The significance of the original characteristics of the active substance of injectable chondroitin sulfate preparations for intramuscular injections in the evidence-based medicine

Cover Page


Cite item

Abstract

Given the data from normative control resources and the research and development information system of the Ministry of Science and Education of the Russian Federation, we were unable to review the results and the quality of publications comprising method development and analytical validation of quantitative and qualitative values of injectable chondroitin sulfate preparations for intramuscular injections.

Therefore, the results obtained in the research “The development of a method for determining the intrinsic viscosity of an injectable chondroitin sodium sulfate preparation for intramuscular injections of 100 mg/ml, 2 ml” remain valid, the method is considered reliable and practical.

The materials and methods used in the research “The development of a method for determining the intrinsic viscosity of an injectable chondroitin sulfate preparation” have provided the possibility to determine the intrinsic viscosity for injectable chondroitin sodium sulfate preparations for intramuscular injections and the use of 0.2 M sodium chloride solution as a solvent. Also, the viscosity of the tested solutions in the concentration range of chondroitin sulfate 4.5-20 mg/ml was accurately сalculated, the value of the intrinsic viscosity determined for each of the preparations under test was in the range of 0.03-0.042 m3/kg.

This study presents the results of a review of recent information, published in a number of academic journals, concerning modern approaches to the treatment and major clinical problems when applying chondroprotectors for arthrological diseases treatment.

Considering the continuing interest in chondroprotectors, stability problems with formulations and modern possibilities in the application of machine learning in drug discovery, additional pharmaceutical design research (Drug design) is expected - from the docking stage to the quantum calculations stage.

Full Text

СОКРАЩЕНИЯ:

ХС – хондроитина сульфат натрия;

НИР – научно-исследовательская работа;

ОА – остеоартроз;

ИЛ – интерлейкин;

ММП – матриксные металлопротеиназы;

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты;

SYSADOA – Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis;

NO – оксид азота;

ЦОГ-2 – циклооксигеназа-2;

NF-kB – фактор ядерной транслокации;

СРБ – С-реактивный белок;

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время для лечения артрологических заболеваний выпускаются две группы лекарственных препаратов – хондропротекторов по своему происхождению.

Первая группа (мукополисахариды) создана на основе биоактивных концентратов животных тканей. Лекарственные препараты из них обладают довольно высокой терапевтической активностью, однако обладают рядом побочных реакций и противопоказаний.

Вторая группа лекарственных препаратов содержит в виде фармацевтической субстанции хондроитина сульфат натрия.

Из второй группы широко известен инъекционный препарат «Мукосат». В ходе проведения серии экспериментов по изучению его качественных и количественных действующих веществ в соответствии с требованиями Европейской и Британской фармакопей было показано, что субстанции, имеющие характеристическую вязкость от 0,01 до 0,15 м3/кг, позволяют получать лекарственную форму препарата на основе Na-соли хондроитина сульфата соответствующего качества.

Также известно изобретение, относящееся к области медицины, а именно – к составу инъекционной формы лекарственного препарата хондроитина сульфата натрия (ХС) для лечения артрологических и ревматических заболеваний. Это лекарственное средство включает Na-соль хондроитина сульфата с характеристической вязкостью (η), равной 0,01-0,05 м3/кг, в количестве 4–12 мас.%, бензиловый спирт в качестве консерванта в количестве 0,8–1,2 мас.% и воду. Средство может дополнительно включать стабилизатор – натрия бисульфит в количестве 0,09–0,11 мас.%. Инъекционная лекарственная форма ХС обеспечивает необходимый терапевтический эффект при отсутствии таких побочных явлений, как болевой синдром в момент введения и появление уплотнений в местах инъекций (Патент РФ №2612014 от 19.10.2015 г.).

Изучение специфического действия лекарственного препарата на некоторых экспериментальных моделях патологических процессов хрящевой ткани показало, что препарат обладает свойствами, аналогичными характерным для лекарственных препаратов на основе мукополисахаридов при тех же терапевтических дозах (табл. 1, 2) (Патент РФ №2612014 от 19.10.2015 г.)

Табл. 1.

Распределение по группам

Table 1.

Distribution by group

Группа 1

30 животных

Группа 2

30 животных

Группа 3

30 животных

Группа 4

30 животных

Группа 5

30 животных

Хондроитин сульфат, произведенный из субстанции с вязкостью

0,01 м3/кг

Хондроитин сульфат, произведенный из субстанции с вязкостью

0,029 м3/кг

Хондроитин сульфат, произведенный из субстанции с вязкостью

0,04 м3/кг

Хондроитин сульфат, произведенный из субстанции с вязкостью

0,05 м3/кг

Хондроитин сульфат, произведенный из субстанции с вязкостью

0,15 м3/кг

Табл. 2.

Возникновение побочных эффектов

Table 2.

Occurrence of side effects

 

Группа 1

30 животных

Группа 2

30 животных

Группа 3

30 животных

Группа 4

30 животных

Группа 5

30 животных

Выраженный болевой синдром при инъекционном введении препарата

0 крыс

1 крыса

7 крыс

8 крыс

У всех крыс данной группы

Наличие уплотнений

0 крыс

0 крыс

1 крыса

1 крыса

20 крыс

Наличие геморрагий

0 крыс

0 крыс

0 крыс

1 крыса

7 крыс

Наличие инфильтратов

0 крыс

0 крыс

0 крыс

0 крыс

1 крыса

В настоящее время инъекционные лекарственные препараты на основе ХС продолжают распространятся на отечественном фармацевтическом рынке. Экспериментально и клинически подтверждено, что их качество напрямую зависит от качества субстанции.

В ходе проведенной НИР на тему «Разработка методики определения характеристической вязкости инъекционного препарата на основе хондроитина сульфата для внутримышечного введения 100 мг/мл, 2 мл» получены количественные и качественных данные, которые позволяют сделать заключение об эффективности и безопасности лекарственных препаратов на основе хондроитина сульфата (Отчет о научно-исследовательской работе 18-12-ОТ-210817/02).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы и методы, которые применялись в ходе исследования по разработке «Методики определения характеристической вязкости инъекционного лекарственного препарата на основе хондроитина сульфата натрия», позволили доказать возможность определения характеристической вязкости для инъекционных препаратов на основе ХС для внутримышечного введения и применения 0,2 М раствора натрия хлорида в качестве растворителя. Также был произведен корректный и достоверный расчет вязкости испытуемых растворов в концентрационном диапазоне хондроитина сульфата 4,5–20 мг/мл, при этом значение характеристической вязкости, определенной для каждого из испытуемых препаратов, находилось в интервале 0,03–0,042 м3/кг.

В качестве объектов исследования при разработке методики были использованы инъекционные препараты на основе ХС:

– «Мукосат» для внутримышечного введения, 100 мг/мл, 2 мл (ООО «Диамед-Фарма»);

– «Драстоп» раствор для внутримышечного введения, 100 мг/мл, 2 мл («Уорлд Медицин Лимитед», Великобритания, производитель К.О. «Ромфарм Компании С.Р.Л.», Румыния);

– «Хондрогард», раствор для внутримышечного введения, 100 мг/мл, 2 мл (ЗАО «ФармФирма «Сотекс»).

Как следует из отчета о научно-исследовательской работы на тему «Разработка методики определения характеристической вязкости инъекционного препарата на основе хондроитина сульфата для внутримышечного введения 100 мг/мл, 2 мл», он отображает разработку заявленной методики, а его разделы 3. Материалы и методы; 4. Приготовление растворов; 5. Порядок проведения испытаний; 6. Результаты; Приложение А Методика (Вариант 1) и Методика (Вариант 2) выполнены на основании ОФС.1.2.1.0015.15. (Отчет о научно-исследовательской работе 18-12-ОТ-210817/02).

В Приложении 1 «Извлечение из отчета о Научно-исследовательской работе18-12-ОТ-210817/02 мы представляем основные разделы из отчета о научно-исследовательской работе на тему: «Разработка методики определения характеристической вязкости инъекционного препарата на основе хондроитина сульфата для внутримышечного введения 100 мг/мл, 2 мл».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В доступных нам информационных ресурсах нормоконтроля и информационной системе управления НИР Минобрнауки России в разделах «Сведения о публикациях» и «Публикации научных организаций» нам не удалось посмотреть результаты и качество публикаций, отображающих разработку методик и их валидации по количественному и качественному определению значений признаков инъекционных препаратов на основе хондроитина сульфата для внутримышечного введения.

В связи с этим в настоящее время остаются актуальными результаты, полученные в ходе разработки методики по определению характеристической вязкости, а сама методика характеризуется как рабочая и достоверная.

Далее мы приводим результаты обзора научных изданий о современных подходах к лечению и об основных проблемах клинического течения при применении хондропротекторов для лечения артрологических заболеваний.

Наиболее распространенным заболеванием опорно-двигательного аппарат является остеоартроз – заболевание суставов, возникающее под воздействием различных эндогенных и экзогенных причин, приводящих к поражению всех компонентов сустава. Ожидается, что в ближайшее время, по мере увеличения продолжительности жизни, ОА станет четвертой ведущей причиной инвалидности [1–3].

Ключевую роль в развитии ОА играют интерлейкин 1β и оксид азота. ИЛ-1β вызывает индукцию катаболических процессов, включая гиперэкспрессию таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли α, ИЛ-6, матриксные металлопротеиназы, синтаза азота, циклооксигеназа-2. Оксид азота способен ингибировать синтез макромолекул хряща, повышать активность ММП, увеличивать количество простагландинов и лейкотриенов, уменьшать выработку противовоспалительных цитокинов, способствовать апоптозухондроцитов.

Лечение ОА является достаточно сложной задачей и определяется целым рядом факторов, таких как многообразие патогенетических механизмов развития заболевания; наличие хронической боли; прогрессирующий характер повреждения хряща и субхондральной кости; преимущественное развитие ОА у пациентов пожилого возраста; наличие коморбидных состояний, требующих использования лекарств для их лечения; необходимость длительного многолетнего лечения, что заставляет применять препараты с хорошим профилем безопасности и отсутствием значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Основной целью фармакотерапии ОА является минимизация основных клинических проявлений, т.е. улучшение качества жизни пациента. В соответствии с данными доказательной медицины и рекомендациями международных экспертов в качестве первого шага в фармакологическом лечении выделяют два направления:

1) быстрое снижение болевого синдрома и воспалительных изменений в суставах с использованием анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикостероидов;

2) замедление деградации компонентов хряща и прогрессирования болезни с помощью симптоматических препаратов замедленного действия (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis – SYSADOA) [4–6].

Неселективные НПВП, обеспечивающие эффективное купирование симптомов остеоартроза, часто вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и способны усугублять тяжесть ОА, неблагоприятно влияя на состояние хряща путем снижения синтеза глигозаминогликанов, необходимых для его регенерации.

Фармакологическое действие SYSADOA связано с подавлением активации цитокинового каскада, сопровождающего развитие хронического воспаления и деструкцию хрящевой ткани, что подчеркивает их патогенетически обусловленное действие при ОА.

Поэтому наиболее перспективной группой являются SYSADOA, которая в РФ получила название хондропротекторов [4].

Согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (2003) и Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и заболеваний опорно-двигательного аппарата (2016), для ОА коленных суставов доказанным является симптоматический эффект глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата [7]. Они являются базисными препаратами, обеспечивающими компенсацию дефицита гликозаминогликанов, защиту хряща от дегенерации, и оказывают противовоспалительное и вторичное обезболивающее действие.

К настоящему времени среди SYSADOA в лечении ОА наибольшая доказательная база имеется для ХС, который является естественным компонентом элементов хряща и играет биологически активную роль во многих процессах метаболизма различных структур сустава.

Хондроитина сульфат натрия представляет собой сульфатированный гликозаминогликан, состоящий из длинных неразветвленных полисахаридных цепей с повторяющимися остатками N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Полисахаридные цепи, создавая ковалентные связи с белками, образуют протеогликаны, которые, совместно с макромолекулами коллагена, обеспечивают растяжимость ткани экстрацеллюлярного матрикса и ее устойчивость к компрессии. Молекула ХС принимает участие в транспорте воды, аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща, что обеспечивает вязкоэластичные и механические свойства ткани, способствуя нормальному функционированию хряща.

Многообразие механизмов действия ХС установлено результатами целого ряда экспериментальных исследований. Хондроитинсульфат подавлял NО-индуцированный апоптозхондроцитов. Значимое уменьшение апоптозахондроцитов приводило к увеличению производства протеогликанов хондроцитами, оказывало протективное влияние на хрящ. Подавление синтеза ММП предотвращало хрящевую и костную деструкцию, индуцированную ИЛ-1β экспрессию генов синтазы азота, ЦОГ-2 и простагландина Е2. ХС уменьшал уровень ИЛ-6 в сыворотке крови, стимулировал производство синовиоцитами высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Кроме того, использование ХС улучшает микроциркуляцию в субхондральной кости за счет подавления синтеза липидов, связывания Е-селектина, мобилизации фибрина, липидов и холестерина в кровеносных сосудах субхондральной кости. Получены данные о возможности ХС уменьшать резорбцию субхондральной кости, ингибировать продукцию ЦОГ-2, простагландина Е2 и ММП ИЛ-1-стимулированными остеобластами в субхондральной кости. Продемонстрирована также способность ХС подавлять воспалительный процесс за счет ингибирования фактора ядерной транслокации – NF-kB. На модели артрита у крыс ХС уменьшал выраженность артрита, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и фагоцитарную активность.

ХС обладает плейотропным эффектом и может применяться и при других заболеваниях. Получены данные, в которых показана способность ХС ингибировать NF-kB в гепатоцитах. ХС снижал маркеры системного воспаления (ИЛ-6 и СРБ), приводил к отчетливому снижению проявлений атеросклероза при рестенозе бедренной артерии и уменьшал проявления атеросклероза в аорте.

Клиническая эффективность и переносимость ХС у больных ОА изучены в достаточно большом количестве рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Предвзятость, применение различных торговых наименований, неоднородность экспертных комиссий, географические различия, доступность фармакотерапии и неоднородность исследований были факторами, объясняющими противоречивость клинических результатов испытаний [3]. Обобщенные данные анализа всех РКИ, метаанализов и систематических обзоров, посвященных исследованию эффективности ХС при ОА доказывают, что ХС обладает симптоматическим действием (снижает боль и улучшает функцию у пациентов с ОА коленного сустава), замедляет сужение суставной щели [1–3, 8]. Особенностью применения препаратов группы SYSADOA является наступление эффекта спустя 2–8 недель от начала терапии и его сохранение в течение 2–3 месяцев после окончания лечения [1–3]. Это лечение в течение года оказалось экономически эффективным у пациентов с ОА коленного сустава [2]. Особо следует отметить хорошую переносимость и высокий профиль безопасности ХС, которые были отмечены во всех известных клинических исследованиях, в т.ч. и при длительном применении [1, 2, 6].

Большинство известных к настоящему времени препаратов ХС выпускается в виде форм для перорального применения. При попадании в ЖКТ происходит разрушение большинства молекул ХС, и в системный кровоток попадают преимущественно низкомолекулярные дериваты, имеющие низкий потенциал терапевтической активности. Доля нативных молекул в системном кровотоке при пероральном приеме составляет около 10%. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 3–4 ч после приема, а в синовиальной жидкости – через 4–5 часов. В среднем биодоступность ХС при пероральном приеме составляет 12–15% [1, 4].

При внутримышечном введении значительные концентрации препарата в системном кровотоке выявляются уже через 30 мин, а максимальная концентрация достигается через час. В синовиальной жидкости препарат выявляется уже через 15 мин после внутримышечной инъекции, а максимальная концентрация ХС в хрящевой ткани достигается через 48 часов. Внутримышечный способ введения ХС увеличивает биодоступность и долю нативных молекул в системном кровотоке, благодаря чему может повышаться эффективность проводимой терапии, быстрее развиваться симптоматический эффект. Преимуществами раствора ХС для внутримышечного применения также является хорошая переносимость, в т.ч. у больных с коморбидными состояниями.

