцирует трансцитоз ЛНП за счет повышения синтеза кавеолина-1 (Cav-1) через активацию факторов транскрипции Nf-кB и PPARγ. Глюкоза в высокой концентрации также способствует трансцитозу ЛНП путем снижения деградации Cav-1 в лизосомах через подавление ядерно-цитоплазматической транслокации деацетилазы Sirt6; аутофагии подвергается деацетилированный Cav-1 (деацет-Cav-1)

Скачать (231KB)

Метаданные