Identification of actoprotective compounds among Krebs cycle acid/aminoethanol derivatives

Abstract

This study was carried out taking into account the fact that the search for and introduction into medical practice of drugs for the pharmacological correction of fatigue and restoration of physical performance in asthenic phenomena after illness, physical exertion in military personnel, athletes and the elderly continues to remain relevant.
In the course of the study, we aimed to study the effect of dimethylamino and diethylaminoethanol derivatives with
tricarboxylic acid cycle intermediates (aminoethanol derivatives with Krebs cycle acids) on the physical performance of white outbred male mice.
The study was carried out on 490 outbred male mice with body weight 22-24 grams. The limit swimming test with a load was chosen as a screening model to study the effect of new compounds on physical performance.
To select the most effective of the synthesized compounds, a screening of the pharmacological activity of the effect of the new compounds, fumar ester of diethylamino and dimethylaminoethanol with Krebs cycle intermediates, on the physical performance of male mice was performed.
Statistical processing of the data obtained to establish differences between groups was performed using the F-test of ANOVA.
Studies have shown that in their effect on physical performance, these compounds were superior to the reference drug - deanol aceglumate at an optimal dose of 50 mg / kg.
In the process of developing new actoprotective agents, we consider it appropriate to use the ability of the Krebs cycle acids to enhance the antihypoxic, actoprotective and nootropic activity of the base cationic groups in salts.

Full Text

СОКРАЩЕНИЯ:

ДЭАЭ – диэтиламиноэтанол;

ДМАЭ – диметиламиноэтанол;

ГАМК – гамма аминомасляная кислота;

КА – коэффициент активности;

Ксэ – коэффициент сравнительной эффективности;

ЦНС – центральная нервная система;

ANOVA – метод дисперсионного анализа;

ФДЭС – соединение «Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат».

ВВЕДЕНИЕ

Физическая работоспособность является одним из наиболее информативных показателей состояния организма. Патологии и нарушения в работе печени [1], сердечно-сосудистой и дыхательной систем будут приводить к ее снижению. Еще одним фактором, влияющим на работоспособность, является состояние центральной нервной системы. Так, при различных травмах центральной нервной системы зачастую происходит не только снижение физической работоспособности, но и нарушение двигательной активности в целом [2].

Таким образом, физическая работоспособность является интегративным показателем здоровья организма в целом. Это делает тесты по оценке физической работоспособности важными в мониторинге наиболее значимых и распространенных заболеваний, являющихся наиболее частой причиной смерти и инвалидизации в развитых странах.

Актуальным является поиск и внедрение в медицинскую практику препаратов для фармакологической коррекции утомления и восстановления физической работоспособности при астенических явлениях после перенесенных заболеваний, физических нагрузок у военнослужащих, спортсменов и лиц пожилого возраста.

На сегодняшний день среди препаратов с актопротекторным действием одну из самых изученных групп составляют синтетические средства различных химических классов. Наиболее изучены производные имидазола: 2-этилтиобензимидазол («эталонный» актопротектор) и производные аминоадамантана – адамонтилбромфениламин [3]. Тем не менее, номенклатура современных актопротекторных средств крайне ограниченна, несмотря на высокую потребность в них личного состава военных формирований, сотрудников спасательных служб, спортсменов, пациентов при различных астенических состояниях.

Представляет интерес поиск новых актопротекторов среди средств неистощающего характера, которые по химической структуре близки к естественным метаболитам организма и способны повышать устойчивость организма к физическим нагрузкам без увеличения потребления кислорода и теплопродукции, повышая коэффициент полезного действия [3].

В качестве потенциальных средств с актопротекторной активностью большой интерес представляют производные аминоэтанола (этаноламина), обладающие широким спектром фармакологической активности, в том числе в отношении умственной и физической работоспособности [4, 5].

Поскольку фармакологическая коррекция процессов умственного и физического утомления имеет ряд общих принципов, то соединения, обладающие ноотропным и антиоксидантным действием, перспективны для изучения в качестве актопротекторов [6].

Заметной актопротекторной активностью обладают также активаторы главного энергетического механизма клеток – цикла Кребса, к которым, в частности, относятся янтарная, яблочная, фумаровая, альфа-кетоглутаровая кислоты и препараты их солей [6–8].

