Functional reserves and adaptive capabilities of the body in conditions of oxidative stress

Full Text

Введение

Осуществление специалистами опасных профессий деятельности в экстремальных условиях, например, при ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций или техногенных катастроф, высоких физических и психоэмоциональных перегрузках, других стрессовых факторах различной этиологии, характеризуется воздействием на них негативных факторов различной природы, приводящих к нарушению гомеостаза их функционального состояния. Такие нарушения, в зависимости от интенсивности негативных факторов, могут прямо влиять на профессиональную пригодность и состояние здоровья человека – приводить к нарушениям функционирования органов, систем и организма в целом, снижению физической и умственной работоспособности, возникновению различных патологических состояний.

Способность противодействия негативным факторам внешней среды определяется функциональными возможностями (резервами) организма.

Под функциональными резервами (ФР) понимается широта изменений показателей состояния организма на различных уровнях его организации в ответ на действующий фактор [1–3]. При этом, биохимическая составляющая ФР определяется метаболическими и биоэнергетическими возможностями организма на клеточном уровне, а физиологическая – возможностью взаимодействия органов и систем организма для саморегуляции и оптимизации его физиологических функций [4, 5].

Уровни ФР, в свою очередь, определяют возможности организма к адаптации – срочной или долговременной [6]. Реализация срочной адаптации осуществляется путем регуляции процессов клеточного энергопотребления и энергопродукции, напрямую связанных с обеспечением организма молекулярным кислородом. В основе долговременной адаптации лежат структурные изменения, в том числе на генетическом уровне, направленные на повышение биоэнергетических возможностей организма как за счет усиления метаболических процессов, так и увеличения способности митохондриального звена к окислительному фосфорилированию [7]. Таким образом, мобилизация и формирование функциональных резервов в значительной мере зависят от биоэнергетических возможностей организма.

В целом, адаптационный синдром протекает в три стадии: тревога, резистентность и истощение. На стадии тревоги происходит мобилизация защитных сил организма за счет рефлекторных и гуморальных механизмов. На стадии резистентности физиологические системы организма стремятся восстановить свою нормальную деятельность. В условиях достаточного уровня функциональных резервов происходит стабилизация состояния и повышение адаптационных возможностей организма к последующим воздействиям, а при их отсутствии – наступает стадия истощения и, как результат, формирование различных патологических состояний.

В общем смысле, эффекты адаптации не являются строго специфическими. Любое воздействие, вызывающее значимые сдвиги гомеостаза, запускает каскад ответных реакций организма, в реализации которых одновременно принимают участие различные регуляторные системы – вегетативные, метаболические, гормональные. Например, повышение резистенции организма к высоким температурам одновременно приводило к повышению адаптационных возможностей к физическим нагрузкам, гипоксическо-гипероксические тренировки способствовали восстановлению функционального состояния после стрессовых нагрузок [8].

В целом, интенсивность и продолжительность воздействия играет более значимую роль в адаптационных процессах, чем вид действующего фактора. С этой точки зрения, взаимодействие организма человека с внешней средой можно охарактеризовать по трем направлениям:

• при низких и/или непродолжительных уровнях действующего фактора – поддержание функционального состояния путем компенсаторных реакций организма, главным образом, за счет изменения активности вегетативной нервной системы;
• при умеренных и непродолжительных уровнях действующего фактора – нормализация функционального состояния за счет вегетативных, метаболических и гормональных механизмов, повышение адаптационных возможностей, формирование соответствующих функциональных резервов;
• при высоких и/или длительных уровнях действующего фактора – снижение адаптационных возможностей, истощение функциональных резервов, развитие патологических состояний.

Оксидативный стресс представляет собой неспецифический патогенетический процесс, развивающийся в результате резкого усиления окислительных (свободнорадикальных, перекисных) процессов при недостаточном функционировании эндогенной антиоксидантной системы. Практически все патологические состояния в той или иной мере сопровождаются развитием оксидативного стресса, что определяет актуальность и перспективность настоящего исследования.

Целью исследования является обобщение информации по особенностям протекания адаптационных процессов в организме в условиях оксидативного стресса и обоснование направлений повышения его функциональных резервов.

Особенности компенсаторных реакций при оксидативном стрессе

На ранних этапах развития оксидативного стресса компенсаторные механизмы обеспечивают оптимальное соотношение прооксидантов и антиоксидантов, однако при их истощении развивается стадия декомпенсации.

Краткосрочные компенсаторные механизмы связаны как с оптимизацией клеточного энергообеспечения, так и состоянием системы антиоксидантов [9]:

• усиление аэробной энергопродукции – оптимизация утилизации кислорода в процессах окислительного фосфорилирования;
• усиление анаэробной энергопродукции – активация реакций гликолиза;
• активация ферментативного звена антиоксидантной системы – увеличение антирадикальной и антиперекисной активности ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и др.).

Однако данные реакции могут обеспечить лишь относительную адаптацию организма к росту количества прооксидантов на короткое время.

Долгосрочные компенсаторные механизмы реализуются на генетическом уровне за счет повышения количества митохондрий, а также усиления активности дыхательных и антиоксидантных ферментов.

Срочная адаптация сопровождается увеличением интенсивности метаболических процессов и энергозатрат организма, а долговременная – их снижением [10].

Кроме того, в адаптационных процессах (как срочных, так и долгосрочных) велика роль эпигенетических механизмов, регулирующих экспрессию генов – изменения происходят уже в течение первых часов. Например, активация транскрипции генов белков теплового шока, вызывающих множественные защитные эффекты, появляется уже через 15 минут после воздействия стресс-факторов. Кроме того, на фоне роста количества прооксидантов наблюдается увеличение количества и активности различных факторов, белков-переносчиков и ферментов, направленных на инактивацию активных форм кислорода (АФК), способных повреждать в том числе ДНК [10–12].

В стадии декомпенсации оксидативный стресс приводит к целому ряду метаболических нарушений в клетке [13–15]:

• уменьшение синтеза АТФ и креатинфосфата за счет нарушения процессов окислительного фосфорилирования;
• развитие ацидоза на фоне усиления процессов анаэробного гликолиза;
• нарушение синтеза белков, а также их разрушение за счет протеолиза;
• повреждение клеточных мембран в процессах липолиза, а также негативное действие избытка высших жирных кислот на синтез АТФ;
• изменение соотношения в клетках ионов Na⁺ и Са²⁺, приводящих к набуханию клеток, вследствие повреждения ионных каналов и мембран.

Одновременно с этим активизируются повреждающие клеточные структуры механизмы:

• увеличение внутриклеточного кальция приводит к активации фосфолипаз и протеаз, разрушению структурных и функциональных белков, фосфолипидов мембран, а также повышению их проницаемости;
• анаэробный гликолиз сопровождается накоплением молочной кислоты и внутриклеточным ацидозом, что приводит к нарушению функций белковых молекул, активации собственных гидролитических ферментов и разрушению клеток;
• образование свободных радикалов и активация процессов ПОЛ, приводящих к повреждению клеточных мембран.

Указанным процессам особенно подвержена нервная ткань, отличающаяся высоким уровнем обмена веществ и потребления кислорода.

Таким образом, негативные факторы различной этиологии вызывают в организме целый каскад взаимосвязанных реакций, приводящих к метаболическим сдвигам и развитию неконтролируемых свободнорадикальных процессов в клетках – оксидативному стрессу. Общая схема развития оксидативного стресса представлена на (рис. 1).

 

Рис. 1. Схема развития оксидативного стресса

Fig. 1. The scheme of development of oxidative stress

 

Действие негативных факторов различной природы может приводить к митохондриальной дисфункции, характеризующейся утечкой электронов из ЭТЦ митохондрий и нарушениями окислительного фосфорилирования. Увеличение АФК и других прооксидантов является причиной гиперактивации свободнорадикальных процессов, в том числе связанных с внутриклеточными нарушениями гомеостаза кальция. Повреждение клеточных мембран приводит к дальнейшим нарушениям и лавинообразному усилению свободнорадикальных процессов.

Ситуация усугубляется повреждениями генетического аппарата клеток и нарушениями процессов синтеза белков, в том числе входящих в состав антиоксидантной системы организма, что приводит к ее истощению на фоне значительного роста количества прооксидантов и развитию оксидативного стресса.

При этом в развитии указанных реакций значительную роль играет возможность устойчивого функционирования митохондрий, как с точки зрения обеспечения биоэнергетических процессов в клетках, так и в качестве потенциального источника АФК и других прооксидантов.

Таким образом, адаптационные возможности организма при оксидативных состояниях, вызванных различными факторами, будут определяться достаточностью функциональных резервов, обеспечивающих эффективную антирадикальную и антиперекисную защиту, как на ферментативном, так и неферментативном уровнях.

Повышение адаптационных возможностей при оксидативном стрессе

С практической точки зрения, процесс формирования адаптационных возможностей организма при оксидативном стрессе может носить как срочный, так и долговременный характер [7]. Срочные эффекты характерны для однократных воздействий, являются неспецифическими и непродолжительными (часы, сутки). Долговременные эффекты формируются вследствие многократных, повторяющихся воздействий, носят относительно специфический характер и сохраняются длительный срок (более месяца). По сути, срочная адаптация запускает развитие более эффективной долгосрочной адаптации [16].

Кроме того, в клинической медицине в зависимости от характера адаптационных мероприятий различают пре- и посткондиционирование, когда адаптационная стресс-реакция предшествует внешнему воздействию или формируется после действия неблагоприятного фактора соответственно [11].

Учитывая общие механизмы формирования оксидативных состояний, развития компенсаторных реакций и негативных процессов на стадии декомпенсации, а также особенности клеточной биоэнергетики, условно можно выделить два основных направления повышения ФР организма:

• поддержание высоких функциональных возможностей организма к срочной адаптации;
• повышение эффективности формирования долговременной адаптации.

Как уже отмечалось, срочная адаптация сопряжена с мобилизацией в организме защитных, компенсаторных и приспособительных реакций, увеличением интенсивности метаболических процессов, энергозатрат организма и, соответственно, расходованием биоэнергетических субстратов. Указанные процессы могут приводить к истощению соответствующих резервов, что требует их повышения и своевременного восполнения в рамках пре- или посткондиционирования соответственно. Кроме того, актуальным является защита от негативного действия АФК и других прооксидантов, образующихся в реакциях свободнорадикального окисления.

Учитывая, что в профессиональном плане необходимость срочной адаптации наиболее часто связана с непосредственным действием на человека высоких уровней неблагоприятных факторов внешней среды, например, в зоне аварий на объектах промышленности или техногенных катастроф, то наиболее перспективным в данных условиях является применение фармакологических препаратов, обеспечивающих достаточно быстрое (в соответствии со способом введения) достижение целевого эффекта.

При этом, указанные препараты должны обладать полифункциональным действием – обеспечивать повышение эффективности утилизации кислорода в реакциях окислительного фосфорилирования, снижение выраженности свободнорадикальных и перекисных процессов в клетке, а также поддержание оптимального уровня эндогенной системы антиоксидантной защиты.

Кроме того, активные вещества таких препаратов должны обладать высокой проникающей способностью через митохондриальные мембраны, обеспечивая их действие на внутриклеточном уровне [17].

Эффективность фармакологических препаратов в условиях оксидативного стресса будет определяться возможностью решения комплекса взаимосвязанных задач, представленных на (рис. 2). К ним относятся оптимизация клеточной энергопродукции, ингибирование образования и инактивация АФК и других прооксидантов, обеспечение функционирования на высоком уровне антиоксидантой системы.

 

Рис. 2. Перспективные пути коррекции оксидативного стресса

Fig. 2. Promising ways to correct oxidative stress

 

Наиболее перспективным для указанных целей в рамках срочной адаптации является применение фармакологических препаратов, обладающих полифункциональным действием, например, олифен, мелатонин, α-липоевая кислота, мексидол, и др.

Формирование долговременных эффектов адаптации основано на глубоких структурных перестройках, приводящих к увеличению резервных возможностей тканей и органов и оптимизации внутриклеточных механизмов утилизации кислорода, в том числе за счет увеличения биогенеза митохондрий и мощности митохондриальной системы в целом [7].

Долговременная адаптация специалистов к действию неблагоприятных факторов различной природы актуальна на этапе их профессиональной подготовки. Учитывая неспецифический характер развития оксидативного стресса, могут использоваться любые методы, приводящие к росту количества АФК и других прооксидантов, снижению клеточного энергообеспечения и антиоксидантных возможностей, например, широко распространенные гипоксические тренировки.

При этом необходимо учитывать, что указанные тренировки должны обеспечивать уровень оксидативных реакций, достаточных для запуска процессов долговременной адаптации. В тоже время они не должны приводить к декомпенсационным состояниям и неконтролируемому развитию патологических процессов, что требует лабораторного контроля основных показателей антиоксидантного статуса на всех этапах тренировки и после ее окончания.

Заключение

Адаптационные возможности организма к действию неблагоприятных факторов определяются величиной функциональных резервов. Мобилизация и расходование ФР осуществляется на этапах срочной или долговременной адаптации и зависит от интенсивности и продолжительности воздействия.

В основе развития оксидативного стресса, как и любого патологического процесса, лежат стадии компенсации и декомпенсации, определяемые соответствующими ФР и адаптационными возможностями организма. Недостаточность ФР в условиях преобладания свободнорадикальных и перекисных реакций может приводить к взаимосвязанным процессам – нарушениям клеточного энергообеспечения, метаболическим сдвигам и развитию оксидативного стресса.

Особенности формирования и развития компенсаторных и декомпенсаторных реакций в условиях оксидативного стресса определяют два основных направления повышения ФР и, соответственно, адаптационных возможностей организма:

• поддержание высоких функциональных возможностей организма к срочной адаптации с использованием фармакологической препаратов полифункционального действия на основе антиоксидантов;
• повышение эффективности формирования долговременной адаптации за счет умеренного и непродолжительного действия на организм АФК и других прооксидантов, например, в широко распространенных гипоксических тренировках.

Сокращения:

ФР – функциональные резервы; АТФ – аденозинтрифосфат; ПОЛ – перекисное окисление липидов; ЭТЦ – электронно-транспортная цепь.

About the authors

Alexander V. Nesteruk

Federal State Unitary Enterprise “Scientific Center “Signal”

Email: a.nesteruk@ncsignal.ru

Candidate of Technical Sciences, Head of the Department of the Federal State Unitary Enterprise “Scientific Center “Signal”

Russian Federation, Moscow

Pavel M. Shalimov

Federal State Unitary Enterprise “Scientific Center “Signal”

Email: p.shalimov@ncsignal.ru

acad. RAEN, Doctor of Medical Sciences, Professor, Chief Researcher of the Federal State Unitary Enterprise “Scientific Center “Signal”

Russian Federation, Moscow

Nikolay B. Grebennikov

Federal State Unitary Enterprise “Scientific Center “Signal”

Email: n.grebennikov@ncsignal.ru

Researcher at the Federal State Unitary Enterprise “Scientific Center “Signal”

Russian Federation, Moscow

Nikolay G. Vengerovich

State Research and Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation; Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

Author for correspondence.
Email: nickolai.vengerovich@pharminnotech.com

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Head of the Department of the State Research and Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation; Professor of the Industrial Ecology Department, Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University of the Ministry Health of the Russian Federation

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Tatyana M. Ustinova

State Research and Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: gniiivm_5@mail.ru

Researcher Head of the Department

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files