Однако следует отметить и недостатки парентерального пути введения лекарственных препаратов на основе ХС: боль во время выполнения манипуляции, возникновение уплотнений, геморрагий и инфильтратов в месте инъекций. Данные нежелательные явления могут возникать из-за высокой вязкости раствора ХС [9]. В связи с чем была разработана и валидирована методика по выявлению безопасного интервала значений характеристической вязкости раствора ХС [Приложение 1], что позволяет контролировать характеристическую вязкость при производстве раствора ХС на предприятии-производителе лекарственных средств и обеспечить заявленное качество лекарственного средства, а побочные действия свести к нулю.

ВЫВОДЫ

Исходя из оценки результатов проведенных клинических исследований, можно сделать следующие выводы:

  1. ХС обладает многообразными механизмами действия и может оказывать влияние на различные механизмы развития и прогрессирования ОА, уменьшает боль, скованность, улучшает функциональные показатели.
  2. Противовоспалительный эффект ХС сравним с НПВП, их можно сочетать друг с другом, что позволяет снизить дозу НПВП. При этом, практически, не развиваются побочные эффекты, снижается риск деструкции хряща на фоне приема НПВП.
  3. Эффект сохраняется после окончания курса лечения.
  4. Результаты исследования, качественные и количественные характеристики, приведенные в методике (Приложение 1) позволяют рекомендовать ее при посерийном контроле качества при производстве лекарственных средств с ХС. Определение характеристической вязкости, по-нашему мнению, возможно сделать обязательным параметром в оценке качества лекарственного средства и рекомендовать внести его в методические рекомендации Минздрава РФ.

Инъекционные формы ХС могут быть использованы как в рамках инициальной терапии ОА для индукции ремиссии, так и для систематического применения в лечении заболевания [1, 5]. Однако они нуждаются в совершенствовании.

Также, по-нашему мнению, можно рассматривать хондроитина сульфат как основу для симптоматического лечения ОА коленного сустава легкой и средней степени. Но нет доказательств того, что эти результаты могут быть экстраполированы на нутрицевтические препараты ХС, дженерики или препараты, отпускаемые без рецепта.

Учитывая продолжающийся интерес к хондропротекторам, сложности в обеспечении стабильности рецептур на их основе и современные достижения в применении машинного обучения в разработке лекарственных средств, желательно провести дополнительные исследования в сфере фармацевтического дизайна – Drugdesign (определение селективности при помощи докинга, прогнозирование клеточной проницаемости при помощи машинного обучения, проверка точности докинга) от уровня докинга до уровня расчетов на квантовом уровне.

Предполагаемый порядок наших будущих исследований предусматривает:

  1. Выбор и оценку мишени.
  2. Подготовку структуры мишени при помощи программы Schrodinger Maestro 12.5 (Release 2020-3).
  3. Проведение докинга при помощи программы Schrodinger Glide (Release 2020-3): необходимо определить поле, подготовить лиганды, определить количество конформаций и пространство поиска, натянуть сетку.
  4. Оценка молекулярной динамики при помощи программы Schrodinger Prime (Release 2020-3). Золотым стандартом и первой проверкой результатов докинга на сегодняшний день является проверка при помощи молекулярно-динамического подхода MMGBSA или MMPBSA.
  5. Квантово-механическая оценка энергии встраивания лиганда ORCA 4.2.1 (разработка Max Planck Institute). Данный этап заключается в применении гораздо более тонких и точных методов оценки связывания перспективных комплексов, полученных при помощи докинга.

Методами квантовой химии проводится дооптимизация геометрии лиганда. Далее, выполняется квантово-механический расчет энергии комплекса из первых приципов и дополнительные расчеты при помощи методов повышенной точности с учетом обменно-корреляционного взаимодействия.

По-нашему мнению, такой подход позволит разработать более качественный лекарственный препарат на основе хондроитина сульфата натрия. Все этапы предполагается сопровождать экспериментами на животных.

Результаты этих исследований мы планируем опубликовать в будущих наших статьях.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Приложение

×

About the authors

Svetlana M. Napalkova

Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

Author for correspondence.
Email: svetlana.napalkova@pharminnotech.com
SPIN-code: 7311-2841

D.Sc. in Biology, Professor, Professor at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey V. Okovityi

Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

Email: sergey.okovity@pharminnotech.com
ORCID iD: 0000-0003-4294-5531
SPIN-code: 7922-6882
Scopus Author ID: 6603899800
ResearcherId: Q-5122-2018

Doctor of Medicine (MD), Professor, Head of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Saint Petersburg Chemical and Pharmaceutical University

Russian Federation, Saint Petersburg

Dmitry Y. Ivkin

Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

Email: dmitry.ivkin@pharminnotech.com
ORCID iD: 0000-0001-9273-6864
SPIN-code: 9981-9772

Ph.D. in Biological Sciences at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology of Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, Saint Petersburg

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexander O. Pyatibrat

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: a5brat@yandex.ru

Doctor of Medicine (MD), Professor of the Department of Mobilization Training of Public Health and Disaster Medicine, Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Имаметдинова, Г.Р. Хондроитина сульфат при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: эффективность и безопасность с позиций доказательной медицины / Г.Р. Имаметдинова, Н.В. Чичасова // РМЖ. – 2016. – № 22. – С. 1481–1488.
  2. Honvo G, Bruyère O, Reginster J-Y. Update on the role of pharmaceutical-grade chondroitin sulfate in the symptomatic management of knee osteoarthritis. Aging Clinical and Experimental Research. 2019; 31:1163–67. doi: 10.1007/s40520-019-01253-z.
  3. Honvo G, Bruyère O, Geerinck A, et al. Efficacy of Chondroitin Sulfate in Patients with Knee Osteoarthritis: A Comprehensive Meta-Analysis Exploring Inconsistencies in Randomized, Placebo-Controlled Trials. Adv. Ther. 2019; 36:1085–99.doi: 10.1007/s12325-019-00921-w.
  4. Клиническая фармакология: национальное руководство / под редакцией Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина [и др.] – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 976 с.
  5. Насонов, Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации / Е.Л. Насонов // Consilium medicum. – 2001. – Т. 3. – № 9. – C. 408–415.
  6. Honvo G, Reginster J-Y, Rabenda V, et al. Safety of Symptomatic Slow-Acting Drugs for Osteoarthritis: Outcomes of a Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs & Aging. 2019; 6 (Suppl. 1): S65–S99. doi: 10.1007/s40266-019-00662-z.
  7. Pendleton A, Arden N, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann. Reum. Dis.2000; 59: 936–44.
  8. Beaudart C, Lengel L, Leclercq V, et al. Symptomatic Efficacy of Pharmacological Treatments for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and a Network Meta-Analysis with a 6-Month Time Horizon. Drugs. 2020; 80:1947–59.doi: 10.1007/s40265-020-01423-8.
  9. Патент № 2612014 Российская Федерация, МПК A61K 35/32 (2015.01) A61K 35/12 (2015.01) A61K 31/726 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61P 19/00 (2006.01). Средство для лечения артрологических заболеваний: № 2015144704: заявл. 19.10.2015: опубл. 01.03.2017 / Шестаков В.Н., Персанова Л.В., Савельева К.Р., Андреевичева Т.Ю; патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «ДИАМЕД-фарма» (RU). – 6 с.
  10. Венгерович, Н.Г. Подходы к оценке количественного состава лекарственных средств на основе пептидов природного происхождения, содержащих гликозаминогликан-пептидный комплекс / Н.Г. Венгерович, Н.В. Ефимов, Н.И. Рогожина [и др.] // Формулы Фармации. – 2020. – Т. 2. – № 1. – С. 8–15. doi: 10.17816/phf20390/2713-153x-2020-1-2-08-15.
  11. Самородская, И.В. Сравнение подходов к терапии хондропротекторами на основании анализа клинических рекомендаций разных стран / И.В. Самородская, В.И. Степченков // Медицинский совет. – 2020 – № 4. – С. 153–161. doi: 10.21518/2079-701X-2020-4-153-161.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. application
Download (389KB)

Copyright (c) 2021 Napalkova S.M., Okovityi S.V., Ivkin D.Y., Pyatibrat A.O.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies