Влияние постоянного освещения на морфофункциональное состояние и ритмостаз печени крыс

Полный текст

Список сокращений

ЯЦО — ядерно-цитоплазматическое отношение; ЦР — циркадный ритм; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.

Обоснование

Ритмичность процессов функционирования жизнедеятельности на клеточном, органном и системном уровнях — одно из фундаментальных свойств всего живого [1, 2]. Среди широкого спектра биоритмов особо важны для млекопитающих циркадные ритмы (ЦР), связанные со сменой дня и ночи, период колебаний которых составляет 24 ± 4 ч. Именно существование циркадной ритмичности позволяет приспособиться организму млекопитающего к успешному существованию в условиях светового цикла на планете [3–5].

В организме млекопитающих охарактеризовано более 500 различных функций и процессов, обладающих суточной ритмичностью. ЦР функций и процессов организма, отличающиеся друг от друга амплитудой и фазой, в норме строго согласованы между собой и с факторами внешней среды, что обеспечивает необходимый порядок их протекания и делает возможным поддержание функционирования систем организма на оптимальном уровне [6, 7].

Комплекс ЦР млекопитающих генетически обусловлен [8], но может модулироваться влиянием факторов внешней и внутренней среды [9, 10], что обеспечивает адаптацию организма к меняющимся условиям. Чередование цикла дня и ночи — наиболее важный регулятор разнообразных физиологических ритмов для всех живых организмов [11]. При адекватном протекании процессов адаптации факторы внешней среды не оказывают значительного влияния на ЦР, но при срыве адаптации наблюдается нарушение ритмичности процессов и функций, а возникающие изменения фазово-амплитудных характеристик ритмов могут привести к возникновению десинхронозов и быть причиной развития многих заболеваний [12–14].

К значимым факторам дезорганизации биоритмов относят нарушение режима свет/темнота, в частности, световое загрязнение — воздействие света в ночное время [15, 16]. Световое загрязнение обусловлено рядом социальных причин: продолжительным взаимодействием с цифровой техникой, сверхурочной и сменной работой, трансмеридианными перелетами (jetlag) и т. д. [17]. Согласно общепринятой гипотезе «циркадианной деструкции», воздействие света в ночные часы нарушает эндогенный ЦР, а также подавляет ночную секрецию мелатонина эпифизом [18]. Последнее вызывает ускоренное старение, развитие онкологических и обменных патологий, а также заболеваний органов желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [19, 20].

Установлена взаимосвязь между световым загрязнением и нарушением углеводного и липидного обмена, развитием сахарного диабета II типа, атеросклероза, новообразований [21–23].

В климато-географических условиях нашей страны нарушенный режим фотопериодизма отмечен в условиях высоких северных широт, часто проявляясь у людей, работающих в этих условиях вахтовым методом, затруднением или нарушением течения адаптационных процессов, в том числе циркадной ритмичности функций организма [24, 25]. Установлено, что световое загрязнение, вызывающее дефицит мелатонина и нарушение циркадной ритмичности, связано с развитием злокачественных новообразований печени, неалкогольной жировой болезни печени, билиарного цирроза и ряда других патологий этого органа [26, 27].

Цель исследования — изучение особенностей хронического влияния постоянного освещения на лабильность морфофункционального состояния печени и структуры ЦР показателей, его характеризующих, у половозрелых крыс Вистар.

Материалы и методы

Работа выполнена на 80 самцах крыс аутбредного стока Вистар в возрасте 6 мес. с массой тела 350 ± 15 г. Животные были получены из питомника ФГБУН НЦБМТ ФМБА России «Столбовая». Первоначально животных содержали в стандартных лабораторных условиях. Содержание крыс и эксперименты выполнены в соответствии с Европейской Конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в других научных целях (Страсбург, 18 марта 1986 г.). На проведение исследования получено разрешение биоэтического комитета ФГБНУ НИИМЧ им. А.П. Авцына, протокол № 34(10) от 14.03.2021.

Крысы были случайным образом разделены на 2 равные группы: в 1-й группе (контроль, n = 40) животных содержали при фиксированном световом режиме (свет/темнота 12/12 ч с включением света в 8:00 и выключением в 20:00); во 2-й (экспериментальная, n = 40) — при постоянном освещении 24 ч в сутки. Длительность эксперимента составляла 3 нед.