В исследованиях Г.А. Фрелих и Е.И. Маевского было показано, что интермедиаты цикла трикарбоновых кислот способствуют сохранению дыхания митохондрий и поддержанию трансмембранного потенциала ионов водорода [9, 10].

Важно, что на мировом фармацевтическом рынке отсутствуют препараты с актопротекторной активностью, разработанные на основе фумаровой кислоты. В связи с этим поиск таких новых препаратов с актопротекторной активностью среди соединений, состоящих из фумарового эфира диэтиламиноэтанола с интермедиатами цикла трикарбоновых кислот, является актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение влияния производных диметиламино- и диэтиламиноэтанола с интермедиатами цикла трикарбоновых кислот на физическую работоспособность белых беспородных самцов мыши.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследования проводились на 490 беспородных мышах-самцах массой 22–24 г и выполнялось в соответствии с приказом Минздрава России от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики», согласно утвержденному письменному протоколу. Животные были получены из питомника лабораторных животных «Рапполово», прошли необходимый карантин и содержались в стандартных условиях сертифицированного вивария на обычном пищевом рационе со свободным доступом к воде.

Объектами исследования были выбраны соединения – продукты взаимодействия диметиламино- и диэти- ламиноэтанола с некоторыми интермедиатами цикла трикарбоновых кислот (фумаровый эфир ДЭАЭ и ДМАЭ в виде солей: с фумаровой и янтарной кислотами, L-малатом, альфа-кетоглутаратам), которые синтезированы на кафедре органической химии Санкт-Петербургского государственного химико-фармацевтического университета Минздрава России.

В качестве препаратов сравнения использовали:

– производное аминоэтанола, 2-(диметиламино)этанол N-ацетил-L-глутаминовой кислоты (деанола ацеглумат, ООО «Экохим-инновации», Россия);

– этилтиобензимидазол (ЗАО «Фармпроект», Россия).

Выбор этилтиобензимидазола происходил на основании следующих критериев:

– наличие данных о применении вещества для фармакологической коррекции физической работоспособности;

– доступность на российском фармацевтическом рынке;

– возможность энтерального введения экспериментальным животным.

Деанол ацеглумат является ноотропным препаратом, по химической структуре близким к естественным метаболитам головного мозга (таким как гамма аминомасляная и глутаминовая кислота). Оказывает нейропротекторное действие, способствует улучшению памяти и процесса обучения, оказывает положительное влияние при астенических и адинамических расстройствах (повышая двигательную и психическую активность пациентов).

Выбор его для сравнения происходил на основании следующих критериев:

– сходство структуры с изучаемым веществом;

– наличие данных о применении вещества для фармакологической коррекции физической работоспособности;

– доступность на российском фармацевтическом рынке;

– возможность энтерального введения экспериментальным животным.

Оценка работоспособности лабораторных животных в данной работе осуществлялась с помощью теста «Вынужденное плавание» с грузом. Классическая методика теста «отчаяния» Порсолта («Вынужденного плавания») используется для испытания антидепрессивного действия веществ [11]. Однако она, в силу своей простоты, широко применяется для оценки эффектов стимуляторов работоспособности в условиях стресса. Тест принудительного плавания представляет собой комбинированный жесткий вид стресса, сочетающий физический и эмоциональный компоненты [12, 13, 14].

Модификация данной методики Научным центром биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства позволяет применять его для оценки актопротекторных свойств. Для проведения теста животных (мышей) с дополнительным грузом 6% (аэробная нагрузка) или 10% (аэробно-анаэробная нагрузка) от массы тела, закрепленным на уровне крестца, помещали в резервуар с водой. Емкость для плавания, имеющую форму цилиндра (диаметр – 10 см, высота – 25 см) за сутки до исследования заполняли водой (22–24 °С) на треть объема таким образом, чтобы животное не имело возможности выпрыгнуть или достать до дна хвостом.

Исследование проводили в стандартных условиях (утренние часы, обычный уровень освещения). Животных накануне исследования на ночь оставляли без корма при свободном доступе к воде.

Лабораторным животным после взвешивания, за 45–60 минут до начала тестирования работоспособности зондом перорально вводили расчетную дозу исследуемого препарата. За 15–20 минут до начала тестирования работоспособности (для сглаживания возможной стресс-реакции) на животном фиксировали подобранный груз.

При начале исследования мышь без резких движений погружали в емкость с водой. Секундомер включали при первых плавательных движениях животного. Анализируемым показателем, отражающим физическую работоспособность лабораторных животных, было время предельного плавания животных (время до полного отказа от плавания) [15]. Увеличение длительности плавания мышей в минутах расценивали как повышение физической работоспособности животных.

Оценивали специфическую активность анализируемой субстанции, которая выражается в относительных единицах (по отношению к контролю, в безразмерном варианте или в процентном исчислении), на основе среднегрупповых значений по формуле:

КА=Хпр/Хк,

где

КА – коэффициент активности;

Хпр – значение анализируемого показателя работоспособности при приеме препарата Х;

Хк – в контрольной группе.

Кроме того, определяли коэффициент сравнительной эффективности по формуле:

Ксэ = Хпр/ Хэ,

где

Хпр – значение анализируемого показателя в условиях тестирования работоспособности при приеме препарата;

Хэ – то же при приеме эталонного препарата.

Статистическую обработку полученных данных для установления различий между группами (например, опытной и контрольной) проводили, используя F-критерий дисперсионного анализа. Числовые данные, приводимые в таблице, представлены в виде:

среднее арифметическое (М) ± стандартная ошибка среднего (m).

Уровень доверительной вероятности был задан равным 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В процессе разработки новых актопротекторных средств мы считаем целесообразным использовать способность кислот цикла Кребса усиливать антигипоксическую, актопротекторную и ноотропную активность базовых катионных групп в солях. Такое свойство было показано в отношении янтарнокислых солей амтизола, гутимина, этилтиобензимидазола [16], 3-оксипиридина [17], ГАМК [18] и других соединений.

Мы предполагаем, что в химической структуре разрабатываемого перспективного актопротектора должны будут присутствовать следующие фармакофорные группировки:

  • катионная часть – фумаровый эфир диэтиламиноэтанола.
  • анионная часть – кислотный остаток одной из солей цикла Кребса (янтарной, яблочной, фумаровой или альфа-кетоглутаровой), выбор которой будет осуществлен по результатам проведенного скрининга.

Подобные структуры, но на основе янтарного эфира диметиламиноэтанола с отчетливым позитивным влиянием на работоспособность, устойчивость к гипоксии и стрессу, воздействию низких температур известны. В медицинской литературе описано антиастеническое действие диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты [19]. Как средство повышения физической работоспособности, особенно при воздействии низких температур, применялся препарат яктон (янтарная соль янтарного эфира диметиламиноэтанола) [20]. Адаптогенное и стресспротективное действие описано для сукцината моно[(2-диметиламино) этилового эфира] янтарной кислоты [21]. Так, при помещении животных на шесть часов в холодовую камеру (–15/–17 °С) применение сукцинатсодержащего препарата увеличивало их выживаемость. На модели двигательного стресса с использованием методики лишения экспериментальных животных сна, пищи и воды в медленно вращающемся барабане препарат показал выраженное защитное действие в отношении как показателей функциональной активности ЦНС, так и развития целого ряда патофизиологических проявлений стресс-синдрома [21].

Известно, что биологическую активность проявляют метильные и этильные производные аминоэтанола, которые являются предшественниками или аналогами холина (триметиламиноэтанола) и ацетилхолина, а также входят в состав фосфолипидов клеточных мембран. Именно эти производные и были использованы при разработке новых соединений.

К гидроксильному остатку аминоэтанола была присоединена фумаровая кислота с образованием фумарового эфира – соответствующего аминоэтанольного производного, ставшего катионной частью будущего соединения. В последующем были получены соли фумаровых эфиров аминоэтанола и кислот цикла Кребса (янтарной, яблочной, кетоглутаровой, фумаровой). На кафедре органической химии в Санкт-Петербургском государственном химико-фармацевтическом университете были синтезированы диэтиламиноэтанол (основание) и восемь соединений, являющихся солями кислот цикла Кребса аминоэтанольных производных фумаровой кислоты (табл. 1).

Для выбора наиболее эффективного из синтезированных соединений был выполнен скрининг фармакологической активности. В качестве скрининговой модели для изучения влияния новых соединений на физическую работоспособность выбран тест предельного плавания с грузом. Результаты выполнения животными этого теста зависят от их общего состояния и работоспособности, их эмоционального статуса, активности, устойчивости к гипоксии [12], что позволяет использовать данную методику в комплексе с другими биомедицинскими методиками для оценки нескольких направлений фармакологической активности, включая актопротекторную. Она стандартизирована и широко используется в биомедицинских исследованиях [15]. Скрининговое исследование выполнено на беспородных белых мышах, температура воды в бассейне 28 ± 1 оС, утяжеление – 6% от массы тела.

Так как для вновь синтезированных соединений не был известен рабочий диапазон доз, то в ходе скринингового исследования оценивалась также зависимость работоспособности животных от введенной дозы соединения. Исследовался диапазон доз от 10 до 75 мг/кг при однократном пероральном введении за час до проведения тестирования. Полученные результаты сопоставлялись не только с контрольной группой животных, которым вводилось эквиобъемное количество физиологического раствора, но и с препаратом сравнения – разрешенным к клиническому применению ноотропным средством аминоэтанольного ряда деанола ацеглуматом и этилтиобензимидазола гидрохлоридом. В каждой группе было по десять животных, что позволяло корректно проводить статистическую обработку данных.

Результаты скрининговой серии исследований представлены в табл. 2.

Анализ полученных данных показывает, что максимально высокую и статистически достоверную фармакологическую активность в скрининговом тесте показывают соединения «Фумарат – ДМАЭ – Фумарат» в дозе 75 мг/кг и «Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат» в дозе 10 мг/кг, а также сам диэтиламиноэтанол (ДЭАЭ основание) в дозе 50 мг/кг. По своему влиянию на работоспособность животных они превосходили препарат сравнения – деанола ацеглумат – в оптимальной дозе 50 мг/кг. Последний обеспечивал повышение времени предельного плавания животных на 74%, в то время как исследуемые соединения показали результаты +175%, +162% и +121% к контролю. Актопротекторная активность соединений «Фумарат – ДМАЭ – Фумарат» и «Фумарат –- ДЭАЭ – Сукцинат» сопоставима с эффектом этилтиобензимидазола гидрохлорида (доза 25 мг/кг).

Так как фармакологическая активность соединения обратно пропорциональна его дозе, вызывающей заданную степень эффекта, то по результатам скринингового исследования более активным может считаться вещество «Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат» (рис. 1).

В условиях аэробно-анаэробной физической работоспособности (плавание мышей с грузом 10%) ФДЭС был изучен в широком диапазоне доз от 1 мг/кг до 300 мг/кг (рис. 2).

Кривая «Доза-Эффект» для ФДЭС при тестировании физической работоспособности животных в тесте вынужденного плавания с грузом 10% представлена на рис. 2.

Доза ФДЭС 75 мг/кг дала наибольший прирост времени плавания. Несмотря на то, что он не достиг статистической значимости различий по сравнению с показателями группы плацебо-контроля, эта доза может быть выбрана для дальнейших исследований, так как в исследованиях других авторов она показала высокую нейротропную активность [22, 23, 24]. Отсутствие статистически значимых различий может быть обусловлено особенностями актопротекторного профиля действия соединения.

ВЫВОДЫ

Результаты проведенного исследования подтвердили, что на мировом фармацевтическом рынке отсутствуют препараты с актопротекторной активностью, разработанные на основе фумаровой кислоты. В связи с этим поиск таких препаратов среди соединений, состоящих из фумарового эфира диэтиламиноэтанола с интермедиатами цикла трикарбоновых кислот, является актуальным.

В процессе разработки новых актопротекторных средств мы считаем целесообразным использовать способность кислот цикла Кребса усиливать антигипоксическую, актопротекторную и ноотропную активность базовых катионных групп в солях.

Янтарная соль фумарового эфира диэтиламиноэтанола обладает актопротекторной активностью, увеличивая выносливость экспериментальных животных при однократном пероральном введении при аэробной и аэробно-анаэробной физической нагрузке.

Выраженность актопротекторного эффекта в условиях аэробной физической нагрузки янтарной соли фумарового эфира диэтиламиноэтанола (доза 10 мг/кг) сопоставима с таковым у этилтиобензимидазола гидро- хлорида (доза 25 мг/кг), но превосходит действие деанола ацеглумат (доза 50 мг/кг).

Актопротекторный эффект янтарной соли фумарового эфира диэтиламиноэтанола реализуется в дозе 75 мг/кг в условиях аэробно-анаэробной физической нагрузки.

Новые соединения фумарового эфира диэтиламино- и диметиламиноэтанола с интермедиатами цикла Кребса по своему влиянию на физическую работоспособность превосходили препарат сравнения – деанола ацеглумат в оптимальной дозе 50 мг/кг. Последний обеспечивал повышение времени предельного плавания животных на 74%, в то время как исследуемые соединения показали результаты +175%, +162%, +121% к контролю. Актопротекторная активность соединений «Фумарат – ДМАЭ – Фумарат» (доза 75 мг/кг) и «Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат» (доза 10 мг/кг) сопоставима с эффектом этилтиобензимидазола гидрохлорида (доза 25 мг/кг).

 

Рис. 1. Структурная формула бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата

Fig. 1. Structural formula bis{2-[(2E)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoyloxy]-N,N-diethylethanamine} butanedioate

 

№ п/п

Соединение

Катионная часть

Анионная часть

Кислота

Производное аминоэтанола

Кислота

1

-

Диэтиламиноэтанол

-

2

Фумаровая

Альфа-кетоглутаровая

3

Фумаровая

Фумаровая

4

Фумаровая

Янтарная

5

Фумаровая

DL-яблочная

6

Фумаровая

Диметиламиноэтанол

Альфа-кетоглутаровая

7

Фумаровая

Фумаровая

8

Фумаровая

Янтарная

9

Фумаровая

DL-яблочная

Табл.1.

Исследуемые соединения фумаровой кислоты

Table 1.

Test compounds of fumaric acid

 

Рис. 2. Кривая «Доза – Эффект» для однократного введения ФДЭС при тестировании физической работоспособности лабораторных животных

Fig. 2. Dose-Effect curve for single administration of PDES when testing the physical performance of laboratory animals

 

№ п/п

Препарат

Доза, мг/кг

Продолжительность плавания

M±m, мин

КА,%

Ксэ1,%

Ксэ2,%

1

Контроль

-

5,41±0,21

100

57

38

2

Этилтиобензимидазола гидрохлорид

25

14,23±1,23*

272

151

100

3

ДМАЭ – ацеглумат

10

5,68±0,27

105

60

39

4

ДМАЭ – ацеглумат

25

4,03±0,34

75

43

40

5

ДМАЭ – ацеглумат

50

9,41±1,21*

174

100

66

6

ДМАЭ – ацеглумат

75

8,56±1,39

158

91

61

7

ДЭАЭ – основание

10

8,54±1,17

156

90,8

60

8

ДЭАЭ – основание

25

7,95±1.08

147

84

56

9

ДЭАЭ – основание

50

11,95±1,66*

221

127

84

10

ДЭАЭ – основание

75

7,77±0,82

144

83

55

11

Фумарат – ДЭАЭ – основание

10

7,04±1,56

130

75

49

12

Фумарат – ДЭАЭ – основание

25

6,33±0,84

117

67

44

13

Фумарат – ДЭАЭ – основание

50

4,10±0,48

76

44

29

14

Фумарат – ДЭАЭ – основание

75

7,17±0,81

133

76

50

15

Фумарат – ДЭАЭ – Кетоглутарат

10

6,86±1,45

127

73

48

16

Фумарат – ДЭАЭ – Кетоглутарат

25

8,39±0,72

155

89

60

17

Фумарат – ДЭАЭ – Кетоглутарат

50

7,92±0,55

146

84

56

18

Фумарат – ДЭАЭ – Кетоглутарат

75

8,61±1,20

159

91

61

19

Фумарат – ДЭАЭ – Фумарат

10

7,76±1,06

143

82

55

20

Фумарат – ДЭАЭ – Фумарат

25

5,83±0,42

108

62

41

21

Фумарат – ДЭАЭ – Фумарат

50

4,62±0,39

85

49

32,5

22

Фумарат – ДЭАЭ – Фумарат

75

4,50±0,42

83

48

31,6

23

Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат

10

14,17±4,26*

262

151

99,6

24

Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат

25

6,06±0,89

112

64

43

25

Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат

50

5,19±0,97

96

55

36,5

26

Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат

75

4,91±0,93

91

52

34,5

27

Фумарат – ДМАЭ – основание

10

7,76±0,85

143

82

54,5

28

Фумарат – ДМАЭ – основание

25

9,23±1,16*

171

98

64,9

29

Фумарат – ДМАЭ – основание

50

5,08±0,41

94

54

35,8

30

Фумарат – ДМАЭ – основание

75

4,72±0,28

87

51

33,2

31

Фумарат – ДМАЭ – Фумарат

10

5,13±0,74

95

55

36

32

Фумарат – ДМАЭ – Фумарат

25

5,50±0,49

102

58

39

33

Фумарат – ДМАЭ – Фумарат

50

7,33±0,80

135

78

51,5

34

Фумарат – ДМАЭ – Фумарат

75

14,85±3,60*

275

158

104

35

Фумарат – ДМАЭ – Сукцинат

10

7,84±1,37

145

83

55

36

Фумарат – ДМАЭ – Сукцинат

25

6,73±1,78

124

72

47,3

37

Фумарат – ДМАЭ – Сукцинат

50

6,14±0,58

114

65

43,1

38

Фумарат – ДМАЭ – Сукцинат

75

7,32±1,35

135

78

51,4

39

Фумарат – ДМАЭ – Кетоглутарат

10

6,24±0,73

115

66

44

40

Фумарат – ДМАЭ – Кетоглутарат

25

8,02±1,18

148

85

56,4

41

Фумарат – ДМАЭ – Кетоглутарат

50

7,25±0,93

134

77

51

42

Фумарат – ДМАЭ – Кетоглутарат

75

7,69±0,48

142

82

54

×

About the authors

Vera Ts. Bolotova

Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

Author for correspondence.
Email: vera.bolotova@pharminnotech.com
SPIN-code: 5035-2066

Ph.D. in Pharmaceutical Sciences, associate professor of the Department of Pharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeniy B. Shustov

Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

Email: shustov-msk@mail.ru

Doctor of  Medicine (MD), Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey V. Okovityi

Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

Email: sergey.okovity@pharminnotech.com
ORCID iD: 0000-0003-4294-5531
SPIN-code: 7922-6882
Scopus Author ID: 6603899800
ResearcherId: Q-5122-2018

Doctor of  Medicine (MD), Professor, head of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. EASL 2016. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia. 2016; 59: 1121–40. doi: 10.1007/s00125-016-3902-y.
  2. Агеева, А.Г. Восстановительное лечение больных, перенесших мозговой инсульт, в амбулаторных условиях / А.Г. Агеева, Е.М. Лондон, С.В. Ходарев // Материалы первого всероссийского съезда врачей восстановительной медицины РеаСпоМед. – Москва, 2007. – 357 с.
  3. Оковитый, С.В. Актопротекторы как синтетические адаптогены нового поколения / С.В. Оковитый // Психофармакология и биологическая наркология. – 2003. – Т. 3. – № 1–2. – С. 510–516
  4. Оковитый, С.В. Влияние различных фармакологических веществ на восстановление физической работоспособности после нагрузок в эксперименте / С.В. Оковитый, С.В. Радько // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2018. – Т. 81. – № 4. – С. 28–32.
  5. Сысоев, Ю.И. Производные этаноламина как нейропротекторные средства / Ю.И. Сысоев, И.А. Титович, С.В. Оковитый [и др.] // Фармация. – 2019. – Т. 68. – № 1. – С. 48–55.
  6. Шустов, Е.Б. Поиск закономерностей, определяющих антигипоксическую активность соединений с ноотропным и нейропротекторным действием / Е.Б. Шустов, В.Н. Каркищенко, Х.Х. Семенов [и др.] // Биомедицина. – 2015. – № 1. – С. 18–23.
  7. Оковитый, С.В. Антигипоксанты в современной клинической практике / С.В. Оковитый, Д.С. Суханов, В.А. Заплутанов [и др.] // Клиническая медицина. – 2012. – № 9. – С. 63–68.
  8. Оковитый, С.В. Применение сукцинатов в спорте / С.В. Оковитый, С.В. Радько // Вопросы курортологии, физио- терапии и лечебной физической культуры. – 2015. – Т. 92. – № 6. – С. 59–65.
  9. Фрелих, Г.А. Современные методы оценки функционального состояния митохондрий / Г.А. Фрелих, Н.Ю. Поломеева, А.С. Васильев [и др.] // СМЖ. – 2013. – № 3. – С. 7–13.
  10. Маевский, Е.И. Биохимические основы механизма действия фумарат-содержащих препаратов / Е.И. Маевский, Е.В. Гришина // Биомедицинский журнал Medline.ru. – 2017. – Т. 18. – С. 50–80.
  11. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под редакцией А.Н. Миронова. – Москва: Издательство Гриф и К, 2012. – 944 с.
  12. Каркищенко, Н.Н. Очерки спортивной фармакологии. Том 1. Векторы экстраполяции / Н.Н. Каркищенко, В.В. Уйба, В.Н. Каркищенко [и др.] – Москва, Санкт-Петербург: Айсинг, 2013. – 288 с.
  13. Рылова М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов в эксперименте / М.Л. Рылова. – Ленинград: Медицина, 1964. – 148 с.
  14. Каркищенко, Н.Н. Методические рекомендации по биомедицинскому (доклиническому) изучению лекарственных средств, влияющих на физическую работоспособность / Н.Н. Каркищенко, В.Н. Каркищенко, Е.Б. Шустов Е.Б. [и др.] – Москва: ФМБА России, 2017. – 134 с.
  15. Бобков, Ю.Г. Фармакологическая коррекция утомления. / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков [и др.] – Москва: Медицина, 1984. – 208 с.
  16. Лукьянова, Л.Д. Проблемы фармакологической коррекции гипоксии и поиска антигипоксантов / Л.Д. Лукьянова // Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. – Москва, 1990. – С. 184 – 216.
  17. Багметова, В.В. Экспериментальное сравнение ноотропных свойств аналога ГАМК фенибута и его соли с янтарной кислотой. / В.В. Багметова, А.Н. Кривицкая, И.Н. Тюренков [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. – 2012. – Т. 19. – № 4. – С. 53–55.
  18. Hakus M, Guillot-Eliot N. Un nouvelle antiasthenique: la tonibral. Gas.Med.Fr. 2972; 79: 2353–6.
  19. Зайцев, А.Г. Резистентность организма к холоду и ее фармакологическая коррекция: специальность 14.00.32 – авиационная, космическая и морская медицина, 14.00.25 – фармакология: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Антон Георгиевич Зайцев; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им С.М. Кирова». – Санкт-Петербург, 1997. – 23 с.
  20. Лозинский, М.О. Сукцинат моно[(2-диметиламино) этилового эфира] янтарной кислоты, обладающий адаптогенным и стресспротективным действием / М.О. Лозинский, Ю.Г. Бобков, А.П. Шиванюк [и др.] // А.с. СССР 1433957. Бюл. – 1988. – № 40. – 12 с.
  21. Титович, И.А. Нейротропная активность нового производного аминоэтанола в условиях экспериментальной ишемии головного мозга / И.А. Титович, Ю.И. Сысоев, В.Ц. Болотова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2017. – Т. 80. – № 5. – С. 3–6.
  22. Титович, И.А. Изучение влияния производного аминоэтанола на когнитивные функции лабораторных животных / И.А. Титович, С.В. Радько, Д.С. Лисицкий [и др.] // Биомедицина. – 2017. – № 3. – С. 102–110.
  23. Титович, И.А. Антигипоксическая и ноотропная активность янтарной соли фумарового эфира диэтиламиноэтанола: специальность 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Ирина Александровна Титович; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургкий химико-фармацевтический университет Министерства здравоохранения Российской Федерации». – Санкт-Петербург, 2018. – 24 с.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Statistics

Views

Abstract: 225

PDF (Russian): 61

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2020 Bolotova V.T., Shustov E.B., Okovityi S.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies