НЕЙРО-ИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ НА МОДЕЛИ ПОСТВИРУСНОГО СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ. КОРРЕКЦИЯ ПРЕПАРАТОМ РЕКОМБИНАНТНОГО IL-2 (РОНКОЛЕЙКИН)



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Синдром хронической усталости – это тяжёлое хроническое заболевание, приводящее к нарушению работы многих систем организма. Отсутствие точных диагностических механизмов затрудняет оценку его распространенности, а также подбор адекватной стратегии лечения. Во время пандемии COVID-19 резко возросло количество больных с симптомами Синдрома хронической усталости. В научной литературе имеются данные, что многие инфекционные заболевания могут вызывать симптомы этого синдрома, например грипп, энтеровирусы.  Неврологические нарушения при Синдроме хронической усталости включают в себя проблемы с памятью, головные боли, нарушения сна, необъяснимые боли в суставах и мышцах, гипоактивацию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Целью явилось определить возможность коррекции нейровоспаления и проявлений утомляемости/усталости препаратом рекомбинантного цитокина IL-2 у крыс на модели Синдрома хронической усталости.

Методы. Исследование выполнено на 50 крысах-самцах породы Wistar, заболевание моделировали при помощи однократного внутрибрюшинного введения препарата Poly IC в дозе 3 мг/кг массы тела животного. Половине испытуемых в первые сутки после индукции синдрома вводили препарат рекомбинантного IL-2 (30 мг/кг). На 7-и и 10-е сутки эксперимента регистрировали двигательную активность, эмоциональный статус и степень физической утомляемости, после забора материала определяли концентрацию лактата в плазме крови, степень экспрессии генов (IL-1β, IL10, INFα, 5HTT, TLR3) в гипоталамусе, а также активность лимфоцитов селезенки (цитотоксическая и пролиферативная активность), как маркер активности иммунной системы.

Результаты. Показано, что однократное введение препарата рекомбинантного цитокина IL-2 положительно влияло на двигательную активность экспериментальных животных и нормализовало эмоциональные реакции, снижая уровень тревожно-подобного поведения, восстанавливало цитотоксическую и пролиферативную активность лимфоцитов селезенки, а также предотвращало увеличение экспрессии генов связанных с воспалением. Исключением стал ген TLR3, степень экспрессии которого не снижалась на всех сроках эксперимента, хотя и была отмечена положительная динамика после инъекции рекомбинантного IL-2 .

Заключение.  Введение животным препарата рекомбинантного цитокина IL-2 не отменяло характерной мышечной слабости, но ускоряло нормализацию физической активности и эмоционального статуса животных, снижая проявления тревожности уже на 7-е сутки эксперимента, а не на 10-е сутки, как в группе крыс, не получавших лечение.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Татьяна Александровна Филатенкова

ФГБНУ "Институт Экспериментальной Медицины"

Автор, ответственный за переписку.
Email: lero269@gmail.com

Сергей Николаевич Шанин

ФГБНУ "Институт Экспериментальной Медицины"

Email: hanins@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8829-6552

Елена Евгеньевна Фомичева

ФГБНУ "Институт Экспериментальной Медицины"

Email: eefomicheva@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9271-9757

Юлия Сергеевна Паршина

ФГБНУ "Институт Экспериментальной Медицины"

Email: yuparshina@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-5072-420X

Наталья Борисовна Серебряная

ФГБНУ "Институт Экспериментальной Медицины"

Email: nbvma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2418-9368

Список литературы

  1. Kasimir F., Toomey D., Liu Z., Kaiping A.C., Ariza M.E., Prusty B.K. Tissue specific signature of HHV-6 infection in ME/CFS. Front. Mol. Biosci. 2022. № 9. Pp,1044964. doi: 10.3389/fmolb.2022.1044964
  2. Lim E-J., Ahn Y-C, Jang E-C., Lee S-W., Lee S-H., Son C-G. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of chronic fatigue syndrome/ myalgic encephalomyelitis (CFS/ME). J. of Translational Medicine. 2020. Vol.18. №1. Pp.1-15. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02269-0 10.
  3. Morris G., Maes M., Berk M., Puri B.K. Myalgic encephalomyelitis or chronic fatigue syndrome: how could the illness develop? Metabolic Brain Disease. 2019. Vol. 34, № 2. Pp.385-415. https://doi.org/10.1007/s11011-019-0388-6
  4. Hanson M.R, Germain A. Letter to the Editor of Metabolites. Metabolites. 2020. Vol. 10. № 5. Art.216. https://doi.org/10.3390/metabo10050216
  5. Magnus P., Gunnes N., Tveito K., Bakken I.J., Ghaderi S., Stoltenberg C., Hornig M., Lipkin W.I., Trogstad L., Håberg S.E. Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME) is associated with pandemic influenza infection, but not with an adjuvanted pandemic influenza vaccine. Vaccine. 2015 Nov 17. Vol. 33. № 46. Pp.6173-7. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.10.018.
  6. Hanson M.R. The viral origin of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. PLoS Pathog. 2023. Vol.19. № 8. Art. e1011523. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011523
  7. Lerner A.M., Beqaj S.H., Deeter R.G., Fitzgerald J.T. Valacyclovir treatment in Epstein-Barr virus subset chronic fatigue syndrome: thirty-six months follow-up. In Vivo. 2007 Sep-Oct. Vol. 21. № 5. Pp.707-13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18019402/
  8. Montoya J.G., Kogelnik A.M., Bhangoo M., Lunn M.R., Flamand L., Merrihew L.E., Watt T., Kubo J.T., Paik J., Desai M. Randomized clinical trial to evaluate the efficacy and safety of valganciclovir in a subset of patients with chronic fatigue syndrome. J Med Virol. 2013 Dec. Vol. 8. № 5(12) . pp. 2101-9. doi: 10.1002/jmv.23713.
  9. Davis, H.E., McCorkell, L., Vogel, J.M. Topol E J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol . 2023. Vol.21. pp. 133–146 . https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2
  10. Davis H.E., Assaf G.S., McCorkell L., Wei H., Low R.J., Re'em Y., Redfield S, Austin JP, Akrami A. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine. 2021.№.38. art.101019. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101019
  11. Perrin R., Riste L., Hann M., Walther A., Mukherjee A., Heald A. Into the looking glass: post-viral syndrome post COVID-19. Med Hypotheses. 2020. № 144. Art.110055. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110055
  12. O’Callaghan J.P., Miller D.B. Neuroinflammation disorders exacerbated by environmental stressors. Metabolism. 2019. № 100S. art. 153951. doi: 10.1016/j.metabol.2019.153951
  13. Katafuchi Т., Kondo Т., Yasaka Т., Kubo К., Take S. Prolonged effects of polyriboinosinic: polyribocytidylic acid on spontaneous running wheel activity and brain interferon alfa mRNA in rats: a model for immunologically induced fatigue . Neuroscience. 2003. Vol.120. Pp.837-845. doi: 10.1016/s0306-4522(03)00365-8
  14. Jason L.A., Porter N., Herrington J., Sorenson M., Kubow S. Kindling and Oxidative Stress as Contributors to Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. J. Behav. Neurosci. Res. 2009. № 7. Pp. 1–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21253446/
  15. Cohen J, Mathew A, Dourvetakis KD, Sanchez-Guerrero E, Pangeni RP, Gurusamy N, Aenlle KK, Ravindran G, Twahir A, Isler D, Sosa-Garcia SR, Llizo A, Bested AC, Theoharides TC, Klimas NG, Kempuraj D. Recent Research Trends in Neuroinflammatory and Neurodegenerative Disorders. Cells. 2024 Mar 14;13(6):511. doi: 10.3390/cells13060511
  16. Pasciuto E., Burton O.T., Roca C.P., Lagou V., Rajan W.D., Theys T., Mancuso R., Tito R.Y., Kouser L., Callaerts-Vegh .Z, de la Fuente A.G., Prezzemolo T., Mascali L.G., Brajic A., Whyte C.E., Yshii L., Martinez-Muriana A., Naughton M., Young A., Moudra A., Lemaitre P., Poovathingal S., Raes J., De Strooper B., Fitzgerald D.C., Dooley J., Liston A. Microglia Require CD4 T Cells to Complete the Fetal-to-Adult Transition. Cell. 2020 Aug 6. Vol. 182. № 3. Pp.625-640.e24. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.026)
  17. Ito M., Komai K., Mise-Omata S., Iizuka-Koga M., Noguchi Y., Kondo T., Sakai R., Matsuo K., Nakayama T., Yoshie O., Nakatsukasa H., Chikuma S., Shichita T., Yoshimura A. Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery. Nature. 2019 Jan. Vol, 565. № 7738. Pp.246-250. doi: 10.1038/s41586-018-0824-5
  18. Dombrowski Y., O'Hagan T., Dittmer M., Penalva R., Mayoral S. R., Bankhead P., Fleville S., Eleftheriadis G., Zhao C., Naughton M., Hassan R., Moffat J., Falconer J., Boyd A., Hamilton P., Allen I.V., Kissenpfennig A., Moynagh P.N., Evergren E., Perbal B., Williams A.C., Ingram R.J., Chan J.R., Franklin R.J.M., Fitzgerald D.C. Regulatory T cells promote myelin regeneration in the central nervous system. Nat Neurosci. 2017. № 20. Pp. 674–680. https://doi.org/10.1038/nn.4528
  19. Raposo C., Graubardt N., Cohen M., Eitan C., London A., Berkutzki .T, Schwartz M. CNS repair requires both effector and regulatory T cells with distinct temporal and spatial profiles. J Neurosci. 2014 Jul 30. Vol. 34. № 31. Pp. 10141-55. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0076-14.2014.
  20. Liesz A., Suri-Payer E., Veltkamp C., Doerr H., Sommer C., Rivest S., Giese T., Veltkamp R. Regulatory T cells are key cerebroprotective immunomodulators in acute experimental stroke. Nat. Med. 2009. №15. Pp.192–199. doi: 10.1038/nm.1927.
  21. Krämer T.J., Hack N., Brühl T.J., Menzel L., Hummel R., Griemert E.V., Klein M., Thal S.C., Bopp T., Schäfer M.K.E. Correction to: Depletion of regulatory T cells increases T cell brain infiltration, reactive astrogliosis, and interferon-γ gene expression in acute experimental traumatic brain injury. J Neuroinflammation. 2019 Sep 7, Vol.16. № 1. Art.176. doi: 10.1186/s12974-019-1577-2. Erratum for: J Neuroinflammation. 2019 Aug 5;16(1):163. doi: 10.1186/s12974-019-1550-0. PMID: 31493788; PMCID: PMC6731564
  22. Liston A., Pasciuto E., Fitzgerald D.C., Yshii L. Brain regulatory T cells. Nat Rev Immunol. 2024 May, Vol. 24. № 5. Pp.326-337. doi: 10.1038/s41577-023-00960-z.
  23. Yshii L., Pasciuto E., Bielefeld P., Mascali L., Lemaitre P., Marino M., Dooley J., Kouser L., Verschoren S., Lagou V., Kemps H., Gervois P., de Boer A., Burton O.T., Wahis J., Verhaert J., Tareen S.H.K., Roca C.P., Singh K., Whyte C.E., Kerstens A., Callaerts-Vegh Z., Poovathingal S., Prezzemolo T., Wierda K., Dashwood A., Xie J., Van Wonterghem E., Creemers E., Aloulou M., Gsell W., Abiega O., Munck S., Vandenbroucke R.E., Bronckaers A., Lemmens R., De Strooper B., Van Den Bosch L., Himmelreich U., Fitzsimons C.P., Holt M.G., Liston A. Astrocyte-targeted gene delivery of interleukin 2 specifically increases brain-resident regulatory T cell numbers and protects against pathological neuroinflammation. Nat Immunol. 2022 Jun. Vol. 23. № 6. Pp.878-891. doi: 10.1038/s41590-022-01208-z.
  24. Серебряная Н.Б., Фомичева Е.Е., Филатенкова Т.А., Шанин С.Н. Протективные возможности ИЛ-2 в условиях восстановления после черепно-мозговой травмы у животных разного возраста// Иммунология. – 2020. – Т. 41, №6. – С. 519-526. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-519-526
  25. Фомичева Е.Е., Шанин С.Н., Филатенкова Т.А., Серебряная Н.Б. IL-2 как регулятор уровней стресс-гормонов и нейротропного фактора BDNF при экспериментальной черепно-мозговой травме//Медицинская иммунология. – 2020. – Т.22, №4. – С.647-656. https://doi.org/10.15789/1563-0625-IAR-1973
  26. Рыбакина Е. Г., Шанин С. Н., Фомичева Е. Е., Козинец И. А., Филатенкова Т. А., Дмитриенко Е. В. Нарушения взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем при стрессе, синдроме хронической усталости и способы их коррекции // Медицинский академический журнал. – 2010. - Том 10, № 4. - С.161 – 174. https://doi.org/10.17816/MAJ104161-174
  27. Fischer S. The hypothalamus in anxiety disorders. Handb Clin Neurol. 2021. №.180. pp. 149-160. doi: 10.1016/B978-0-12-820107-7.00009-4.
  28. Murray D.R., Prokosch M.L., Airington Z. PsychoBehavioroimmunology: Connecting the Behavioral Immune System to Its Physiological Foundations. Front. Psychol. 2019. № 10. Art.200. doi: 10.3389/fpsyg.2019.00200.
  29. Li Y.D., Luo Y.J., Chen Z.K., Quintanilla L., Cherasse Y., Zhang L., Lazarus M., Huang Z.L., Song J. Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior. Nat Neurosci. 2022 May. Vol. 25. № 5. Pp.630-645. doi: 10.1038/s41593-022-01065-x.
  30. Huang Z., Meola D., Petitto J.M.. Loss of CNS IL-2 gene expression modifies brain T lymphocyte trafficking: response of normal versus autoreactive Treg-deficient T cells. Neurosci Lett. 2011 Jul 25. Vol. 499. № 3. pp.213-8. doi: 10.1016/j.neulet.2011.05.230.
  31. Meola D., Huang Z., Ha G.K., Petitto J.M. Loss of Neuronal Phenotype and Neurodegeneration: Effects of T Lymphocytes and Brain Interleukin-2. J Alzheimers Dis Parkinsonism. 2013 Jun. Suppl 10:003. doi: 10.4172/2161-0460.s10-003.
  32. Meola D.M., Huang Z., King M., Petitto J.M.. Loss of cholinergic phenotype in septohippocampal projection neurons: relation to brain versus peripheral IL-2 deficiency. Neurosci Lett. 2013 Feb 28. Art. 539:60-4. doi: 10.1016/j.neulet.2013.01.054
  33. Martinez H.A., Koliesnik I., Kaber G., Reid J.K., Nagy N., Barlow G., Falk B.A., Medina C.O., Hargil A., Zihsler S., Vlodavsky I., Li J.P., Pérez-Cruz M., Tang S.W., Meyer E.H., Wrenshall L.E., Lord J.D., Garcia K.C., Palmer T.D., Steinman L., Nepom G.T., Wight T.N., Bollyky P.L., Kuipers H.F. Regulatory T cells use heparanase to access IL-2 bound to extracellular matrix in inflamed tissue. Nat Commun. 2024 Feb 20. Vol.15. № 1. Pp.1564. doi: 10.1038/s41467-024-45012-9
  34. Saleem B.N., Ghirmay K., Kahase M. In silico comparison of interleukin-2 of Homo sapiens with different species. Pharma Focus: ERIPA. 2011. Vol.14. Pp. 32–7. https://www.academia.edu/1153368/N_Saleem_Basha_Kewani_Ghirmay_and_Melles_Kahsase_In_silico_comparison_of_interleukin_2_of_Homo_sapiens_with_different_species_Pharma_Focus_The_journal_of_Eritrean_Pharmaceutical_Association_ERIPA_Vol_14_Dec_10_2011_pp32_37
  35. Noda M., Katafuchi T., Kondo T., Take S., Yoshimura M. Brain cytokines and the 5-HT system during poly I:C-induced fatigue. Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov. № 1088. Pp.230-7. doi: 10.1196/annals.1366.020
  36. Field R., Campion S., Warren C., Murray C., Cunningham C.. Systemic challenge with the TLR3 agonist poly I:C induces amplified IFNalpha/beta and IL-1beta responses in the diseased brain and exacerbates chronic neurodegeneration. Brain Behav Immun. 2010. Vol,24. № 6. pp.:996-1007. doi: 10.1016/j.bbi.2010.04.004
  37. Vandestadt C., Vanwalleghem G.C., Khabooshan M.A., Douek A.M., Castillo H.A., Li M., Schulze K., Don E., Stamatis S.A., Ratnadiwakara M., Änkö M.L., Scott E.K., Kaslin J. RNA-induced inflammation and migration of precursor neurons initiates neuronal circuit regeneration in zebrafish. Dev Cell. 2021 Aug 23. Vol. 56. № 16. Pp.2364-2380.e8. doi: 10.1016/j.devcel.2021.07.021
  38. Matsuoka K.I. Low-dose interleukin-2 as a modulator of Treg homeostasis after HSCT: current understanding and future perspectives. Int J Hematol. 2018. № 107. Pp.130–137. doi: 10.1007/s12185-017-2386-y
  39. Mahmoudpour S.H., Jankowski M., Valerio L., Becker C., Espinola-Klein C., Konstantinides S., Quitzau K., Barco S. Safety of low-dose subcutaneous recombinant interleukin-2: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2019 May 9. Vol. 9. № 1. Pp.7145. doi: 10.1038/s41598-019-43530-x.
  40. Серебряная Н.Б., Филатенкова Т.А., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е Коррекция нейро-иммунных нарушений на модели поствирусного синдрома хронической усталости препаратом дезоксирибонуклеата натрия// Проблемы медицинской микологии. - 2023. - Т. 25, № 2. - С. 175. https://mycology.szgmu.ru/images/2-2023.pdf

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 74760 от 29.12.2018 г.