Отправить статью по E-mail Исследование спектра фармакологической активности нового оригинального миметика NT-3 дипептида ГТС-302
- Авторы: Никифоров Д.М.1, Поварнина П.Ю.1, Гудашева Т.А.1, Надорова А.В.1, Колик Л.Г.1, Вальдман Е.А.1, Вахитова Ю.В.1, Середенин С.Б.1
-
Учреждения:
- Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
- Выпуск: Том 23, № 2 (2023)
- Страницы: 87-99
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья опубликована: 25.08.2023
- URL: https://journals.eco-vector.com/MAJ/article/view/430197
- DOI: https://doi.org/10.17816/MAJ430197
- ID: 430197
Цитировать
Полный текст
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Обоснование. Ассоциация патогенеза нейродегенеративных заболеваний, депрессии, тревожных и когнитивных расстройств с дефицитом нейротрофина-3 определяет перспективу создания лекарственных средств со сходным механизмом действия. Поскольку применение полноразмерного нейротрофина-3 ограничено неудовлетворительными фармакокинетическими свойствами, актуальным является создание низкомолекулярных миметиков нейротрофина-3, активных при системном введении. В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова создан димерный дипептидный миметик 4-й петли нейротрофина-3 гексаметилендиамид бис(N-γ-оксибутирил-L-глутамил-L-аспарагина) с лабораторным шифром ГТС-302, активирующий рецепторы TrkC и TrkB.
Цель работы — исследование спектра фармакологической активности ГТС-302.
Материалы и методы. Фармакологические эффекты ГТС-302 выявляли при его внутрибрюшинном введении. Антидепрессантоподобную активность ГТС-302 изучали в тесте вынужденного плавания на мышах при его остром и 7-дневном введении. Анксиолитическую и мнемотропную активность дипептида изучали соответственно в приподнятом крестообразном лабиринте на мышах и в тесте распознавания нового объекта на крысах при остром введении. Влияние ГТС-302 на болевую чувствительность изучали в тесте горячей пластины на мышах при остром введении.
Результаты. Установлено, что ГТС-302 проявляет антидепрессантоподобную активность при остром введении в дозах 0,5, 1,0, 5,0 и 10 мг/кг. При 7-дневном введении антидепрессантоподобная активность ГТС-302 была более выраженной по величине эффекта и статистической значимости. Дипептид ГТС-302 в дозах 1,0, 5,0, 10,0 мг/кг проявлял анксиолитическую, мнемотропную активность и не влиял на болевую чувствительность.
Заключение. Выявленный при системном введении фармакологический спектр низкомолекулярного миметика нейротрофина-3 дипептида ГТС-302 включает ряд нейропсихотропных эффектов, характерных для полноразмерного нейротрофина. Это позволяет рассматривать ГТС-302 в качестве потенциального нейропсихотропного препарата.
Полный текст
Об авторах
Дмитрий Михайлович Никифоров
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Email: mrdmwriter@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8901-3101
SPIN-код: 7028-8335
младший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств
Россия, МоскваПолина Юрьевна Поварнина
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Автор, ответственный за переписку.
Email: povarnina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-8915
SPIN-код: 5498-6724
канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств
Россия, МоскваТатьяна Александровна Гудашева
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Email: tata-sosnovka@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5185-4474
SPIN-код: 4970-0006
Scopus Author ID: 7003604408
д-р биол. наук, профессор, член-корреспондент РАН, руководитель отдела химии лекарственных средств
Россия, МоскваАнна Владимировна Надорова
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Email: av-nadorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0463-2190
ResearcherId: R-5731-2018
научный сотрудник лаборатории фармакологической регуляции состояний зависимости
Россия, МоскваЛариса Геннадьевна Колик
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Email: lgkolik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9847-8058
SPIN-код: 9126-6922
д-р биол. наук, профессор РАН, руководитель лаборатории фармакологической регуляции состояний зависимости
Россия, МоскваЕлена Артуровна Вальдман
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Email: evaldman@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9716-499X
SPIN-код: 6806-3799
д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории психофармакологии
Россия, МоскваЮлия Венеровна Вахитова
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Email: juvv73@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7062-8261
SPIN-код: 1391-4533
д-р биол. наук, член-корреспондент РАН, директор
Россия, МоскваСергей Борисович Середенин
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Email: seredeninpharm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4482-9331
SPIN-код: 3896-4655
д-р мед. наук, профессор, академик РАН, руководитель отдела фармакогенетики
Россия, МоскваСписок литературы
- Huang E.J., Wilkinson G.A., Fariñas I. et al. Expression of Trk receptors in the developing mouse trigeminal ganglion: in vivo evidence for NT-3 activation of TrkA and TrkB in addition to TrkC // Development. 1999. Vol. 126, No. 10. P. 2191–2203. doi: 10.1242/dev.126.10.2191
- Seidah N.G., Benjannet S., Pareek S. et al. Cellular processing of the neurotrophin precursors of NT3 and BDNF by the mammalian proproten convertases // FEBS Lett. 1996. Vol. 379, No. 3. P. 247–250. doi: 10.1016/0014-5793(95)01520-5
- Sandell J.H., Baker L.S.Jr., Davidov T. The distribution of neurotrophin receptor TrkC-like immunoreactive fibers and varicosities in the rhesus monkey brain // Neuroscience. 1998. Vol. 86, No. 4. P. 1181–1194. doi: 10.1016/S0306-4522(98)00069-4
- Wysokiński A. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neurotrophin-3 (NT-3) in depressed patients with schizophrenia // Nord J. Psychiatry. 2016. Vol. 70, No. 4. P. 267–271. doi: 10.3109/08039488.2015.1087592
- Fernandes B.S., Gama C.S., Walz J.C. et al. Increased neurotrophin-3 in drug-free subjects with bipolar disorder during manic and depressive episodes // J. Psychiatr. Res. 2010. Vol. 44, No. 9. P. 561–565. doi: 10.1016/j.jpsychires.2009.11.020
- Zhang J., Shi Q., Yang P. et al. Neuroprotection of neurotrophin-3 against focal cerebral ischemia/reperfusion injury is regulated by hypoxia-responsive element in rats // Neuroscience. 2012. Vol. 222. P. 1–9. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.07.023
- Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S. et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, No. 8. P. 3251–3261. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-08-03251.2002
- D’Amico D., Gener T., de Lagrán M.M. et al. Infralimbic neurotrophin-3 infusion rescues fear extinction impairment in a mouse model of pathological fear // Neuropsychopharmacology. 2017. Vol. 42, No. 2. P. 462–472. doi: 10.1038/npp.2016.154
- Yan Z., Shi X., Wang H. et al. Neurotrophin-3 promotes the neuronal differentiation of BMSCs and improves cognitive function in a rat model of Alzheimer’s disease // Front. Cell Neurosci. 2021. Vol. 15. P. 629356. doi: 10.3389/fncel.2021.629356
- Poduslo J.F., Curran G.L. Permeability at the blood-brain and blood-nerve barriers of the neurotrophic factors: NGF, CNTF, NT-3, BDNF // Brain Res. Mol. Brain Res. 1996. Vol. 36, No. 2. P. 280–286. doi: 10.1016/0169-328x(95)00250-v
- Malcangio M., Garrett N.E., Cruwys S., Tomlinson D.R. Nerve growth factor- and neurotrophin-3-induced changes in nociceptive threshold and the release of substance P from the rat isolated spinal cord // J. Neurosci. 1997. Vol. 17, No. 21. P. 8459–8467. doi: 10.1523/JNEUROSCI.17-21-08459.1997
- White D.M. Contribution of neurotrophin-3 to the neuropeptide Y-induced increase in neurite outgrowth of rat dorsal root ganglion cells // Neuroscience. 1998. Vol. 86, No. 1. P. 257–263. doi: 10.1016/S0306-4522(98)00034-7
- Chen D., Brahimi F., Angell Y. et al. Bivalent peptidomimetic ligands of TrkC are biased agonists and selectively induce neuritogenesis or potentiate neurotrophin-3 trophic signals // ACS Chem. Biol. 2009. Vol. 4, No. 9. P. 769–781. doi: 10.1021/cb9001415
- Naletova I., Grasso G.I., Satriano C. et al. Copper complexes of synthetic peptides mimicking neurotrophin-3 enhance neurite outgrowth and CREB phosphorylation // Metallomics. 2019. Vol. 11, No. 9. P. 1567–1578. doi: 10.1039/c9mt00045c
- Pattarawarapan M., Zaccaro M.C., Saragovi U.H. et al. New templates for syntheses of ring-fused, C(10) beta-turn peptidomimetics leading to the first reported small-molecule mimic of neurotrophin-3 // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45, No. 20. P. 4387–4390. doi: 10.1021/jm0255421
- Wan G., Gómez-Casati M.E., Gigliello A.R. et al. Neurotrophin-3 regulates ribbon synapse density in the cochlea and induces synapse regeneration after acoustic trauma // Elife. 2014. Vol. 3. P. e03564. doi: 10.7554/eLife.03564
- Гудашева Т.А., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов // Доклады Академии наук. 2010. Т. 434, № 4. С. 549–552.
- Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Antipova T.A. et al. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction // J. Biomed. Sci. 2015. Vol. 22. P. 106. doi: 10.1186/s12929-015-0198-z
- Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Tarasiuk A.V., Seredenin S.B. Low-molecular mimetics of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor: Design and pharmacological properties // Med. Res. Rev. 2021. Vol. 41, No. 5. P. 2746–2774. doi: 10.1002/med.21721
- Гудашева Т.А., Сазонова Н.М., Тарасюк А.В. и др. Первый дипептидный миметик нейротрофина-3: дизайн и фармакологические свойства // Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. 2022. Т. 505, № 1. С. 303–309. doi: 10.31857/S2686738922040059
- Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. et al. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments // Eur. J. Pharmacol. 1978. Vol. 47, No. 4. P. 379–391. doi: 10.1016/0014-2999(78)90118-8
- Carr G.V., Lucki I. Chapter 4.2 - The role of serotonin in depression // Handbook of Behavioral Neuroscience. 2010. Vol. 21. P. 493–505. doi: 10.1016/S1569-7339(10)70098-9
- Pellow S., Chopin P., File S.E. et al. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat // J. Neurosci. Methods. 1985. Vol. 14, No. 3. P. 149–167. doi: 10.1016/0165-0270(85)90031-7
- Lister R.G. The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse // Psychopharmacology (Berl). 1987. Vol. 92, No. 2. P. 180–185. doi: 10.1007/BF00177912
- Handley S.L., Mithani S. Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of ‘fear’-motivated behavior // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1984. Vol. 327, No. 1. P. 1–5. doi: 10.1007/bf00504983
- Montgomery K.C. The relation between fear induced by novel stimulation and exploratory behavior // J. Comp. Physiol. Psychol. 1955. Vol. 48, No. 4. P. 254–260. doi: 10.1037/h0043788
- Walf A.A., Frye C.A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents // Nat. Protoc. 2007. Vol. 2, No. 2. P. 322–328. doi: 10.1038/nprot.2007.44
- Ennaceur A., Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data // Behav. Brain Res. 1988. Vol. 31, No. 1. P. 47–59. doi: 10.1016/0166-4328(88)90157-X
- Antunes M., Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications // Cogn. Process. 2012. Vol. 13, No. 2. P. 93–110. doi: 10.1007/s10339-011-0430-z
- Kastin A.J., Pan W. Peptides and hormesis // Crit. Rev. Toxicol. 2008. Vol. 38, No. 7. P. 629–631. doi: 10.1080/10408440802026372
- De Miranda A.S., de Barros J.L.V.M., Teixeira A.L. Is neurotrophin-3 (NT-3): a potential therapeutic target for depression and anxiety? // Expert Opin. Ther. Targets. 2020. Vol. 24, No. 12. P. 1225–1238. doi: 10.1080/14728222.2020.1846720
- Martin-Iverson M.T., Todd K.G., Altar C.A. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 activate striatal dopamine and serotonin metabolism and related behaviors: interactions with amphetamine // J. Neurosci. 1994. Vol. 14, No. 3 Pt 1. P. 1262–1270. doi: 10.1523/jneurosci.14-03-01262.1994
- Shimazu K., Zhao M., Sakata K. et al. NT-3 facilitates hippocampal plasticity and learning and memory by regulating neurogenesis // Learn. Mem. 2006. Vol. 13, No. 3. P. 307–315. doi: 10.1101/lm.76006
- Hernández-Echeagaray E. Neurotrophin-3 modulates synaptic transmission // Vitam. Horm. 2020. Vol. 114. P. 71–89. doi: 10.1016/bs.vh.2020.04.008
- Ogłodek E.A., Just M.J., Szromek A.R. et al. Melatonin and neurotrophins NT-3, BDNF, NGF in patients with varying levels of depression severity // Pharmacol. Rep. 2016. Vol. 68, No. 5. P. 945–951. doi: 10.1016/j.pharep.2016.04.003
- Fox A.S., Souaiaia T., Oler J.A. et al. Dorsal amygdala neurotrophin-3 decreases anxious temperament in primates // Biol. Psychiatry. 2019. Vol. 86, No. 12. P. 881–889. doi: 10.1016/j.biopsych.2019.06.022
- Armengol L., Gratacòs M., Pujana M.A. et al. 5’ UTR-region SNP in the NTRK3 gene is associated with panic disorder // Mol. Psychiatry. 2002. Vol. 7, No. 9. P. 928–930. doi: 10.1038/sj.mp.4001134
- Muiños-Gimeno M., Guidi M., Kagerbauer B. et al. Allele variants in functional MicroRNA target sites of the neurotrophin-3 receptor gene (NTRK3) as susceptibility factors for anxiety disorders // Hum. Mutat. 2009. Vol. 30, No. 7. P. 1062–1071. doi: 10.1002/humu.21005
- Liu D.B., Yang J.S., Lu Q.B. et al. Effect of NT-3 on infection-induced memory impairment of neonatal rats // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019. Vol. 23, No. 5. P. 2182–2187. doi: 10.26355/eurrev_201903_17264
- Ramos-Languren L.E., Escobar M.L. Plasticity and metaplasticity of adult rat hippocampal mossy fibers induced by neurotrophin-3 // Eur. J. Neurosci. 2013. Vol. 37, No. 8. P. 1248–1259. doi: 10.1111/ejn.12141
- Siuciak J.A., Altar C.A., Wiegand S.J. et al. Antinociceptive effect of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 // Brain Res. 1994. Vol. 633, No. 1–2. P. 326–330. doi: 10.1016/0006-8993(94)91556-3
Дополнительные файлы
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).