Выведение крыс из эксперимента осуществляли в углекислотной камере, оборудованной устройством для верхней подачи газа (100 % СО₂) в 9:00, 15:00, 21:00 и 3:00, после чего проводили забор крови для биохимических исследований, также осуществляли эвисцерацию печени.

Часть фрагментов печени фиксировали в 10 % нейтральном забуференном формалине с дальнейшим приготовлением гистопрепаратов, окрашенных по общепринятым методикам гематоксилином и эозином. Из другой части фрагментов печени приготавливали серийные замороженные срезы толщиной 6–8 мкм с дальнейшей их окраской раствором судана III в 70 % этиловом спирте для подтверждения наличия жировой дистрофии. На каждом срезе оценивали степень выраженности жировой дистрофии в баллах; оценку проводили исходя из подсчета доли гепатоцитов с жировой дистрофией по следующей градации:

• 0 баллов — менее 5 % гепатоцитов в состоянии жировой дистрофии;
• 1 балл — от 5 до 33 % гепатоцитов в состоянии жировой дистрофии;
• 2 балла — от 33 до 66 % гепатоцитов в состоянии жировой дистрофии;
• 3 балла — более 66 % гепатоцитов в состоянии жировой дистрофии.

Тотальные препараты печени использовали для получения отпечатков, которые затем окрашивали фуксинсернистой кислотой по Фельгену. Плоидность гепатоцитов рассчитывали в единицах плоидности относительно оптической плотности результатов окраски диплоидных ядер малых лимфоцитов [28].

Микроскопию гистологических препаратов проводили на цифровом микроскопе Leica DM 2500 с применением цифровой фотокамеры Leica DFC 290 (Германия). При морфометрических исследованиях использовали программный комплекс Fiji, построенный на базе программы ImageJ v2 с соответствующими плагинами [29]. Измерения проводили в микрометрах после предварительной геометрической калибровки по оцифрованной с тем же увеличением шкале объект-микрометра. Осуществляли микроморфометрию только интерфазных гепатоцитов без признаков патологических изменений. Определяли площадь поперечного сечения ядра клетки (S_я), площадь поперечного сечения клетки (S_кл); ядерно-цитоплазматическое отношение вычисляли по формуле: ЯЦО = S_я/S_кл. Определяли также долю двухъядерных гепатоцитов.

Гистохимическим методом ШИК-реакции определяли гликоген в гепатоцитах. Количественную оценку содержания гистохимически выявляемых соединений проводили по интенсивности окрашивания препаратов на микрофотографиях, которую оценивали как яркость изображения в уровнях серого от 0 до 255 [30].

Иммуногистохимически с применением традиционных методик определяли интенсивность экспрессии Ki-67, per2, Сlock, Bmal1 и p53 в гепатоцитах. Использовали кроличьи поликлональные антитела (Cloud-Clone Corp., Китай). О результатах иммуногистохимической реакции судили по доле окрашенных клеток относительно общего количества гепатоцитов. Оценку проводили в 4 полях зрения при увеличении ×400. На препаратах подсчитывали клетки, окрашенные с помощью антител, затем вычисляли соответствующий индекс как отношение окрашенных клеток к общему числу клеток в процентах [31].

В плазме крови с помощью анализатора StatFax-3300 (США) с соответствующими наборами «Spinreact» (Испания) определяли уровни исследуемых параметров: общего белка, альбумина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина прямого, билирубина общего, глюкозы.

Статистическую обработку результатов выполняли в программе GraphPad Prism v8.41 (США). Для выявления нормальности распределения использовали тест Д’Агостино – Пирсона. При нормальном распределении использовали t-тест Стьюдента для парного сравнения. При ненормальном распределении использовали тест Манна – Уитни для парного сравнения. Статистически значимыми считали различия при уровне статистической значимости (α) или вероятности ошибки отклонения от нулевой гипотезы или ниже 5 % (p < 0,05). Для статистического расчета амплитуды и акрофазы ЦР выполняли косинор-анализ с использованием программы CosinorEllipse2006-1.1.

Результаты

Морфологическая картина печени крыс контрольной группы соответствовала возрастной норме: печень имела сохранную структуру печеночных балок, состоящих из гепатоцитов полигональной формы, имеющих округлое ядро, расположенное по центру клетки, без признаков патологических изменений, апоптоза и некроза (рис. 1).

 

Рис. 1. Печень крыс контрольной группы. Окраска гематоксилином и эозином: a — ×200, b — ×400

Fig. 1. Liver of rats of the control group. Нematoxylin and eosin: a — ×200, b — ×400

 

У экспериментальных животных при практически неизмененной структуре печени наблюдаются единичные некротизированные гепатоциты, а также клетки с признаками мелкокапельной жировой дистрофии (рис. 2).

 

Рис. 2. Печень крыс экспериментальной группы: a — окраска гематоксилином и эозином, ×400; b — окраска суданом III c докраской гематоксилином, ×400

Fig. 2. Liver of rats of the experimental group: a — hematoxylin and eosin, ×400; b — staining with Sudan III with additional staining with hematoxylin, ×400

 

Трехнедельное пребывание в условиях постоянного освещения приводит к увеличению площади гепатоцита, снижению ЯЦО, плоидности и доли двухъядерных гепатоцитов (табл. 1).

 

Таблица 1 / Table 1. Результаты микроморфометрических исследований гепатоцитов крыс

Results of micromorphometric studies of rat hepatocytes

Группа животных	Площадь поперечного сечения ядра, мкм2	Площадь клетки, мкм2	Ядерно-цитоплазматическое отношение	Плоидность гепатоцитов, n	Доля двухъядерных гепатоцитов, %
Контроль	43,87 ± 8,64	180,78 ± 28,51	0,25 ± 0,05	4,62 ± 2,01	7,38 ± 1,91
Эксперимент	45,17 ± 5,88	268,20 ± 41,91***	0,17 ± 0,03***	4,01 ± 2,56***	4,11 ± 1,58***

Примечание. Здесь и далее * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,005; *** p ≤ 0,0005 в сравнении с показателями животных контрольной группы.

 

Выраженность жировой дистрофии у контрольных крыс составила 0,14 ± 0,09 балла, возрастая у экспериментальной группы до 1,18 ± 0,27 балла.

Анализ содержания липидов в гепатоцитах позволил установить достоверное повышение уровня этих метаболитов относительно контроля (0,271 ± 0,19 ед. опт. пл.) в экспериментальной группе до 0,428 ± 0,054 ед. опт. пл.

В то же время содержание гликогена в гепатоцитах крыс экспериментальной группы достоверно уменьшается относительно 0,315 ± 0,054 ед. опт. пл. в контроле, составляя 0,240 ± 0,048 ед. опт. пл.

Результаты иммуногистохимических исследований продемонстрировали усиление экспрессии р53 при неизменной доле Ki67-позитивных гепатоцитов. Установлено также усиление экспрессии per2 при снижении экспрессии Bmal1 и Clock (табл. 2).

 

Таблица 2 / Table 2. Интенсивность экспрессии исследованных генов в гепатоцитах

Expression intensity of the studied genes in hepatocytes

Группа животных	Интенсивность экспрессии, %
	р53	Ki67	Bmal1	per2	Clock
Контроль	2,21 ± 0,38	1,10 ± 0,28	62,70 ± 6,15	55,66 ± 5,87	55,28 ± 6,65
Эксперимент	4,05 ± 0,48***	1,38 ± 0,59	18,14 ± 6,52***	17,59 ± 3,39***	16,22 ± 3,50***

 

У животных экспериментальной группы содержание глюкозы в крови увеличивается от 7,38 ± 1,08 ммоль/л в контроле до 8,32 ± 1,38 ммоль/л.

Активность АЛТ практически неизменна в экспериментальной группе и составляет 60,33 ± 8,45 Ед/л против 62,77 ± 7,35 Ед/л в контроле. Однако активность АСТ в контроле составила 127,0 ± 24,30 Ед/л, а у крыс экспериментальной группы увеличилась до 163,0 ± 28,61 Ед/л. Общий белок в плазме крови контрольных крыс составляет 71,49 ± 5,86 г/л, его содержание в крови крыс экспериментальной группы оказывается ниже — 63,33 ± 4,90 г/л. Содержание альбумина в контроле 39,58 ± 6,51 г/л, в крови крыс экспериментальной группы снижается до 28,53 ± 5,45 г/л. При анализе содержания прямого и общего билирубина у крыс экспериментальной группы не было отмечено достоверных отличий от уровня контроля (11,56 ± 2,95 и 31,28 ± 6,08 мкмоль/л соответственно).

Для всех исследованных параметров в контроле был обнаружен достоверный ЦР. Так, в гепатоцитах контрольной группы акрофаза размера ядра, клетки и ЯЦО приходится на утренние часы (табл. 3). В результате влияния постоянного освещения уменьшаются амплитуда ритма размеров ядра гепатоцита и ЯЦО и смещается акрофаза ритма ЯЦО в ночные часы.

 

Таблица 3 / Table 3. Результаты косинор-анализа суточной динамики исследованных микроморфометрических параметров гепатоцитов печени крыс

Results of cosinor analysis of daily dynamics of the studied micromorphometric parameters of rat liver hepatocytes

Параметр	Группа	Акрофаза	Амплитуда
Площадь ядра	Контроль	12:18	9,45
	Эксперимент	11:48	5,68
Площадь гепатоцита	Контроль	10:26	18,14
	Эксперимент	10:02	20,02
Ядерно-цитоплазматическое отношение	Контроль	11:04	0,060
	Эксперимент	23:05	0,012

 

Косинор-анализ установил наличие ЦР содержания липидов в гепатоцитах крыс контрольной группы: акрофаза ритма приходится на 23:21 часа при амплитуде 0,032 ед. опт. пл. Ритм липидов во второй группе не обнаруживается. Для содержания гликогена в гепатоцитах ритм также отмечен только в контроле, он характеризовался акрофазой в 9:53 и амплитудой 0,024 ед. опт. пл.

Косинор-анализ позволил установить ЦР экспрессии Кi-67 и p53 в гепатоцитах крыс контрольной группы и его отсутствие в клетках крыс экспериментальной группы (табл. 4).

Обнаружен также ритм экспрессии Bmal1, per2 и Clock у животных обеих групп, однако в гепатоцитах экспериментальных крыс эти ритмы претерпевают значительные амплитудно-фазовые перестройки (табл. 4).

 

Таблица 4 / Table 4. Результаты косинор-анализа суточной динамики экспрессии исследованных генов в гепатоцитах крыс

Results of cosinor analysis of the daily dynamics of the expression of the studied genes in rat hepatocytes

Параметр	Группа	Акрофаза	Амплитуда
Ki-67	Контроль	6:48	0,17
	Эксперимент	Достоверный циркадный ритм не наблюдается
p53	Контроль	21:00	0,13
	Эксперимент	Достоверный циркадный ритм не наблюдается
Bmal1	Контроль	13:40	6,84
	Эксперимент	9:48	6,02
Per2	Контроль	3:48	7,54
	Эксперимент	12:50	13,35
Clock	Контроль	0:37	14,0
	Эксперимент	11:42	7,54

 

Результаты косинор-анализа свидетельствуют о наличии ЦР глюкозы у животных всех групп. Достоверный ЦР активности АЛТ установлен только в контроле. В то же время ЦР АСТ с близкими характеристиками отмечен в обеих группах. ЦР общего белка и альбумина обнаруживаются у животных обеих групп. В отличие от них ЦР прямого и общего билирубина отмечены только в контроле (табл. 5).

 

Таблица 5 / Table 5. Результаты косинор-анализа суточной динамики содержания изученных веществ в крови крыс

Results of the cosinor analysis of the daily dynamics of the content of the studied substances in the blood of rats

Параметр	Группа	Акрофаза	Амплитуда
Глюкоза	Контроль	13:14	1,52
	Эксперимент	12:06	0,72
Аланинаминотрансфераза	Контроль	19:08	2,03
	Эксперимент	Достоверный циркадный ритм не наблюдается
Аспартатаминотрансфераза	Контроль	10:48	18,56
	Эксперимент	11:15	21,31
Общий белок	Контроль	15:26	7,25
	Эксперимент	17:01	7,64
Альбумин	Контроль	14:39	8,66
	Эксперимент	21:25	2,25
Общий билирубин	Контроль	1:08	1,38
	Эксперимент	Достоверный циркадный ритм не наблюдается
Прямой билирубин	Контроль	13:51	3,35
	Эксперимент	Достоверный циркадный ритм не наблюдается

 

Заключение

Темновая депривация вызывает существенные изменения исследованных морфометрических признаков. В частности, происходит увеличение размеров гепатоцитов и снижение ЯЦО, средней плоидности и доли двухъядерных гепатоцитов на фоне повышения апоптической активности.

Поддержание функций печени в стрессогенных условиях может проходить и за счет увеличения плоидности ядер, образования двухъядерных клеток, а также путем компенсаторной гипертрофии клеток [32]. Установлено, что при токсическом воздействии на печень регенерация органа может осуществляться за счет гипертрофии клеток при резком подавлении синтеза ДНК [33]. Возможно, что полиплоидное состояние функционирует как супрессор роста, ограничивая пролиферацию большинства клеток [34]. Снижение доли двухъядерных гепатоцитов свидетельствует о торможении пролиферативных процессов.

Поскольку на начальных этапах адаптации к патогенному воздействию печень реагирует именно гипертрофией гепатоцитов без их пролиферации [35], можно предположить, что в клетках крыс экспериментальной группы адаптация к постоянному освещению и дефициту мелатонина осуществляется преимущественно за счет гипертрофии гепатоцитов вследствие внутриклеточной регенерации, а отмечаемое уменьшение средней плоидности и доли двухъядерных гепатоцитов свидетельствует о снижении регенеративных возможностей органа животных этой группы [36]. Такого рода изменения вызваны тем, что в условиях трехнедельной темновой депривации практически прекращается выработка эпифизарного мелатонина, демонстрирующего многочисленные адаптогенные, в том числе и гепатопротекторные, эффекты [37, 38].

Усиление экспрессии p53 в гепатоцитах крыс экспериментальной группы свидетельствует об увеличении апоптической активности в печени [39]. Снижение экспрессии Bmal1 и Clock и увеличение экспрессии Per2 служат подтверждением хронодеструктивного действия постоянного освещения.

Содержание гликогена в клетках паренхимы печени достоверно уменьшается относительно контроля у животных экспериментальной группы. Этот факт объясняется дефицитом мелатонина, вызывающим как снижение синтеза, так и накопление гликогена в гепатоцитах [40].

Постоянное освещение вызывает начало развития жировой дистрофии, оно коррелирует с продолжительностью стрессорного воздействия [41]. Накопление липидных капель гепатоцитами при стрессе сопровождается усилением экспрессии генов липолиза и β-окисления жирных кислот [42].

Считается, что при нарушениях липидного обмена печени увеличение экспрессии р53 сопровождается снижением интенсивности пролиферации [39]. В наших исследованиях в печени экспериментальных животных наблюдалось повышение как р53, так и per2. По некоторым данным, PER2 может напрямую регулировать активность р53: инактивация PER2 путем мутации задерживает накопление р53 после ионизирующего облучения, повышая чувствительность мышей к развитию рака [43].

Обнаруженная гипергликемия у животных экспериментальной группы обусловлена ответной реакцией на стрессогенное воздействие, а также отсутствием воздействия мелатонина [44].

В крови экспериментальных крыс отмечается только рост активности АСТ, что может быть связано с часто развивающимся при стрессе дефицитом пиридоксина (витамина B₆), вследствие чего снижается активность АЛТ в гепатоцитах. В крови крыс экспериментальной группы снижаются уровни общего белка и альбумина как хорошо известного проявления нарушения морфофункциональной целостности печени [45].

При анализе суточного ритма микроморфометрических показателей при постоянном освещении нами установлено, что происходит перестройка суточной ритмичности всех параметров.

Хорошо известно, что размеру как ядер гепатоцитов, так и им самим свойственна циркадная ритмичность, управляемая сменой света и темноты, а также временем приема пищи, однако ее может модулировать значительное количество факторов внешней и внутренней среды, поэтому темновая депривация не могла не вызвать изменений ЦР этих параметров [46]. Механизмы, лежащие в основе циркадной динамики размеров гепатоцитов и их ядер, малоизучены, хотя считается, что размеры ядра отражают степень его функциональной активности, а размеры гепатоцита коррелируют с его белоксинтетической активностью и нарушениями структуры цитоскелета [47].

Постоянное освещение вызывает разрушение ЦР содержания липидов и гликогена в гепатоцитах. Это обусловлено нарушениями ритмов процессов гликогенеза, так как у животных экспериментальной группы сохранился ЦР глюкозы крови, при этом амплитудно-фазовые характеристики его отличаются от контроля незначительно.

Ритмы содержания глюкозы определяются циркадными колебаниями ряда метаболических механизмов, включая периферическую чувствительность к инсулину, чувствительность β-клеток, клиренс инсулина и др. [48]. Доказано существование различных циркадных фенотипов у людей [49], что позволяет предположить их наличие и у грызунов.

Разрушение ритма содержания гликогена в гепатоцитах вызвано рассогласованием ЦР процессов гликогенеза. Нарушение ритмичности липидов вызывается изменением обмена, а также вызванных стрессом и рассогласованием гормональных сигналов, регулирующих метаболизм [50].

У крыс в эксперименте разрушается ЦР экспрессии p53 и Ki67 и перестраиваются ритмы часовых генов. Наиболее устойчивым оказывается ЦР глюкозы крови. В перестроенном виде он обнаруживается у животных экспериментальной группы, во всех случаях его акрофаза приходится на поздние утренние и дневные часы. ЦР АЛТ, обоих типов билирубина у экспериментальных животных разрушаются, а ритмы АСТ, общего белка и альбумина перестраиваются.

Постоянное освещение вызывает увеличение размеров гепатоцитов и снижение ЯЦО, средней плоидности и доли двухъядерных гепатоцитов, развитие жировой дистрофии, снижение экспрессии Bmal1 и Clock и повышение экспрессии per2 и p53 на фоне снижения содержания гликогена.

Темновая депривация вызывает рост содержания глюкозы, активности АСТ и снижение общего белка и альбумина в крови. Постоянное освещение вызывает перестройку ЦР площади ядра, площади гепатоцита и ЯЦО, экспрессии Bmal1, per2, Clock и разрушение ЦР Ki67, p53 в гепатоцитах. В условиях постоянного освещения происходит разрушение ЦР содержания липидов и гликогена в гепатоцитах, активности АЛТ в крови, содержания общего и прямого билирубина.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания № 122030200535-1.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.М. Дыгай, Д.А. Арешидзе, С.А. Грабеклис — концепция и дизайн исследования; С.А. Грабеклис, Д.А. Арешидзе, М.А. Козлова — литературный поиск, участие в исследовании, обработка материала; С.А. Грабеклис, А.М. Дыгай, Д.А. Арешидзе, Л.М. Михалева, М.А. Козлова — анализ и интерпретация данных, написание и редактирование текста.

Additional information

Source of financing. The research was carried out within the framework of state assignment No. 122030200535-1.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Authors’ contribution. All authors made a significant contributions to concept development and paper preparation, read and approved the final version before publication. The largest contribution is distributed as follows: A.M. Dygai, D.A. Areshidze, S.A. Grabeklis — research concept and design; S.A. Grabeklis D.A. Areshidze, M.A. Kozlova — literary search, participation in the research study, data processing; S.A. Grabeklis, A.M. Dygai, D.A. Areshidze, L.M. Mikhaleva, M.A. Kozlova — data analysis and interpretation, text writing and editing.

Об авторах

Севиль Альбертовна Грабеклис

Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова

Email: ombn.ramn@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-3290-3768

инженер лаборатории химии протеолитических ферментов

Россия, Москва

Людмила Михайловна Михалева

Научно-исследовательский институт морфологии человека им. акад. А.П. Авцына Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Email: mikhalevalm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2052-914X
Scopus Author ID: 57213652796

д-р мед. наук, чл.-корр. РАН, директор

Россия, Москва

Мария Александровна Козлова

Научно-исследовательский институт морфологии человека им. акад. А.П. Авцына Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Email: ma.kozlova2021@outlook.com
ORCID iD: 0000-0001-6251-2560
Scopus Author ID: 55976515700

канд. биол. наук, научный сотрудник лаборатории патологии клетки

Россия, Москва

Давид Александрович Арешидзе

Научно-исследовательский институт морфологии человека им. акад. А.П. Авцына Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Автор, ответственный за переписку.
Email: labcelpat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3006-6281
SPIN-код: 4348-6781
Scopus Author ID: 55929152900
ResearcherId: G-8387-2014

канд. биол. наук, зав. лабораторией патологии клетки

Россия, Москва

Александр Михайлович Дыгай

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: ombn.ramn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6286-5315
Scopus Author ID: 56248430500
ResearcherId: A-4528-2015

д-р мед. наук, академик РАН, главный научный сотрудник

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы