Тучные клетки и нейровоспаление в патогенезе нервных и психических заболеваний

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

В обзоре обобщены современные данные о роли нейровоспаления и тучных клеток в патогенезе нервных и психических заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, депрессия, аутизм, мигрень, шизофрения и некоторые другие. Продемонстрирована вовлеченность нейровоспаления в патогенез многих из этих болезней. Участие тучных клеток в развитии нейровоспалительного процесса было показано с разной степенью доказательности для рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера и мигрени. Пока не получены убедительные данные об участии тучных клеток в нейровоспалении при болезни Паркинсона, депрессии, шизофрении и расстройстве аутистического спектра, хотя возможно, что они играют определенную роль в патогенезе указанных заболеваний. Данные о влиянии нейровоспаления и тучных клеток на развитие нервно-психических заболеваний могут стать основой для разработки новых подходов к их фармакологическому лечению. В обзоре приведены данные о первых клинических испытаниях противовоспалительных средств и препаратов, модулирующих активность мастоцитов, для лечения мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза и бокового амиотрофического склероза.

Полный текст

Список сокращений

ЦНС — центральная нервная система; IL — интерлейкин.

В последние два десятилетия появилось большое количество данных, свидетельствующих о важной, если не решающей роли воспалительных процессов в патогенезе многих нервных и психических заболеваний. В связи с этим резко возрос интерес к клеткам первой линии защиты от патогенов, действующих в нервной системе, которые регулируют воспалительный процесс в мозге. Основное внимание при этом уделяют микроглии, в то время как другая группа иммунокомпетентных резидентных клеток мозга — тучные клетки, или мастоциты, — оказалась в тени. В данном обзоре представлена полученная к настоящему времени информация о роли тучных клеток и нейровоспалительной реакции в патогенезе некоторых социально значимых нервных и психических заболеваний.

Общие сведения о тучных клетках

Тучные клетки встречаются практически во всех органах и проиcходят от гемопоэтических стволовых клеток костного мозга. Для них характерно большое число секреторных гранул в цитоплазме. Гранулы содержат множество (свыше двухсот) различных компонентов, включающих биогенные амины (гистамин, катехоламины, полиамины), разнообразные протеазы (триптаза, химаза и многие другие специфичные и неспецифичные для мастоцитов протеазы), лизосомальные и прочие ферменты (катепсины, β-гексозаминидаза, β-глюкуронидаза, гепараназа, пероксидаза и т.д.), цитокины (интерлейкины IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, фактор некроза опухолей-α и др.), факторы роста (фактор роста нервов, фактор стволовых клеток, васкулярный эндотелиальный фактор роста), протеогликаны (серглицин) и мукополисахариды (гепарин, хондроитинсульфат), разнообразные пептиды и гормоны (вазоактивный интестинальный пептид, вещество Р, эндорфин, антимикробный пептид кателицидин LL-37, сосудосуживающий пептид эндотелин-1) и многие другие вещества [1, 2]. Медиаторы тучных клеток подразделяют на постоянно хранящиеся и синтезируемые de novo после активации мастоцитов. Важно, что в число медиаторов мастоцитов входят как провоспалительные цитокины (IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, фактор некроза опухолей-α), так и антивоспалительные цитокины (IL-4, IL-10, IL-13). Присутствие и выброс этих модуляторов воспаления позволяет тучным клеткам после стимуляции определенными веществами инициировать и контролировать воспаление в центральной нервной системе (ЦНС), которое в этом случае называют нейровоспалением.

Распределение тучных клеток в центральной нервной системе

Гистохимическая окраска, в первую очередь анилиновыми красителями, позволяет избирательно окрашивать и наблюдать мастоциты на гистологических препаратах. Еще более эффективно эти клетки выявляют иммуногистохимически с помощью антител к ферментам триптазе и химазе, которые содержатся почти исключительно в мастоцитах. С помощью этих методов визуализации тучные клетки были описаны в разных органах, в том числе в ЦНС человека и животных. В головном мозге человека мастоциты были обнаружены в конце XIX в. — в зоне поражения при инсульте, прогрессивном параличе и рассеянном склерозе [3]. За последние несколько десятков лет мастоциты были выявлены в самом заднем поле (area postrema), эпифизе, сосудистом сплетении, твердой и мягкой оболочках мозга [4]. Отдельные данные указывают на присутствие тучных клеток также в субфорникальном органе, сосудистом органе терминальной пластинки, среднем мозге (без уточнения конкретной структуры), гипофизе, спинном мозге и теменной коре большого мозга [5, 6].

Во всех публикациях обращено внимание на преимущественное расположение тучных клеток вблизи кровеносных сосудов и в структурах мозга, омываемых ликвором желудочков, то есть на границах головного (и, по-видимому, спинного) мозга и омывающих его жидкостей — крови и ликвора. Нахождение мастоцитов в структурах гематоэнцефалического, ликвороэнцефалического и гематоликворного барьеров указывает на их значимость для нормального функционирования барьеров мозга и соответствует их роли клеток первой линии иммунной защиты ЦНС.

Взаимосвязь мастоцитов с клетками нервной системы

На тучных клетках расположено большое количество рецепторов, в том числе тех, которые определяют их чувствительность к патогенным микроорганизмам, гельминтам и аллергенам. В их числе рецепторы к иммуноглобулинам Е и G (FcεRI и FcγRI), различные рецепторы комплемента, Toll-подобные и Nod-подобные рецепторы, рецепторы к некоторым лектинам типа С. Активация мастоцитов патогенами, опосредованная указанными рецепторами, вызывает выброс определенного набора медиаторов, которые в ЦНС воздействуют на окружающие нервные, глиальные и эндотелиальные клетки.

Например, триптаза тучных клеток соединяется с активируемым протеазой рецептором-2 — PAR2 и Toll-подобным рецептором, локализованными на нейронах, астро- и микроглиоцитах, и запускает на этих клетках сигнальные пути МАРК, АКТ и NF-κB [6–8]. На астро- и микроглиальные клетки мастоциты действуют также с помощью гистамина, активируя гистаминовые рецепторы Н1 и Н4 [7, 8].

Мастоциты располагаются вблизи сосудов, нередко в непосредственном контакте с ними и обладают различными вазоактивными соединениями, такими как гистамин, серотонин, окись азота, эндотелин-1, фактор роста эндотелия сосудов, триптаза, провоспалительные цитокины IL-6, IL-8, фактор некроза опухолей-α и т. д. Благодаря этому активация тучных клеток оказывает выраженное действие на функциональную активность эндотелия мозговых сосудов, изменяя их проницаемость и, соответственно, проницаемость гематоэнцефалического барьера [9, 10]. Поскольку нарушение гематоэнцефалического барьера характерно практически для всех нервных и психических заболеваний, причастность к этому мастоцитов очень вероятна и в ряде случаев доказана.

Активируя астро- и микроглию, тучные клетки вместе с ними регулируют процесс нейровоспаления в ответ на поступившие сигналы о патогенах, а позже организуют взаимосвязанную работу клеток мозга для восстановления нервной ткани [11, 12]. Воспаление — сложный процесс, вызванный инфекцией или механическим повреждением для противодействия антигенам и последующего восстановления поврежденных структур. Однако, если воспалительный процесс в ЦНС выходит из-под контроля и становится хроническим, он сам может стать повреждающим фактором и причиной гибели нервных клеток. Данные, полученные в последние годы, свидетельствуют, что нейровоспаление играет существенную роль в патогенезе целого ряда заболеваний ЦНС.

Рассеянный склероз — одно из распространенных нейродегенеративных заболеваний, которое имеет аутоиммунную природу. Хотя этиология рассеянного склероза неизвестна, считают, что заболевание инициируется миелин-специфическими CD4+ T-лимфоцитами, активированными на периферии. При попадании в ЦНС эти клетки вызывают нейровоспалительную реакцию, направленную на миелин-продуцирующие олигодендроциты, а также нейроны, в результате чего происходит распад миелина и локальное нарушение нервной проводимости, что приводит к неврологическим нарушениям. У страдающих этим заболеванием в головном и спинном мозге существенно (в несколько раз) возрастает число тучных клеток, причем они были обнаружены в очагах демиелинизации (так называемых бляшках рассеянного склероза) [3, 13, 14]. Возрастают также концентрации гистамина и триптазы (соединений, характерных для мастоцитов) в цереброспинальной жидкости больных рассеянным склерозом [15, 16]. В головном и спинном мозге крыс с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом (модель рассеянного склероза) также обнаружено увеличение числа и активности тучных клеток [17, 18]. Характерно, что в популяции больных мастоцитозом (заболевании, характеризуемом активацией и увеличением количества тучных клеток в тканях организма) отмечается повышенная заболеваемость рассеянным склерозом [19, 20]. Наоборот, у мышей трансгенной линии с отсутствием тучных клеток (KitW/Wv) экспериментальный аллергический энцефаломиелит развивается в более мягкой форме [21]. Существуют и противоположные результаты, полученные на мышах без тучных клеток иной линии (Kit W-sh/W-sh) [22], что может быть связано с различной реакцией животных двух разных линий на индукцию экспериментального аллергического энцефаломиелита.

Приведенные факты свидетельствуют в пользу участия тучных клеток в развитии рассеянного склероза, но являются ли мастоциты патогенным фактором, или они противодействуют развитию заболевания, результаты исследований однозначного ответа не дают. В экспериментах на животных показано, что тучные клетки способны вызывать апоптоз олигодендроцитов и демиелинизацию за счет секретируемых ими протеаз [23, 24]. Кроме того, рассеянный склероз сопровождается инфильтрацией Т-хелперов 1-го типа в головной мозг через гематоэнцефалический барьер, что ведет к воспалению и нейродегенерации [25]. Нарушение целостности гематоэнцефалического барьера характерно для рассеянного склероза и даже предшествует его клиническим проявлениям [21, 26], а, как уже отмечалось, медиаторы тучных клеток способны нарушать (увеличивать) проницаемость гематоэнцефалического барьера и тем самым способствовать инфильтрации в мозг Т-хелперов 1-го типа и других иммунокомпетентных клеток [27]. Эти данные указывают на возможное участие тучных клеток в качестве патогенного фактора. Исходя из этого были опробованы препараты, ингибирующие (посредством разных механизмов) активность тучных клеток, для лечения рассеянного склероза. Доклинические и клинические испытания такого рода препаратов — иматиниба, маситиниба, кладрибина или тирфостина AG126 — дали умеренно положительный результат [28–31], эвобрутиниб на улучшение состояния не влиял [32]. Кроме этого, на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита было показано, что антагонисты гистамина, одного из основных продуктов тучных клеток, замедляют развитие и тяжесть заболевания (но не предотвращают его) [11, 33], а у лиц, принимающих антигистаминные препараты, реже встречается рассеянный склероз [34].

Следует заметить, что, согласно одному из исследований мозга больных рассеянным склерозом, тучные клетки в очагах демиелинизации появляются вследствие воспаления, а не наоборот [13]. Этот факт, однако, не свидетельствует, что тучные клетки мигрируют в очаг воспаления для выполнения протективной функции, они точно так же могут способствовать нейродегенерации.

Таким образом, к настоящему времени очевидно, что мастоциты участвуют в развитии рассеянного склероза, и большинство фактов подтверждает, что они являются патогенным фактором, вызывающим демиелинизацию и нейродегенерацию. Именно поэтому блокада их активности (в частности, ингибирование действия их медиаторов) может способствовать лечению рассеянного склероза. Однако первоначальная причина, по которой мастоциты мигрируют в очаг воспаления, активируются и становятся патогенным фактором, пока не установлена.

Большой массив данных свидетельствует, что другое нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, также сопровождается нейровоспалением. Болезнь Альцгеймера, которая приводит к глубокому нарушению памяти, морфологически характеризуется появлением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в структурах мозга, а также развитием воспалительной реакции. Процесс нейровоспаления сопровождается инфильтрацией иммунных клеток из крови в мозг и активацией внутримозговых тучных, микроглиальных и астроглиальных клеток.

Что касается роли мастоцитов в нейровоспалительном процессе при болезни Альцгеймера, то она исследована мало. Установлено, что количество тучных клеток значительно возрастает в головном и спинном мозге страдающих болезнью Альцгеймера [5, 35], причем, если в аутопсийном материале не было отмечено их приуроченности к местам скопления амилоидных бляшек, в модели болезни Альцгеймера на мышах мастоциты наблюдали именно вблизи амилоидных бляшек [36]. Одновременно в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости больных существенно возрастает концентрация гистамина, IL-1β и IL-6 — провоспалительных медиаторов, характерных для мастоцитов [37]. Известно, что некоторые медиаторы тучных клеток (IL-1β, IL-6, фактор некроза опухолей-α и простагландины) нарушают процесс консолидации памяти [38, 39], что указывает на возможный механизм, по которому дисфункция тучных клеток может способствовать нарушению памяти при болезни Альцгеймера.

Основываясь на данных об участии нейровоспаления и мастоцитов в развитии болезни Альцгеймера исследователи предприняли попытки использовать нестероидные и иные противовоспалительные препараты для лечения и предотвращения этого заболевания; однако исследования дали противоречивые результаты [40, 41]. В США начиная с 2015 г. проводятся клинические испытания кромолина, который подавляет активность тучных клеток, для лечения болезни Альцгеймера [42]. Предполагают, что, ингибируя мастоциты, этот препарат может остановить нейродегенерацию, вызываемую нейровоспалением, и тем самым замедлить или даже остановить прогрессирование болезни Альцгеймера, особенно на ранних стадиях. В аналогичных доклинических и клинических испытаниях маситиниба, другого препарата, также подавляющего активность мастоцитов, показано некоторое улучшение состояния и замедление развития болезни Альцгеймера [29]. Таким образом, данные свидетельствуют об участии тучных клеток в патогенезе болезни Альцгеймера: они могут способствовать развитию нейровоспаления и нарушению гематоэнцефалического барьера при данном заболевании, а также, возможно, влияют на обмен амилоидных белков.

Боковой амиотрофический склероз — нейродегенеративное заболевание, которое сопровождается дегенерацией спинального и коркового мотонейронов. Причины заболевания не установлены, но получены свидетельства, что в развитии болезни играет важную роль воспалительная реакция в разных областях ЦНС, которая реализуется иммунокомпетентными клетками, включая мастоциты [43, 44]. При этом заболевании нарушается гематоэнцефалический барьер, в том числе на уровне спинного мозга [45], а, как уже отмечалось, проницаемость и целостность барьера может значительно изменяться под действием вазоактивных медиаторов мастоцитов. В результате этого изменения тучные клетки (или их предшественники) могут попасть из кровеносного русла в спинной мозг и высвобождать там различные медиаторы, некоторые из которых могут стать причиной локального воспаления и нарушения функций нейронов [46]. Это предположение основано на обнаружении инфильтрации тучных клеток в серое вещество спинного мозга и мышечную ткань (в том числе вокруг нервно-мышечных синапсов) как у больных боковым амиотрофическим склерозом, так и в экспериментальных моделях заболевания [5, 43, 47]. Кроме того, отмечен значительный рост концентрации провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8, IL-12 и IL-15 в спинномозговой жидкости, по крайней мере часть которых происходит из мастоцитов [48–50]. В связи с этим важно, что фактор некроза опухолей-α и специфические протеазы тучных клеток могут участвовать в демиелинизации [23, 24], а это прямо указывает на возможное вовлечение тучных клеток в дегенерацию аксонов мотонейронов, нервно-мышечных синапсов и мышечных волокон.

С учетом этих данных изучали эффект блокады тучных клеток на неврологический статус, патоморфологические и биохимические показатели в экспериментальных моделях бокового амиотрофического склероза и в клинической практике. На модели бокового амиотрофического склероза было показано, что ингибирование тучных клеток кромолином или флавоноидом тетраметоксилютеолином вело к небольшому, но статистически значимому улучшению неврологических проявлений и снижению экспрессии провоспалительных цитокинов и хемокинов (в частности, IL-6 и фактора некроза опухолей-α) в спинном мозге и плазме крови мышей [51, 52]. В сходной модели на крысах показано, что ингибирование тирозинкиназы с помощью маситиниба блокирует тирозинкиназный рецептор c-kit, обильно представленный на тучных клетках, а также нейтрофилах, вследствие чего предотвращаются инфильтрация тучных клеток и нейтрофилов в мышцы, повреждение аксонов, демиелинизация и утрата миофибрилл крысами [47]. Первые две фазы клинического испытания маситиниба (в сочетании с рилузолом) в терапии больных бокового амиотрофического склероза показали замедление прогрессирования двигательных симптомов и удлинение срока жизни больных [53]. Таким образом, данные свидетельствуют о причастности тучных клеток к патогенезу бокового амиотрофического склероза, хотя более точно их роль в развитии данного заболевания еще предстоит установить.

Болезнь Паркинсона стоит на первом месте по частоте встречаемости среди двигательных расстройств в мире и на втором среди самых распространенных нейродегенеративных заболеваний. Ее развитие связано с дегенерацией дофаминергических нейронов substantia nigra. В последние годы появились работы, свидетельствующие, что патогенез этого заболевания также связан с нейровоспалительным процессом [16, 54, 55].

Что касается возможного участия тучных клеток в процессе нейровоспаления при болезни Паркинсона, то такого рода данных немного. Известна единственная публикация, в которой отмечено увеличение количества и степени активности тучных клеток «в среднем мозге» лиц, страдавших болезнью Паркинсона [6]. Иные данные о возможной локализации мастоцитов в черной субстанции человека в норме или патологии на сегодня отсутствуют. Более того, нам удалось найти лишь одну работу, в которой тучные клетки наблюдались в черной субстанции экспериментальных животных (мышей) в норме [56].

Под действием избирательного дофаминергического нейротоксина 1-метил-4-фенилпиридиния (МФП+), который широко используют для моделирования болезни Паркинсона, число тучных клеток в черной субстанции мыши возрастало в несколько раз одновременно с увеличением в черной субстанции и сыворотке крови концентрации воспалительных медиаторов гистамина, лейкотриенов, различных цитокинов, включая IL-1β, IL-2, IL-6, CCL2, фактор некроза опухолей-α и трансформирующего ростового фактора-β, синтезируемых в тучных клетках [6, 57, 58]. Это свидетельствует в пользу участия мастоцитов в процессе воспаления.

При этом некоторые из выделяемых мастоцитами медиаторов, такие, например, как гистамин, хемокин CCL2, ферменты трансглутаминаза-2, матриксная металлопротеиназа-3, мышиные протеазы тучных клеток-6 и -7 (MMCP-6 и -7), способны непосредственно вызывать избирательную дегенерацию нигральных дофаминергических нейронов или способствовать ее развитию [56, 57]. В согласии с этим экспериментально индуцированное снижение количества мастоцитов приводит к уменьшению количества нейронов, дегенерирующих под действием нейротоксина МФП+ [59]. Эти данные свидетельствуют, что повышенная активность тучных клеток может усиливать процесс нейродегенерации в черной субстанции, вызванной избирательным дофаминергическим нейротоксином в эксперименте, или даже непосредственно вызывать дегенерацию нейронов. Однако пока это только гипотеза, которая основана на немногочисленных экспериментальных данных и имеет серьезные спорные моменты, главный из который тот, что тучные клетки не были выявлены в черной субстанции человека и крайне редко наблюдались у экспериментальных животных. Вследствие этого вопрос о возможной роли тучных клеток в патогенезе болезни Паркинсона необходимо продолжить изучать.

Минимальное количество данных указывает на вероятное участие нейровоспаления в патогенезе хореи Гентингтона и причастность к данному процессу тучных клеток [60, 61].

В 1993 г. впервые было показано и позже подтверждено, что депрессия сопровождается активацией иммунной системы. Это выражается в увеличении количества маркеров воспалительного процесса в организме [62]. Затем появились гипотезы о том, что именно воспаление лежит в основе патогенеза депрессивных расстройств, включая большое депрессивное расстройство [по американской классификации (DSM-5) — major depressive disorder], а непосредственной их причиной является увеличение количества провоспалительных цитокинов в организме. Эти утверждения основаны на нескольких группах данных. Во-первых, при депрессии в крови и спинномозговом ликворе значительно возрастает концентрация маркеров воспаления (интерлейкины IL-1, IL-6, IL-10, IL-17А и фактор некроза опухолей-α, а также С-реактивный белок) [63–68], а у трети больных большим депрессивным расстройством наблюдается характерные для воспаления нарушения химического и клеточного состава спинномозговой жидкости [69]. Повышенный уровень фактора некроза опухолей был обнаружен также в префронтальной коре больных депрессией [70]. С этими данными согласуются сообщения о том, что прием противовоспалительных препаратов ведет к снижению риска развития депрессии и может быть использован для ее лечения [71–73], в то время как антидепрессивные препараты оказываются эффективными при лечении атопических дерматитов, развитие которых тесно связано с повышенной активностью мастоцитов [74].

Во-вторых, многие хронические воспалительные заболевания сопровождаются депрессивным состоянием [75, 76], а активация иммунной системы человека инъекцией малой дозы сальмонеллезного эндотоксина вызывает увеличение в крови концентрации провоспалительных цитокинов и сопровождается симптомами депрессии: подавленным настроением, беспокойством, когнитивными нарушениями [77].

В-третьих, симптомы депрессии наблюдаются у пациентов после введения цитокинов интерферона-α или IL-2 (для лечения гепатита С и онкологических заболеваний) [78, 79]. Характерно, что депрессия, вызванная провоспалительными цитокинами у людей, купируется антидепрессантами [80], точно так же, как и в случае «классической» депрессии, что свидетельствует в пользу того, что оба вида депрессии обладают общим механизмом патогенеза, связанным с воспалительным процессом в организме в целом и в ЦНС в частности. Важно отметить, что используемые в клинической практике антидепрессанты оказывают выраженный противовоспалительный эффект, в результате чего при достижении ремиссии концентрация провоспалительных цитокинов в крови снижается [66], в то время как при отсутствии лечебного эффекта не снижается и уровень маркеров воспаления в крови [81].

Приведенные факты указывают на участие в патогенезе депрессии нейровоспаления, вызванного провоспалительными цитокинами. Тучные клетки наряду с другими иммунокомпетентными клетками продуцируют и выделяют провоспалительные цитокины, вызывающие депрессивное состояние, но каков реальный вклад мастоцитов вообще и внутримозговых мастоцитов в частности в индукцию нейровоспаления и развитие депрессии, пока не ясно. В пользу участия мастоцитов в патогенезе депрессии свидетельствуют клинические данные о двух болезнях, связанных с тучными клетками: мастоцитоз, характеризуемый активацией и увеличением количества тучных клеток в тканях организма, и синдром активации тучных клеток, при котором количество мастоцитов не увеличивается, но их функциональная активность (выброс медиаторов) резко возрастает. Оба заболевания, помимо соматических нарушений, сопровождаются депрессией, которая отмечается у большинства (до 70 %) больных, при этом в крови наблюдаются те же биохимические изменения, что и при большом депрессивном расстройстве, а магнитно-резонансная диагностика позволяет выявить структурные нарушения в головном мозге, характерные для депрессии [82, 83].

Некоторые другие косвенные свидетельства также указывают на вероятное участие внутримозговых мастоцитов в патогенезе депрессии. Известно, что в головном мозге больных депрессией снижено связывание лигандов гистаминовыми рецепторами, а гистамин играет важную роль в регуляции нейровоспаления. Кроме того, эндогенный гистамин обладает антидепрессивными свойствами (в экспериментальных моделях), и действие антидепрессантов частично реализуется связыванием с гистаминовыми рецепторами Н1 и Н2 [84, 85]. Эти данные указывают на причастность гистаминергической системы мозга как к нейровоспалению, так и к развитию депрессии, а поскольку в тучных клетках содержится значительная часть гистамина в головном мозге, резонно предположить, что в процессах нейровоспаления и развитии депрессии играет свою роль гистамин внутримозговых тучных клеток.

Таким образом, патогенез депрессии тесно связан или, что очень вероятно, вызван воспалением в организме и головном мозге при непосредственном участии иммунокомпетентных клеток, в том числе внутримозговых мастоцитов.

Сходные данные можно привести о роли нейровоспаления и тучных клеток в патогенезе шизофрении. Известно, что в основе шизофрении лежит воспалительный процесс, который сопровождается увеличением концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. В острой фазе шизофрении (как и при депрессии) в крови повышены концентрации провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, IL-8, фактора некроза опухолей-α, С-реактивного белка, а также трансформирующего ростового фактора-β [67, 86], а успешная антипсихотическая терапия нормализует концентрации как минимум IL-1β, IL-6 и трансформирующего ростового фактора-β [65]. Кроме этого, в спинномозговом ликворе обнаружена повышенная концентрация IL-1β, IL-6 и IL-8 [68]. Исходя из этих данных предпринимались попытки лечения шизофрении противовоспалительными (в первую очередь нестероидными противовоспалительными) препаратами, которые дали умеренно позитивные результаты [87].

Приведенные факты свидетельствуют, что воспалительный процесс характерен для шизофрении, причем изменения наблюдаются не только в крови, но и в ликворе, что указывает на нарушение функционирования иммунокомпетентных клеток в ЦНС. Набор провоспалительных цитокинов, концентрация которых изменена при этом заболевании, характерен для тучных клеток, и можно предполагать участие их в нейровоспалении, происходящем при шизофрении.

Аутизм (расстройство аутистического спектра согласно DSM-5) связан с нарушением функционирования иммунной системы и характеризуется выраженными признаками нейровоспаления. Есть основания полагать, что расстройство аутистического спектра развивается в эмбриональный период и связано с гиперфункцией иммунной системы будущей матери. Так, у женщин, страдавших заболеваниями, связанными с нарушением иммунной системы, такими как астма, атопический дерматит, сенная лихорадка, мастоцитоз и другие, в период беременности, значительно возрастает риск рождения ребенка с аутизмом [88]. В сыворотке крови беременных, у детей которых позже было диагностировано аутистическое расстройство, обнаружена повышенная концентрация интерлейкинов IL-4 и IL-5 на 15–19-й неделе беременности, а в амниотической жидкости повышен уровень IL-4, IL-10 и факторов некроза опухолей-α и -β [89, 90]. Эти факты согласуются с гипотезами о возможной роли перинатального стресса в патогенезе аутизма: поскольку материнские цитокины проходят через гематоплацентарный барьер, они могут попасть в мозг плода в избыточном количестве и оказать как прямое влияние на развитие нервной системы плода, так и опосредованное, изменяя активность микроглии и мастоцитов и спровоцировав выделение ими провоспалительных и нейротоксичных медиаторов, повышенная концентрация которых ведет к аномальному развитию нервной системы плода и может способствовать развитию аутизма [88, 89, 91].

У детей с расстройством аутистического спектра также повышен уровень интерлейкинов IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-16 и IL-17А в сыворотке крови, причем их концентрация коррелирует с тяжестью заболевания [92, 93]. Уровень провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и фактора некроза опухолей-α повышен не только в крови, но и в цереброспинальной жидкости больных детей [94, 95], что указывает на активацию иммунных клеток в ЦНС. Более того, увеличенное количество IL-6, IL-8 и TNF-α было обнаружено в лобной коре мозга [96], IL-6 и IL-10 — в передней поясной извилине [94], а повышенная экспрессия IL-6 выявлена в мозжечке [97], что свидетельствует о наличии нейровоспаления при аутистическом расстройстве и позволяет предполагать его участие в патогенезе данного заболевания.

Важно отметить, что большинство белков — маркеров воспаления, концентрация которых повышена при аутистическом расстройстве, синтезируется в мастоцитах (а также в некоторых других клетках, участвующих в иммунных реакциях), что указывает на их возможное вовлечение в патогенезе заболевания. Это подтверждает и тот факт, что у детей с мастоцитозом аутизм встречается многократно чаще [98], и, наоборот, аутистичные дети значительно чаще страдают аллергией, в формировании которой ведущую роль играют тучные клетки [99]. Приведенные факты вместе с данными об изменении уровней провоспалительных цитокинов, которые могут быть синтезированы тучными клетками, позволили предположить, что «аутизм — это аллергия мозга», в развитии которой (как и всякой аллергии) ключевую роль играет гиперактивация тучных клеток [100, 101]. Однако пока эта гипотеза недостаточно обоснована, чтобы стать общепринятой теорией.

Получены немногочисленные данные, что синдром дефицита внимания и гиперактивности также связан с развитием нейровоспаления при участии тучных клеток [102].

Мигрень — периодические приступы сильной пульсирующей, обычно унилатеральной головной боли — согласно международной классификации головной боли относится к первичным головным болям. За более чем вековой период исследований было выдвинуто множество гипотез, объясняющих возникновение мигрени, но патогенез заболевания остается до конца не выясненным. Тем не менее к настоящему времени сформировалась общая схема возникновения мигренозных болей, к которой склоняется большинство исследователей и которая связана с возбуждением (по неизвестной пока причине) нейронов тройничного нерва, посылающих свои отростки к различным частям головы, в том числе в твердую мозговую оболочку, и активацией тучных клеток, которые во множестве располагаются в твердой мозговой оболочке головного мозга человека [103]. В твердой мозговой оболочке окончания тригеминальных волокон (С-волокна) выделяют ряд нейропептидов — вещество P, CGRP, нейрокинин А, вазоинтестинальный пептид, пептид, активирующий гипофизарную аденилатциклазу, а также гистамин, окись азота и аденозинтрифосфат, которые приводят к локальной вазодилатации и активации многочисленных дуральных тучных клеток [103, 104]. Активированные тучные клетки дегранулируют, выделяя множество медиаторов, которые совместно с пептидами, выделившимися из окончаний тригеминальных волокон, вызывают воспаление твердой мозговой оболочки и ее сосудов и возбуждают окончания ноцицептивных афферентных волокон (Aδ-волокна) [105, 106]. Эта общая схема подтверждается и дополняется результатами множества исследований, проведенных с использованием различных подходов и методов. Так, результаты изучения биопсии мозга больных, страдавших головными болями, показали, что на той стороне, на которой были боли, наблюдаются скопления дегранулирующих тучных клеток вокруг височной артерии [107], а дегрануляция тучных клеток, как установлено, повышает активность и чувствительность менингеальных ноцицепторов и вызывает головную боль мигренозного типа [108]. При дисфункции тучных клеток характерным симптомом являются головные боли: ими страдают до 2/3 больных мастоцитозом и синдромом активации тучных клеток, причем в каждом третьем случае боли можно определить как мигренозные [20, 83]. Фармакологическое ингибирование дегрануляции дуральных тучных клеток препятствует развитию мигрени [109].

Известно также, что приступы мигрени и первичных головных болей сопровождаются значительным повышением уровня провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-10 и фактором некроза опухолей-α, а также гистамина и эндотелина-1 в крови и в цереброспинальной жидкости [110–112], что свидетельствует о наличии воспалительного процесса при мигрени. Согласуется с этими данными и информация о том, что нестероидные противовоспалительные препараты помогают в борьбе с мигренью [113, 114]. Важно, что если указанные цитокины характерны не только для мастоцитов, но и для других иммунокомпетентных и защитных клеток, то гистамин является основным медиатором именно тучных клеток. Более того, у детей, страдающих мигренью, в моче обнаружен повышенный уровень триптазы — фермента — маркера мастоцитов. Характерно, что лечебная релаксация, успокаивающая головную боль, понижала и концентрацию триптазы в моче [115]. Эти данные, хорошо согласующиеся друг с другом, свидетельствуют об активации менингеальных тучных клеток при мигрени и первичных головных болях, причем интенсивность головных болей коррелирует с уровнем активности мастоцитов.

Какие из медиаторов мастоцитов могут вызывать альгогенный эффект? Хорошо известно, что головную боль вызывает гистамин [112, 116, 117], причем его действие опосредуется через гистаминовые Н1-рецепторы и потому именно Н1-антагонисты могут купировать приступы мигрени [118]. IL-1β и фактор некроза опухолей также повышают активность и чувствительность менингеальных ноцицепторов [119]. Дегрануляция мастоцитов твердой мозговой оболочки может быть индуцирована различными факторами, такими как гормоны стресса, некоторые продукты питания, доноры окиси азота, окислительный стресс и сильные сенсорные стимулы, — и все они, как хорошо известно, вызывают приступы мигрени [120]. Недавно было доказано, что альгогенный эффект дегрануляции тучных клеток твердой мозговой оболочки опосредован PAR2 — рецептором, экспрессирующимся на дуральных афферентах нейронов ядра тройничного нерва и специфически активируемым сериновыми протеазами триптазой, трипсином и эластазой, которые выделяются тучными клетками [108]. Эти данные открывают новые перспективы для фармакологического подавления мигрени.

Заключение

Все больше данных указывает на то, что воспаление в ЦНС представляет собой ключевой патофизиологический компонент развития многих нервных и психических заболеваний. Важнейшей группой клеток, регулирующих нейровоспаление, являются мастоциты мозга. Они воспринимают сигналы о патогенах через разнообразные рецепторы и вместе с микроглиоцитами инициируют воспалительную реакцию в головном и спинном мозге. В некоторых случаях по неустановленной причине нейровоспаление выходит из-под контроля, становится хроническим и может вести к нейродегенерации. Именно такой общий механизм патогенеза, возможно, характерен для рассеянного и бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, мигрени, депрессии, шизофрении, расстройства аутистического спектра и болезни Паркинсона. Наиболее доказана роль тучных клеток в нейровоспалении при рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера, боковом амиотрофическом склерозе и мигрени. Данные о значении нейровоспаления и тучных клеток в развитии нервно-психических заболеваний служат основой для разработки новых подходов к их фармакологическому лечению и профилактике.

Дополнительная информация

Финансирование. Исследование выполнено в рамках темы государственного задания ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. И.П. Григорьев — подбор и анализ литературы, написание, редактирование. Д.Э. Коржевский — анализ литературы, написание, редактирование.

×

Об авторах

Игорь Павлович Григорьев

Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: ipg-iem@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3535-7638

канд. биол. наук, старший научный сотрудник отдела общей и частной морфологии

Россия, Санкт-Петербург

Дмитрий Эдуардович Коржевский

Институт экспериментальной медицины

Email: DEK2@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2456-8165
SPIN-код: 3252-3029
Scopus Author ID: 12770589000

д-р мед. наук, профессор РАН, заведующий лабораторией функциональной морфологии центральной и периферической нервной системы Отдела общей и частной морфологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Komi E.A.D., Wohrl S., Bielory L. Mast cell biology at molecular level: a comprehensive review // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2020. Vol. 58, No. 3. P. 342–365. doi: 10.1007/s12016-019-08769-2
  2. Mukai K., Tsai M., Saito H., Galli S.J. Mast cells as sources of cytokines, chemokines, and growth factors // Immunol. Rev. 2018. Vol. 282, No. 1. P. 121–150. doi: 10.1111/imr.12634
  3. Neumann J. Ueber das Vorkommen der sogenannten “Mastzellen” bei pathologischen Veranderungen des Gehirns // Archiv. f. Pathol. Anat. 1890. Vol. 122. P. 378–380. doi: 10.1007/bf01884453
  4. Григорьев И.П., Коржевский Д.Э. Тучные клетки в головном мозге позвоночных – локализация и функции // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2021. Т. 57, № 1. С. 17–31. doi: 10.31857/S0044452921010046
  5. Fiala M., Chattopadhay M., La Cava A. et al. IL-17A is increased in the serum and in spinal cord CD8 and mast cells of ALS patients // J. Neuroinflammation. 2010. Vol. 7. P. 76. doi: 10.1186/1742-2094-7-76
  6. Kempuraj D., Thangavel R., Selvakumar G.P. et al. Mast cell proteases activate astrocytes and glia-neurons and release interleukin-33 by activating p38 and ERK1/2 MAPKs and NF-B // Mol. Neurobiol. 2019. Vol. 56, No. 3. P. 1681–1693. doi: 10.1007/s12035-018-1177-7
  7. Dong H., Zhang X., Wang Y. et al. Suppression of brain mast cells degranulation inhibits microglial activation and central nervous system inflammation // Mol. Neurobiol. 2017. Vol. 54, No. 2. P. 997–1007. doi: 10.1007/s12035-016-9720-x
  8. Zhang X., Wang Y., Dong H. et al. Induction of microglial activation by mediators released from mast cells // Cell. Physiol. Biochem. 2016. Vol. 38, No. 4. P. 1520–1531. doi: 10.1159/000443093
  9. Kempuraj D., Mentor S., Thangavel R. et al. Mast cells in stress, pain, blood-brain barrier, neuroinflammation and Alzheimer’s disease // Front. Cell. Neurosci. 2019. Vol. 13. P. 54. doi: 10.3389/fncel.2019.00054
  10. Ribatti D. The crucial role of mast cells in blood-brain barrier alterations // Exp. Cell. Res. 2015. Vol. 338, No. 1. P. 119–125. doi: 10.1016/j.yexcr.2015.05.013
  11. Pinke K.H., Zorzella-Pezavento S.F.G., Lara V.S., Sartori A. Should mast cells be considered therapeutic targets in multiple sclerosis? // Neural. Regen. Res. 2020. Vol. 15, No. 11. P. 1995–2007. doi: 10.4103/1673-5374.282238
  12. Sandhu J.K., Kulka M. Decoding mast cell-microglia communication in neurodegenerative diseases // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, No. 3. P. 1093. doi: 10.3390/ijms22031093
  13. Ibrahim M.Z.M., Reder A.T., Lawand R. et al. The mast cells of the multiple sclerosis brain // J. Neuroimmunol. 1996. Vol. 70, No. 2. P. 131–138. doi: 10.1016/S0165-5728(96)00102-6
  14. Krüger P.G. Multiple sclerosis: a mast cell mediated psycho-somatic disease? // World J. Neurosci. 2018. Vol. 8, No. 4. P. 444–453. doi: 10.4236/wjns.2018.84035
  15. Conti P., Kempuraj D. Important role of mast cells in multiple sclerosis // Mult. Scler. Relat. Disord. 2016. Vol. 5. P. 77–80. doi: 10.1016/j.msard.2015.11.005
  16. Skaper S.D., Facci L., Zusso M., Giusti P. An inflammation-centric view of neurological disease: beyond the neuron // Front. Cell. Neurosci. 2018. Vol. 12. P. 72. doi: 10.3389/fncel.2018.00072
  17. Kim D.Y., Jeoung D., Ro J.Y. Signaling pathways in the activation of mast cells cocultured with astrocytes and colocalization of both cells in experimental allergic encephalomyelitis // J. Immunol. 2010. Vol. 185, No. 1. P. 273–283. doi: 10.4049/jimmunol.1000991
  18. Letourneau R., Rozniecki J.J., Dimitriadou V., Theoharides T.C. Ultrastructural evidence of brain mast cell activation without degranulation in monkey experimental allergic encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. 2003. Vol. 145, No. 1–2. P. 18–26. doi: 10.1016/j.jneuroim.2003.09.004
  19. Rodrigues F., Edjlali M., Georgin-Lavialle S. et al. Neuroinflammatory disorders and mastocytosis: A possible association? // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019. Vol. 7, No. 8. P. 2878–2881.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2019.04.033
  20. Smith J.H., Butterfield J.H., Pardanani A. et al. Neurologic symptoms and diagnosis in adults with mast cell disease // Clin. Neurol. Neurosurg. 2011. Vol. 113, No. 7. P. 570–574. doi: 10.1016/j.clineuro.2011.05.002
  21. Brown M.A., Weinberg R.B. Mast cells and innate lymphoid cells: underappreciated players in CNS autoimmune demyelinating disease // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 514. doi: 10.3389/fimmu.2018.00514
  22. Li H., Nourbakhsh B., Safavi F. et al. Kit (W-sh) mice develop earlier and more severe experimental autoimmune encephalomyelitis due to absence of immune suppression // J. Immunol. 2011. Vol. 187, No. 1. P. 274–282. doi: 10.4049/jimmunol.1003603
  23. Medic N., Lorenzon P., Vita F. et al. Mast cell adhesion induces cytoskeletal modifications and programmed cell death in oligodendrocytes // J. Neuroimmunol. 2009. Vol. 218, No. 1–2. P. 57–66. doi: 10.1016/j.jneuroim.2009.10.011
  24. Russi A.E., Walker-Caulfield M.E., Brown M.A. Mast cell inflammasome activity in the meninges regulates EAE disease severity // Clin. Immunol. 2018. Vol. 189. P. 14–22. doi: 10.1016/j.clim.2016.04.009
  25. Batoulis H., Addicks K., Kuerten S. Emerging concepts in autoimmune encephalomyelitis beyond the CD4/T(H)1 paradigm // Ann. Anat. 2010. Vol. 192, No. 4. P. 179–193. doi: 10.1016/j.aanat.2010.06.006
  26. Holman D.W., Klein R.S., Ransohoff R.M. The blood-brain barrier, chemokines and multiple sclerosis // Biochim. Biophys. Acta. 2011. Vol. 1812, No. 2. P. 220–230. doi: 10.1016/j.bbadis.2010.07.019
  27. Russi A.E., Walker-Caulfield M.E., Guo Y. et al. Meningeal mast cell-T cell crosstalk regulates T cell encephalitogenicity // J. Autoimmun. 2016. Vol. 73. P. 100–110. doi: 10.1016/j.jaut.2016.06.015
  28. Adzemovic M.V., Zeitelhofer M., Eriksson U. et al. Imatinib ameliorates neuroinflammation in a rat model of multiple sclerosis by enhancing blood-brain barrier integrity and by modulating the peripheral immune response // PLoS One. 2013. Vol. 8, No. 2. P. e56586. doi: 10.1371/journal.pone.0056586
  29. Folch J., Petrov D., Ettcheto M. et al. Masitinib for the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease // Expert. Rev. Neurother. 2015. Vol. 15, No. 6. P. 587–596. doi: 10.1586/14737175.2015.1045419
  30. Giovannoni G., Comi G., Cook S. et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362, No. 5. P. 416–426. doi: 10.1056/NEJMoa0902533
  31. Menzfeld C., John M., van Rossum D. et al. Tyrphostin AG126 exerts neuroprotection in CNS inflammation by a dual mechanism // Glia. 2015. Vol. 63, No. 6. P. 1083–1099. doi: 10.1002/glia.22803
  32. Montalban X., Arnold D.L., Weber M.S. et al. Placebo-controlled trial of an oral BTK inhibitor in multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380, No. 25. P. 2406–2417. doi: 10.1056/NEJMoa1901981
  33. Pinke K.H., Zorzella-Pezavento S.F.G., de Campos Fraga-Silva T.F. et al. Calming down mast cells with ketotifen: a potential strategy for multiple sclerosis therapy? // Neurotherapeutics. 2020. Vol. 17, No. 1. P. 218–234. doi: 10.1007/s13311-019-00775-8
  34. Yong H.Y., McKay K.A., Daley C.G.J., Tremlett H. Drug exposure and the risk of multiple sclerosis: A systematic review // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2018. Vol. 27, No. 7. P. 133–139. doi: 10.1002/pds.4357
  35. Maslinska D., Laure-Kamionowska M., Maslinski K.T. et al. Distribution of tryptase-containing mast cells and metallothionein reactive astrocytes in human brains with amyloid deposits // Inflamm. Res. 2007. Vol. 56 Suppl 1. P. S17–S18. doi: 10.1007/s00011-006-0508-8
  36. Harcha P.A., Vargas A., Yi C. et al. Hemichannels are required for amyloid -peptide-induced degranulation and are activated in brain mast cells of APPswe/PS1dE9 mice // J. Neurosci. 2015. Vol. 35, No. 25. P. 9526–9538. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3686-14.2015
  37. Swardfager W., Lanctot K., Rothenburg L. et al. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer’s disease // Biol. Psychiatry. 2010. Vol. 68, No. 10. P. 930–941. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.06.012
  38. Малашенкова И.К., Крынский С.А., Хайлов Н.А. и др. Роль цитокинов в консолидации памяти // Успехи современной биологии. 2015. № 5. С. 419–436.
  39. Zhang X., Yao H., Qian Q. et al. Cerebral mast cells participate in postoperative cognitive dysfunction by promoting astrocyte activation // Cell. Physiol. Biochem. 2016. Vol. 40, No. 1–2. P. 104–116. doi: 10.1159/000452528
  40. Gupta P.P., Pandey R.D., Jha D. et al. Role of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Alzheimer’s disease: a meta-analysis of randomized clinical trials // Am. J. Alzheimers Dis. Other. Demen. 2015. Vol. 30, No. 2. P. 178–182. doi: 10.1177/1533317514542644
  41. McGeer P.L., Guo J.P., Lee M. et al. Alzheimer’s disease can be spared by nonsteroidal anti-inflammatory drugs // J. Alzheimers Dis. 2018. Vol. 62, No. 3. P. 1219–1222. doi: 10.3233/JAD-170706
  42. Safety and efficacy study of ALZT-OP1 in subjects with evidence of early Alzheimer’s disease (COGNITE). Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02547818. Дата обращения: 21.06. 2021.
  43. Graves M.C., Fiala M., Dinglasan L.A. et al. Inflammation in amyotrophic lateral sclerosis spinal cord and brain is mediated by activated macrophages, mast cells and T cells // Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord. 2004. Vol. 5, No. 4. P. 213–219. doi: 10.1080/14660820410020286
  44. Jones M.K., Nair A., Gupta M. Mast cells in neurodegenerative disease // Front. Cell. Neurosci. 2019. Vol. 13. P. 171. doi: 10.3389/fncel.2019.00171
  45. Rodrigues M.C., Hernandez-Ontiveros D.G., Louis M.K. et al. Neurovascular aspects of amyotrophic lateral sclerosis // Int. Rev. Neurobiol. 2012. Vol. 102. P. 91–106. doi: 10.1016/B978-0-12-386986-9.00004-1
  46. Kempuraj D., Thangavel R., Selvakumar G.P. et al. Brain and peripheral atypical inflammatory mediators potentiate neuroinflammation and neurodegeneration // Front. Cell. Neurosci. 2017. Vol. 11. P. 216. doi: 10.3389/fncel.2017.00216
  47. Trias E., King P.H., Si Y. et al. Mast cells and neutrophils mediate peripheral motor pathway degeneration in ALS // JCI Insight. 2018. Vol. 3, No. 19. P. e123249. doi: 10.1172/jci.insight.123249
  48. Kuhle J., Lindberg R.L., Regeniter A. et al. Increased levels of inflammatory chemokines in amyotrophic lateral sclerosis // Eur. J. Neurol. 2009. Vol. 16, No. 6. P. 771–774. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02560.x
  49. Mitchell R.M., Freeman W.M., Randazzo W.T. et al. A CSF biomarker panel for identification of patients with amyotrophic lateral sclerosis // Neurology. 2009. Vol. 72, No. 1. P. 14–19. doi: 10.1212/01.wnl.0000333251.36681.a5
  50. Rentzos M., Rombos A., Nikolaou C. et al. Interleukin-15 and interleukin-12 are elevated in serum and cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis // Eur. Neurol. 2010. Vol. 63, No. 5. P. 285–290. doi: 10.1159/000287582
  51. Granucci E.J., Griciuc A., Mueller K.A. et al. Cromolyn sodium delays disease onset and is neuroprotective in the SOD1(G93A) Mouse Model of amyotrophic lateral sclerosis // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, No. 1. P. 17728. doi: 10.1038/s41598-019-53982-w
  52. Theoharides T.C., Tsilioni I. Amyotrophic lateral sclerosis, neuroinflammation, and cromolyn // Clin. Ther. 2020. Vol. 42, No. 3. P. 546–549. doi: 10.1016/j.clinthera.2020.01.010
  53. Mora J.S., Genge A., Chio A. et al. Masitinib as an add-on therapy to riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomized clinical trial // Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal Degener. 2020. Vol. 21, No. 1–2. P. 5–14. doi: 10.1080/21678421.2019.1632346
  54. Guzman-Martinez L., Maccioni R.B., Andrade V. et al. Neuroinflammation as a common feature of neurodegenerative disorders // Front. Pharmacol. 2019. Vol. 10. P. 1008. doi: 10.3389/fphar.2019.01008
  55. Schwab A.D., Thurston M.J., Machhi J. et al. Immunotherapy for Parkinson’s disease // Neurobiol. Dis. 2020. Vol. 137. P. 104760. doi: 10.1016/j.nbd.2020.104760
  56. Hong G.U., Cho J.W., Kim S.Y. et al. Inflammatory mediators resulting from transglutaminase 2 expressed in mast cells contribute to the development of Parkinson’s disease in a mouse model // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2018. Vol. 358. P. 10–22. doi: 10.1016/j.taap.2018.09.003
  57. Kempuraj D., Thangavel R., Fattal R. et al. Mast cells release chemokine CCL2 in response to parkinsonian toxin 1-methyl-4-phenyl-pyridinium (MPP(+)) // Neurochem. Res. 2016. Vol. 41, No. 5. P. 1042–1049. doi: 10.1007/s11064-015-1790-z
  58. Liu J.Q., Chu S.F., Zhou X. et al. Role of chemokines in Parkinson’s disease // Brain Res. Bull. 2019. Vol. 152. P. 11–18. doi: 10.1016/j.brainresbull.2019.05.020
  59. Selvakumar G.P., Ahmed M.E., Thangavel R. et al. A role for glia maturation factor dependent activation of mast cells and microglia in MPTP induced dopamine loss and behavioural deficits in mice // Brain Behav. Immun. 2020. Vol. 87. P. 429–443. doi: 10.1016/j.bbi.2020.01.013
  60. Jones M.K., Nair A., Gupta M. Mast cells in neurodegenerative disease // Front. Cell. Neurosci. 2019. Vol. 13. P. 171. doi: 10.3389/fncel.2019.00171
  61. Moller T. Neuroinflammation in Huntington’s disease // J. Neural. Transm. (Vienna). 2010. Vol. 117, No. 8. P. 1001–1008. doi: 10.1007/s00702-010-0430-7
  62. Maes M. A review on the acute phase response in major depression // Rev. Neurosci. 1993. Vol. 4, No. 4. P. 407–416. doi: 10.1515/REVNEURO.1993.4.4.407
  63. Enache D., Pariante C.M., Mondelli V. Markers of central inflammation in major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis of studies examining cerebrospinal fluid, positron emission tomography and post-mortem brain tissue // Brain Behav. Immun. 2019. Vol. 81. P. 24–40. doi: 10.1016/j.bbi.2019.06.015
  64. Eswarappa M., Neylan T.C., Whooley M.A. et al. Inflammation as a predictor of disease course in posttraumatic stress disorder and depression: A prospective analysis from the Mind Your Heart Study // Brain Behav. Immun. 2019. Vol. 75. P. 220–227. doi: 10.1016/j.bbi.2018.10.012
  65. Goldsmith D.R., Rapaport M.H., Miller B.J. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression // Mol. Psychiatry. 2016. Vol. 21, No. 12. P. 1696–1709. doi: 10.1038/mp.2016.3
  66. Hiles S.A., Baker A.L., de Malmanche T., Attia J. Interleukin-6, C-reactive protein and interleukin-10 after antidepressant treatment in people with depression: a meta-analysis // Psychol. Med. 2012. Vol. 42, No. 10. P. 2015–2026. doi: 10.1017/S0033291712000128
  67. Milenkovic V.M., Stanton E.H., Nothdurfter C. et al. The role of chemokines in the pathophysiology of major depressive disorder // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, No. 9. P. 2283. doi: 10.3390/ijms20092283
  68. Wang A.K., Miller B.J. Meta-analysis of cerebrospinal fluid cytokine and tryptophan catabolite alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder, and depression // Schizophr. Bull. 2018. Vol. 44, No. 1. P. 75–83. doi: 10.1093/schbul/sbx035
  69. Müller N. Immunology of major depression // Neuroimmunomodulation. 2014. Vol. 21, No. 2–3. P. 123–130. doi: 10.1159/000356540
  70. Dean B., Tawadros N., Scarr E., Gibbons A.S. Regionally-specific changes in levels of tumour necrosis factor in the dorsolateral prefrontal cortex obtained postmortem from subjects with major depressive disorder // J. Affect. Disord. 2010. Vol. 120, No. 1–3. P. 245–248. doi: 10.1016/j.jad.2009.04.027
  71. Kessing L.V., Rytgaard H.C., Gerds T.A. et al. New drug candidates for depression - a nationwide population-based study // Acta. Psychiatr. Scand. 2019. Vol. 139, No. 1. P. 68–77. doi: 10.1111/acps.12957
  72. Fourrier C., Sampson E., Mills N.T., Baune B.T. Anti-inflammatory treatment of depression: study protocol for a randomised controlled trial of vortioxetine augmented with celecoxib or placebo // Trials. 2018. Vol. 19, No. 1. P. 447. doi: 10.1186/s13063-018-2829-7
  73. Quinn A.L., Dean O.M., Davey C.G. et al. Youth Depression Alleviation-Augmentation with an anti-inflammatory agent (YoDA-A): protocol and rationale for a placebo-controlled randomized trial of rosuvastatin and aspirin // Early Interv. Psychiatry. 2018. Vol. 12, No. 1. P. 45–54. doi: 10.1111/eip.12280
  74. Suarez A.L., Feramisco J.D., Koo J., Steinhoff M. Psychoneuroimmunology of psychological stress and atopic dermatitis: pathophysiologic and therapeutic updates // Acta. Derm. Venereol. 2012. Vol. 92, No. 1. P. 7–15. doi: 10.2340/00015555-1188
  75. Häuser W., Janke K.H., Klump B., Hinz A. Anxiety and depression in patients with inflammatory bowel disease: comparisons with chronic liver disease patients and the general population // Inflamm. Bowel. Dis. 2011. Vol. 17, No. 2. P. 621–632. doi: 10.1002/ibd.21346
  76. Maes M., Kubera M., Obuchowiczwa E. et al. Depression’s multiple comorbidities explained by (neuro)inflammatory and oxidative and nitrosative stress pathways // Neuro. Endocrinol. Lett. 2011. Vol. 32, No. 1. P. 7–24.
  77. DellaGioia N., Hannestad J. A critical review of human endotoxin administration as an experimental paradigm of depression // Neurosci. Biobehav. Rev. 2010. Vol. 34, No. 1. P. 130–143. doi: 10.1016/j.neubiorev.2009.07.014
  78. Borsini A., Pariante C.M., Zunszain P.A. et al. The role of circulatory systemic environment in predicting interferon-alpha-induced depression: The neurogenic process as a potential mechanism // Brain Behav. Immun. 2019. Vol. 81. P. 220–227. doi: 10.1016/j.bbi.2019.06.018
  79. Capuron L., Ravaud A., Miller A.H., Dantzer R. Baseline mood and psychosocial characteristics of patients developing depressive symptoms during interleukin-2 and/or interferon-alpha cancer therapy // Brain Behav. Immun. 2004. Vol. 18, No. 3. P. 205–213. doi: 10.1016/j.bbi.2003.11.004
  80. Capuron L., Hauser P., Hinze-Selch D. et al. Treatment of cytokine-induced depression // Brain Behav. Immun. 2002. Vol. 16, No. 5. P. 575–580. doi: 10.1016/s0889-1591(02)00007-7
  81. Eller T., Vasar V., Shlik J., Maron E. Pro-inflammatory cytokines and treatment response to escitalopram in major depressive disorder // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2008. Vol. 32, No. 2. P. 445–450. doi: 10.1016/j.pnpbp.2007.09.015
  82. Boddaert N., Salvador A., Chandesris M.O. et al. Neuroimaging evidence of brain abnormalities in mastocytosis // Transl. Psychiatry. 2017. Vol. 7, No. 8. P. e1197. doi: 10.1038/tp.2017.137
  83. Georgin-Lavialle S., Gaillard R., Moura D., Hermine O. Mastocytosis in adulthood and neuropsychiatric disorders // Transl. Res. 2016. Vol. 174. P. 77–85.e1. doi: 10.1016/j.trsl.2016.03.013
  84. Kano M., Fukudo S., Tashiro A. et al. Decreased histamine H1 receptor binding in the brain of depressed patients // Eur. J. Neurosci. 2004. Vol. 20, No. 3. P. 803–810. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03540.x
  85. Lamberti C., Ipponi A., Bartolini A. et al. Antidepressant-like effects of endogenous histamine and of two histamine H1 receptor agonists in the mouse forced swim test // Br. J. Pharmacol. 1998. Vol. 123, No. 7. P. 1331–1336. doi: 10.1038/sj.bjp.0701740
  86. Ушаков В.Л., Малашенкова И.К., Крынский С.А. и др. Базовая когнитивная архитектура, системное воспаление и иммунная дисфункция при шизофрении // Современные технологии в медицине. 2019. Т. 11, № 3. С. 32–40. doi: 10.17691/stm2019.11.3.04
  87. Pandurangi A.K., Buckley P.F. Inflammation, antipsychotic drugs, and evidence for effectiveness of anti-inflammatory agents in schizophrenia // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2020. Vol. 44. P. 227–244. doi: 10.1007/7854_2019_91
  88. Angelidou A., Asadi S., Alysandratos K.D. et al. Perinatal stress, brain inflammation and risk of autism-review and proposal // BMC Pediatr. 2012. Vol. 12. P. 89. doi: 10.1186/1471-2431-12-89
  89. Abdallah M.W., Larsen N., Grove J. et al. Amniotic fluid inflammatory cytokines: potential markers of immunologic dysfunction in autism spectrum disorders // World J. Biol. Psychiatry. 2013. Vol. 14, No. 7. P. 528–538. doi: 10.3109/15622975.2011.639803
  90. Goines P.E., Croen L.A., Braunschweig D. et al. Increased midgestational IFN-, IL-4 and IL-5 in women bearing a child with autism: A case-control study // Mol. Autism. 2011. Vol. 2. P. 13. doi: 10.1186/2040-2392-2-13
  91. Ferretti C.J., Hollander E. The role of inflammation in autism spectrum disorder // Immunology and Psychiatry. Current topics in neurotoxicity. Ed. by N. Müller, A.M. Myint, M. Schwarz. Cham: Springer, 2015. Vol. 8. P. 275–312. doi: 10.1007/978-3-319-13602-8_14
  92. Ahmad S.F., Ansari M.A., Nadeem A. et al. Elevated IL-16 expression is associated with development of immune dysfunction in children with autism // Psychopharmacology (Berl). 2019. Vol. 236, No. 2. P. 831–838. doi: 10.1007/s00213-018-5120-4
  93. Siniscalco D., Schultz S., Brigida A.L., Antonucci N. Inflammation and neuro-immune dysregulations in autism spectrum disorders // Pharmaceuticals (Basel). 2018. Vol. 11, No. 2. P. 56. doi: 10.3390/ph11020056
  94. Chez M.G., Dowling T., Patel P.B. et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha in cerebrospinal fluid of autistic children // Pediatr. Neurol. 2007. Vol. 36, No. 6. P. 361–365. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2007.01.012
  95. Vargas D.L., Nascimbene C., Krishnan C. et al. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism // Ann. Neurol. 2005. Vol. 57, No. 1. P. 67–81. doi: 10.1002/ana.20315
  96. Li X., Chauhan A., Sheikh A.M. et al. Elevated immune response in the brain of autistic patients // J. Neuroimmunol. 2009. Vol. 207, No. 1–2. P. 111–116. doi: 10.1016/j.jneuroim.2008.12.002
  97. Wei H., Zou H., Sheikh A.M. et al. IL–6 is increased in the cerebellum of autistic brain and alters neural cell adhesion, migration and synaptic formation // J. Neuroinflammation. 2011. Vol. 8. P. 52. doi: 10.1186/1742-2094-8-52
  98. Theoharides T.C. Autism spectrum disorders and mastocytosis // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2009. Vol. 22, No. 4. P. 859–865. doi: 10.1177/039463200902200401
  99. Theoharides T.C., Tsilioni I., Patel A.B., Doyle R. Atopic diseases and inflammation of the brain in the pathogenesis of autism spectrum disorders // Transl. Psychiatry. 2016. Vol. 6, No. 6. P. e844. doi: 10.1038/tp.2016.77
  100. Theoharides T.C. Is a subtype of autism an ‘allergy of the brain’? // Clin. Ther. 2013. Vol. 35, No. 5. P. 584–591. doi: 10.1016/j.clinthera.2013.04.009
  101. Theoharides T.C., Stewart J.M., Panagiotidou S., Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism // Eur. J. Pharmacol. 2016. Vol. 778. P. 96–102. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.086
  102. Song Y., Lu M., Yuan H. et al. Mast cell-mediated neuroinflammation may have a role in attention deficit hyperactivity disorder (Review) // Exp. Ther. Med. 2020. Vol. 20, No. 2. P. 714–726. doi: 10.3892/etm.2020.8789
  103. Rozniecki J.J., Dimitriadou V., Lambracht-Hall M. et al. Morphological and functional demonstration of rat dura mater mast cell–neuron interactions in vitro and in vivo // Brain Res. 1999. Vol. 849, No. 1–2. P. 1–15. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01855-7
  104. Koroleva K., Gafurov O., Guselnikova V. et al. Meningeal mast cells contribute to ATP-induced nociceptive firing in trigeminal nerve terminals: direct and indirect purinergic mechanisms triggering migraine pain // Front. Cell. Neurosci. 2019. Vol. 13. P. 195. doi: 10.3389/fncel.2019.00195
  105. Green D.P., Limjunyawong N., Gour N. et al. A Mast-cell-specific receptor mediates neurogenic inflammation and pain // Neuron. 2019. Vol. 101, No. 3. P. 412–420.e3. doi: 10.1016/j.neuron.2019.01.012
  106. Ramachandran R. Neurogenic inflammation and its role in migraine // Semin. Immunopathol. 2018. Vol. 40, No. 3. P. 301–314. doi: 10.1007/s00281-018-0676-y
  107. Dimitriadou V., Henry P., Brochet B. et al. Cluster headache: ultrastructural evidence for mast cell degranulation and interaction with nerve fibres in the human temporal artery // Cephalalgia. 1990. Vol. 10, No. 5. P. 221–228. doi: 10.1046/j.1468-2982.1990.1005221.x
  108. Hassler S.N., Ahmad F.B., Burgos-Vega C.C. et al. Protease activated receptor 2 (PAR2) activation causes migraine-like pain behaviors in mice // Cephalalgia. 2019. Vol. 39, No. 1. P. 111–122. doi: 10.1177/0333102418779548
  109. Monro J., Carini C., Brostoff J. Migraine is a food-allergic disease // Lancet. 1984. Vol. 2, No. 8405. P. 719–721. doi: 10.1016/s0140-6736(84)92626-6
  110. Карпова М.И., Симбирцев А.С., Шамуров Ю.С. Состояние иммунной системы у больных первичными головными болями // Медицинская иммунология. 2010. Т. 12, № 6. С. 529–536. doi: 10.15789/1563-0625-2010-6-529-536
  111. Iljazi A., Ayata C., Ashina M., Hougaard A. The role of endothelin in the pathophysiology of migraine – a systematic review // Curr. Pain. Headache Rep. 2018. Vol. 22, No. 4. P. 27. doi: 10.1007/s11916-018-0682-8
  112. Yuan H., Silberstein S.D. Histamine and migraine // Headache. 2018. Vol. 58, No. 1. P. 184–193. doi: 10.1111/head.13164
  113. Каратыгина Н.В. Место нестероидных противовоспалительных средств в комплексной терапии мигрени // Русский медицинский журнал. 2015. Т. 23, № 30. С. 12–15.
  114. Goldstein J., Hagen M., Gold M. Results of a multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled, single-dose study comparing the fixed combination of acetaminophen, acetylsalicylic acid, and caffeine with ibuprofen for acute treatment of patients with severe migraine // Cephalalgia. 2014. Vol. 34, No. 13. P. 1070–1078. doi: 10.1177/0333102414530527
  115. Olness K., Hall H., Rozniecki J.J. et al. Mast cell activation in children with migraine before and after training in self-regulation // Headache. 1999. Vol. 39, No. 2. P. 101–107. doi: 10.1046/j.1526-4610.1999.3902101.x
  116. Worm J., Falkenberg K., Olesen J. Histamine and migraine revisited: mechanisms and possible drug targets // J. Headache Pain. 2019. Vol. 20, No. 1. P. 30. doi: 10.1186/s10194-019-0984-1
  117. Нурхаметова Д.Ф., Королёва К.С., Гафуров О.Ш. и др. Медиаторы тучных клеток как триггеры боли при мигрени: сравнение гистамина и серотонина в активации первичных афферентов в менингеальных оболочках крысы // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2019. Т. 105, № 10. С. 1225–1235. doi: 10.1134/S0869813919100078
  118. Togha M., Malamiri R.A., Rashidi-Ranjbar N. et al. Efficacy and safety of cinnarizine in the prophylaxis of migraine headaches in children: an open, randomized comparative trial with propranolol // Acta. Neurol. Belg. 2012. Vol. 112, No. 1. P. 51–55. doi: 10.1007/s13760-012-0011-7
  119. Levy D. Endogenous mechanisms underlying the activation and sensitization of meningeal nociceptors: the role of immuno-vascular interactions and cortical spreading depression // Curr. Pain Headache Rep. 2012. Vol. 16, No. 3. P. 270–277. doi: 10.1007/s11916-012-0255-1
  120. Borkum J.M. Migraine triggers and oxidative stress: a narrative review and synthesis // Headache. 2016. Vol. 56, No. 1. P. 12–35. doi: 10.1111/head.12725

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Григорьев И.П., Коржевский Д.Э., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 74760 от 29.12.2018 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах