ИНГИБИРОВАНИЕ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ РЕДУЦИРУЕТ ДЕГЕНЕРАЦИЮ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ НЕЙРОНОВ ЧЕРНОЙ СУБСТАНЦИИ МОЗГА, ИНДУЦИРОВАННУЮ ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ В НИХ РЕКОМБИНАНТНОГО ГЕНА АЛЬФА-СИНУКЛЕИНА ЧЕЛОВЕКА



Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Исследовали влияние гиперэкспрессии альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах на интенсивность нейродегенерации и провоспалительной активации микроглиальных клеток черной субстанции мозга в рамках гипотезы о сопряженности процессов нейровоспаления и нейродегенерации. О вкладе нейровоспаления в процессы нейродегенерации судили по результатам эксперимента с ежедневным однократным введением кортикостерона в течение 8 недель крысам, которым предварительно в область черной субстанции мозга инъецировали вектор, сконструированный на основе аденоассоциированного вируса, несущий ген альфа-синуклеина человека. Обнаружено, что введение вектора драматически редуцирует количество дофаминергических нейронов (-86,5±16,8%), в то же время дополнительные инъекции кортикостерона значительно повышали количество выживающих дофаминергических нейронов (+35,7±12,4%). Иммуногистохимическое исследование продемонстрировало как повышение экспрессии глиальными клетками иммунопозитивных провоспалительных маркеров (МНС II, IL-1), так и выраженность глиоза. Полученные данные свидетельствуют о нейродегенеративном эффекте повышения уровня эндогенного альфа-синуклеина в черной субстанции мозга и его провоспалительном действии на микроглию, активация которой, в свою очередь, усиливает интенсивность нейродегенерации.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Ольга Александровна Вежеева

Удмуртский государственный университет

Email: promo-olga@yandex.ru
г. Ижевск, Россия

Т Н Сергеева

Удмуртский государственный университет

г. Ижевск, Россия

В Г Сергеев

Удмуртский государственный университет

г. Ижевск, Россия

Список литературы

  1. Lang A., Lozano A. Parkinson's disease: First of two parts // N. Engl. J. Med.- 1998.- Vol. 339.- Р. 1044-1053.
  2. McGeer P. L., Itagaki S., Boyes B. E. et al. Reactive microglia are positive for HLA-DR in the substantianigra of Parkinson’s and Alzheimer’s disease brains // Neurology.- 1988.- Vol. 38.- Р. 1285-1291.
  3. Forno L. S., Sternberger L. A., Sternberger N. H. Reaction of Lewy bodies with antibodies to phosphorylated and non-phosphorylated neurofilaments // Neurosci Lett.- 1986.- Vol. 64 (3).- Р. 253-258.
  4. Bayer T. A., Hartmann T., Havas L. et al. Alpha-synuclein accumulate sin Lewy bodies in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies butnotin Alzheimer's disease beta-amyloid plaquecores // Neurosci Lett.- 1999.- Vol. 266 (3).- Р. 213-216.
  5. Duda J. E., Lee V. M., Trojanowski J. Q. Neuropathology of synuclein aggregates // J. Neurosci Res.- 2000.- Vol. 61 (2).- Р. 121-127.
  6. Goedert M. Alpha-synuclein and neurodegenerative diseases // Nat. Rev. Neurosci.- 2001.- Vol. 2 (7).- Р. 492-501.
  7. Norris E. H., Giasson B. I., Lee V. M. Alpha-synuclein: normal function and role in neurodegenerative diseases // Curr. Top Dev. Biol.-2004.- Vol. 60.- Р. 17-54.
  8. Wersingerand C., Sidhu A. Attenuation of dopamine transporter activity by alpha-synuclein // Neurosci Lett.- 2003.- Vol. 340.- Р. 189-192.
  9. Peng X., Tehranian R., Dietrich P. et al. Alpha-synuclein activation of protein phosphatase 2A reduces tyrosine hydroxylase phosphorylation in dopaminergic cells // J. Cell. Sci.- 2005.- Vol. 118.- Р. 3523-3530.
  10. Lotharius J. et al. Effect of mutant alpha-synuclein on dopamine homeostasis in a new human mesencephalic cell line // J. Biol. Chem.- 2002.-Vol. 277.- Р. 38884-38894.
  11. Cooper A. A. et al. Alpha-synuclein blocks ER-Golgi traffic and Rabl rescues neuron loss in Parkinson’s models // Science.- 2006.- Vol. 313.-Р. 324-328.
  12. Lee H. J., Khoshaghideh F., Lee S. et al. Impairment of microtubule-dependent trafficking by overexpression of alpha-synuclein // Eur. J. Neurosci.- 2006.- Vol. 24.- Р. 3153-3162.
  13. Martin L. J. et al. Parkinson s disease alpha-synuclein transgenic mice develop neuronal mitochondrial degeneration and cell death // J. Neurosci.- 2006.- Vol. 26.- Р. 41-50.
  14. Kontopoulos E., Parvin J. D., Feany M. B. Alpha-synuclein acts in the nucleus to inhibit histone acetylation and promote neurotoxicity // Hum Mol Genet.- 2006.- Vol. 15.- Р. 3012-3023.
  15. Iwata A., Miural S., Sawada M. et al. Alpha-synuclein forms a complex with transcription factor Elk-1 // J. Neurochem.- 2001.- Vol. 77.-Р. 239-252.
  16. Tansey M. G., Goldberg M. S. Neuroinflammation in Parkinson s disease: its role in neuronal death and implications or therapeutic intervention // NeurobiolDis.- 2010.- Vol. 37 (3).- Р. 510-518.
  17. Mogi M., Harada M., Kondo T. et al. Interleukin-1 beta, interleukin-6, epidermal growth factor and transforming growth factor alpha are elevated in the brain from parkinsonian patients // Neurosci Lett.- 1994.- Vol. 180.- Р. 147-150.
  18. Boka G., Anglade P., Wallach D. et al. Immunocytochemical analysis of tumor necrosis factor and its receptors in Parkinson s disease // Neurosci Lett.- 1994.- Vol. 172.- Р. 151-154.
  19. Mogi M., Togari A., Kondo T. et al. Caspase activities and tumor necrosis factor receptor R1 (p55) level are elevated in the substantianigra from parkinsonian brain // J. Neural Transm.- 2000.- Vol. 107.- Р. 335-341.
  20. Hunot S., Dugas N., Faucheux B. et al. FcepsilonRII/CD23 is expressed in Parkinson s disease and induces, in vitroproduction of nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha in glial cells // J. Neurosci.- 1999.- Vol. 19.- Р. 3440-3447.
  21. Brodacki B., Staszewski J., Toczylowska B. et al. Serum interleukin (IL-2, IL-10, IL-6, IL-4), TNF alpha, and INF gamma concentrations are elevated in patients with atypical and idiopathic parkinsonism // Neurosci Lett.- 2008.- Vol. 441.- Р. 158-162.
  22. Hartmann A., Troadec J. D., Hunot S. et al. Caspase-8 is an effector in apoptotic death of dopaminergic neurons in Parkinson s disease, but pathway inhibition results in neuronal necrosis // J. Neurosci.- 2001.- Vol. 21.- Р. 2247-2255.
  23. Ferrer I., Blanco R., Carmona M. et al. Active, phosphorylation-dependent mitogen-activated protein kinase (MAPK/ERK), stress-activated protein kinase/c-Jun N-terminal kinase (SAPK/JNK), and p38 kinase expression in Parkinson’s disease and Dementia with Lewy bodies // J. Neural. Transm.- 2001.- Vol. 108.- Р. 1383-1396.
  24. Teismann P., Schulz J. B. Cellular pathology of Parkinson s disease: astrocytes, microglia and inflammation // Cell Tissue Res.- 2004.-Vol. 318.- Р. 149-161.
  25. Klegeris A., Pelech S., Giasson B. I. et al. Alphasynuclein activates stress signaling protein kinases in THP-1 cells and microglia // Neurobiol Aging.- 2008.- Vol. 29.- Р. 739-752.
  26. Austin S. A., Floden A. M, Murphy E. J., Combs C. K. Alpha-synuclein expression modulates microglial activation phenotype // J. Neurosci.- 2006.- Vol. 26.- Р. 10558-10563.
  27. Thomas M. P., Chartrand K., Reynolds A. et al. Ion channel blockade attenuates aggregated alpha synuclein induction of microglial reactive oxygen species: relevance for the pathogenesis of Parkinson’s disease // J. Neurochem.- 2007.- Vol. 100.- Р. 503-519.
  28. Zhang W., Wang T., Pei Z. et al. Aggregated alphasynuclein activates microglia: a process leading to disease progression in Parkinson s disease // Faseb J.- 2005.- Vol. 19.- Р. 533-542.
  29. Kirik D., Annett L. E., Burger C. et al. Nigrostriatal alpha-synucleinopathy induced by viral vector-mediated overexpression of human alpha-synuclein: a new primate model of Parkinson’s disease // Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 2003.- Vol. 100.- Р. 2884-2889.
  30. Kirik D., Rosenblad C., Burger C. et al. Parkinson-like neurodegeneration induced by targeted overexpression of alphasynuclein in the nigrostriatal system // J. Neurosci.- 2002.- Vol. 22.- Р. 2780-2791.
  31. Eslamboli A., Romero-Ramos M., Burger C. et al. Long-term consequences of human alpha-synuclein overexpression in the primate ventral midbrain // Brain.- 2007.- Vol. 130.- Р. 799-815.
  32. Kreutzberg G. W. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS // Trends Neurosci.- 1996.- Vol. 19.- Р. 312-318.
  33. Su X., Maguire-Zeiss K. A., Giuliano R. et al. Synuclein activates microglia ina model of Parkinson s disease // Neurobiol Aging.- 2008.-Vol. 29.- Р. 1690-1701.
  34. Su X., Federoff H. J., Maguire-Zeiss K. A. Mutant alpha-Synuclein Overexpression Mediates Early Proinflammatory Activity // Neurotox Res.- 2009.- Vol. 16.- Р. 238-254.
  35. Gomez-Isla T., Irizarry M. C., Mariash A. et al. Motor dysfunction and gliosis with preserved dopaminergic markers in human alphasynuclein A30P transgenic mice // Neurobiol. Aging.- 2003.- Vol. 24.- Р. 245-258.
  36. Kahle P. J., Giasson B. I., Ozmen L. et al. Misfolded proteinase K-resistant hyperphosphorylated alpha-synuclein in aged transgenic mice with locomotor deterioration and in human alpha-synucleinopathies // J. Clin. Invest.- 2002.- Vol. 110.- Р. 1429-1439.
  37. Putten van der H., Wiederhold K. H., Probst A. et al. Neuropathology in mice expressing human alpha-synuclein // J. Neurosci.- 2000.-Vol. 20.- Р. 6021-6029.
  38. Jin J., Shie F. S., Liu J. et al. Prostaglandin E2 receptor subtype 2 (EP2) regulates microglial activation and associated neurotoxicity induced by aggregated alpha-synuclein // J Neuroinflammation.- 2007.- Vol. 4.- Р. 2.
  39. Lee H. J., Suk J. E., Bae E. J. et al. Clearance and deposition of extracellular alpha-synuclein aggregates in microglia // Biochem. Biophys Res Commun.- 2008.- Vol. 372.- Р. 423-428.
  40. Kim S., Cho S. H., Kim K. Y. et al. Alpha-synuclein induces migration of BV-2 microglial cells by up-regulation of CD44 and MT1-MMP // J. Neurochem.- 2009.- Vol. 109.- Р. 1483-1496.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Вежеева О.А., Сергеева Т.Н., Сергеев В.Г., 2013

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 74760 от 29.12.2018 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах