Preliminary evaluation of patient radiation doses during radionuclide diagnostic with monoclonal antibodies labeled with ⁸⁹Zr

Full Text

СОКРАЩЕНИЯ:

ПЭТ – позитронная эмиссионная томография;

РФЛП – радиофармацевтические лекарственные препараты;

T_1/2 – период полураспада;

МКРЗ – Международная комиссия по радиологической защите;

КТ – компьютерная томография.

ВВЕДЕНИЕ

Раннее выявление и дифференциальная диагностика опухолей, а также точная оценка их распространенности и своевременное определение эффективности лечебных мероприятий являлись одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии и лучевой визуализации [1]. В последние годы решение проблемы своевременной диагностики онкологических заболеваний в значительной степени связывают с развитием технологий ядерной медицины. Прежде всего с ПЭТ, позволяющей количественно оценивать состояние перфузии, метаболизма и рецепторного статуса различных органов и тканей, а также определять и своевременно выявлять функционально-морфологические нарушения, лежащие в основе развития опухолевого процесса [1, 2].

При этом развитие ПЭТ в настоящее время не столько связано с совершенствованием оборудования и программного обеспечения, сколько с синтезом и внедрением в практику новых, высокоэффективных радиофармацевтических лекарственных препаратов [3]. В последние годы большой интерес вызывает использование для ПЭТ-диагностики агентов полипептидной природы, меченных радионуклидами металлов и галогенов. В качестве антигенсвязывающей молекулы-предшественника РФЛП могут быть использованы одноцепочечные моноклональные антитела и их фрагменты [4, 5].

Моноклональные антитела представляют собой иммуноглобулины с определенной специфичностью, полученные из клеточной линии одного клона. Их биологическая активность характеризуется способностью специфично связываться с лигандом (известным под названием антиген) и может зависеть от иммунной эффекторной функции, такой как антитело-зависимая клеточная цитотоксичность и комплемент-зависимая цитотоксичность [5]. РФЛП на основе моноклональных антител могут успешно использоваться у пациентов с химиорезистентными распространенными формами онкологических заболеваний, в том числе в тех случаях, когда опухолевые очаги не чувствительны к воздействию неконъюгированных лекарственных антител [5, 6].

При выборе радионуклида для создания РФЛП на основе моноклональных антител и их фрагментов для достижения оптимального соотношения опухоль/фон на получаемых изображениях следует учитывать время полувыведения белка из организма человека и период полураспада изотопа [5, 7]. Так, интактные моноклональные антитела имеют достаточно продолжительное время удержания в организме человека (обычно несколько дней) вследствие медленного клиренса (скорости очищения плазмы крови). Поэтому при использовании РФЛП на основе моноклональных антител оптимального качества изображения можно добиться только в том случае, если проводить исследования через достаточно длительное время после введения в организм. Это исключает использование радионуклидов – эмиттеров позитронов с относительно коротким периодом полураспада, таких как ⁶⁸Ga (T1/2=68 минут) и ¹⁸F (T1/2=110 минут) [5, 8].

Оптимальными для моноклональных антител, применяемых при радионуклидной диагностике онкологических заболеваний методом ПЭТ, являются радионуклиды с относительно длительным периодом физического полураспада. Прежде всего – ⁸⁹Zr [9, 10]. Длительный период полураспада этого радионуклида (T1/2=78,4 часа) позволяет осуществлять транспортировку меченных им РФЛП на достаточно большие расстояния от места производства. Короткий пробег позитронов, образующихся при распаде ⁸⁹Zr, в среде обеспечивает высокое пространственное разрешение получаемых ПЭТ-изображений. При этом ⁸⁹Zr может эффективно использоваться на диа- гностическом этапе тераностической процедуры, образуя тераностическую пару с терапевтическим радионуклидом 177Lu [6].

В связи с постоянно возрастающим использованием моноклональных антител, меченных ⁸⁹Zr, в клинической практике актуальным является изучение их фармакокинетики с определением на основании полученных данных поглощенных доз в опухолевых очагах, а также интактных органах и тканях, и эффективных доз пациентов [11]. В настоящее время существует ограниченное число работ, в которых приводятся дозы пациентов при проведении диагностических процедур с использованием моноклональных антител, меченных ⁸⁹Zr [6, 11, 12]. В работе Zhukovsky и др. [12] представлены расчеты доз интактных моноклональных антител, меченных ⁸⁹Zr, на основе данных и биокинетики моноканальных антител с 99mTc из Публикации 128 МКРЗ [13]. При этом учитывалось, что распределение и скорости перехода между органами определяются моноклональным антителом и не зависят от радионуклида-метки. Использованная в работе Zhukovsky и др. камерная модель является обобщенной моделью распределения моноклональных антител и не учитывает специфики отдельных антител. Остальные работы основаны на ограниченных собственных данных авторов о биораспределнии конкретных антител, полученных в ходе проведенных экспериментальных работ [6, 11].

Целью данной работы являлась оценка на основе опубликованных данных биораспределения различных моноклональных антител, меченных ⁸⁹Zr, с последующим расчетом поглощенных доз в радиочувствительных органах и тканях и эффективных доз пациентов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для оценки поглощенных в органах и тканях доз при введении пациентам РФЛП на основе ⁸⁹Zr был произведен обзор публикаций с использованием системы PubMed Central, по ключевым словам «positron emission tomography», «nuclear medicine», «⁸⁹Zr», «ramucirumab», «trastuzumab», «atezolizumab», «biodistribution», «absorbed dose», «effective dose». Для каждого источника оценивались следующие параметры: дизайн исследования, методика сбора и регистрации данных, результаты накопления РФЛП в очаге мишени и других органах и тканях. Основные характеристики методик сбора данных в отобранных исследованиях представлены в таблице 1.

 

Табл. 1. Характеристика экспериментальных выборок животных/пациентов / Table 1. Characteristics of the experimental samples of animals/patients

РФЛП [Radiopharmaceutical]	Источник [Source]	Объект исследования [Object of study]	Дозировка РФЛП [Dosage of radiopharmaceutical]	Активность радионуклида в РФЛП [Radionuclide activity in a radiopharmaceutical]	Способ регистрации [Registration method]
89Zr-DF-рамуцирумаб [89Zr-DF-ramucirumab]	Li и др., 2019 [14]	Самцы голых бестимусных мышей (возрастом 4-5 недель; n=14 Envigo; Cambridge shire, UK) [Male athymic nude mouse (4-5 weeks in age; n=14; Envigo; Cambridge shire, UK)]	5–10 МБк на мышь [MBq/mice]	432,9±114,7 МБк/мг [MBq/mg]	микроПЭТ/КТ (Siemens Medical Solutions USA, Inc.) [Inveon Micro-PET/CT scanner (Siemens Medical Solutions USA, Inc.)]
89Zr-DFO-трастузумаб [89Zr-DFO-trastuzumab]	Holland и др., 2010 [15]	Самки бестимусных nu/nu мышей (NCRNU-M; 20–22 гр; возрастом 6–8 недель; n=32; Taconic Farms Inc.) [Female athymic nu/nu mice (NCRNU-M; 20–22 g; 6–8 weeks old; n=32; Taconic Farms Inc.)]	0,55–0,74 МБк на мышь [MBq/mice]	195–497 МБк/мг [MBq/mg]	микроПЭТ Focus 120 [microPET Focus 120 rodent scanner (Concorde Microsystems)]
89Zr-DFO-трастузумаб (случайный) [89Zr-DFO-trastuzumab (random)]	Kristensen и др., 2019 [16]	Самки NMRI голых мышей (возрастом 7 недель; n=44; Taconic, Denmark) [Female NMRI nude mice (7 weeks old; n=44; Taconic, Denmark)]	2,30±0,04МБк на мышь [MBq/mice]	279,10±28,11 МБк/мг [MBq/mg]	ПЭТ/КТ (Siemens, Germany) [Inveon Multimodality PET/CT scanner (Siemens, Germany)]
89Zr-DFO-трастузумаб (β-Gal) [89Zr-DFO-trastuzumab (β-Gal)]			2,2±0,02 МБк на мышь [MBq/mice]	243,30±31,92 МБк/мг [MBq/mg]
89Zr-DFO-трастузумаб (endoS2) [89Zr-DFO-trastuzumab (endoS2)]			1,60±0,06 МБк на мышь [MBq/mice]	178,11±16,38 МБк/мг [MBq/mg]
89Zr-DFO-трастузумаб (endoS2-R) [89Zr -DFO-trastuzumab (endoS2-R)]			2,2±0,1 МБк на мышь [MBq/mice]	169,40±54,48 МБк/мг [MBq/mg]
89Zr-атезолизумаб [89Zr-atezolizumab]	Bensch F. и др, 2018 [17]	Люди (n=22) [Humans (n=22)]	37 МБк на человека [MBq per human]	-*	64-х или 40-срезовые ПЭТ/КТ (Siemens) [Biograph mCT 64-slice PET/CT camera or a Biograph mCT 40-slice PET/CT camera (Siemens)]
89Zr-атезолизумаб [89Zr-atezolizumab]	Moroz A. и др., 2018 [11]	Самцы иммунокомпетентных неповрежденных C57Bl/6J мышей и самцы бестимусных nu/nu мышей с ослабленным иммунитетом (возрастом 3–5 недель; n=8; Charles River) [Male immunocompetent intact C57Bl/6J mice and male immunocompromised athymic nu/nu mice (3–5 weeks old; n=8; Charles River)]	40–250 мкКи на мышь [μCi per mice]	1,53 мкКи /мкг для B16 F10 и 2,17 мкКи /мкг для H1975 [μCi/ μg]	ПЭТ\КТ (Inveon, Siemens Healthcare, Malvern, PA) [Small animal PET/CT scanner (Inveon, Siemens Healthcare, Malvern, PA)]

*данные в источнике отсутствуют

*data is absent

 

Во всех исследованиях РФЛП вводились мышам через хвостовую вену, опухоли локализировались подкожно [11, 14–16], кроме работы Bensch F. и др. [17], в которой ⁸⁹Zr-атезолизумаб вводился пациентам внутривенно. Первоначальная визуализация проводилась с использованием ПЭТ путем статического сбора данных в заранее определенные моменты времени после инъекции без поправки на ослабление или рассеяние. Характеристики обследованных в работах опухолей представлены в таблице 2.

 

Табл. 2. Характеристика опухолей / Table 2. Characteristics of tumors

РФЛП [Radiopharmaceutical]	Источник [Source]	Опухоль [Tumor]	Тип опухоли [Type of tumor]
89Zr-DF-рамуцирумаб [89Zr-DF-ramucirumab]	Li и др., 2019 [14]	PC-3	Три линии клеток рака предстательной железы [Three prostate cancer cell lines]
		LNCAP
		LAPC-4
89Zr-DFO-трастузумаб [89Zr-DFO-trastuzumab]	Holland и др. 2010 [15]	BT-474	Линия клеток рака молочной железы [Breast cancer cell line]
89Zr-DFO-трастузумаб (случайный) [89Zr-DFO-trastuzumab (random)]	Kristensen и др., 2019 [16]	SK-OV-3	Линия клеток рака яичников [Ovarian cancer cell line]
89Zr-DFO-трастузумаб (β-Gal) [89Zr-DFO-trastuzumab (β-Gal)]
89Zr-DFO-трастузумаб (endoS2) [89Zr-DFO-trastuzumab (endoS2)]
89Zr-DFO-трастузумаб (endoS2-R) [89Zr -DFO-trastuzumab (endoS2-R)]
89Zr-атезолизумаб [89Zr-atezolizumab]	Bensch F. и др, 2018 [17]	NSCLC (Non-small-cell lung carcinoma)	Немелкоклеточный рак легкого [Non-small-cell lung carcinoma]
		TNBC (Triple Negative Breast Cancer)	Тройной негативный рак молочной железы [Triple Negative Breast Cancer]
89Zr-атезолизумаб [89Zr-atezolizumab]	Moroz A. и др., 2018[11]	H1975	Модель немелкоклеточного рака легкого человека [Human Non-Small Cell Lung Cancer Model]
		B16-F10	Модель мышиной меланомы [Mice melanoma model]

 

Данные во всех работах с животными были представлены в виде процента введенной активности на грамм каждого органа (%ID/г), который рассчитывался путем деления концентрации активности в органе (МБк/г), полученной из накопления активности РФЛП в области интереса на ПЭТ-изображении, на общую введенную активность (МБк) [18, 19, 20].

В работе Bensch F. и др. [17] данные распределения были представлены как среднее стандартизованное накопление в объеме интереса на ПЭТ-изображении, которое рассчитывалось как отношение концентрации активности в органе или ткани к введенной активности, отнесенной к массе тела [21]. Для определения абсолютной активности в органах и тканях использовали данные о массе животных с сайта производителя [22] и данные о массе человека [23].

Накопленная активность в органах определялась как интеграл от активности радионуклида по времени путем построения кривых накопления и выведения РФЛП в программном обеспечении (ПО) Origin Pro 2020 (OriginLab Corporation, Northhampton, MA, USA [24]).

Для преобразования накопленной активности в органах животных к накопленной активности в органах человека использовали метод Спаркс и Идогана [18, 25].

Для оценки поглощенных доз в радиочувствительных органах и тканях человека использовали специализированное ПО IDAC-Dose 2 [26].

Дополнительно была проведена оценка эффективных доз на основании взвешивающих коэффициентов из Публикации МКРЗ 60 [27] и Публикации МКРЗ 103 [28]. Расчет эффективных доз проводился на единицу вводимой активности (1 МБк) и отдельно за процедуру (70 МБк) [19, 29].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Оценка накопленных в органах активностей ⁸⁹Zr и оценка поглощенных доз в радиочувствительных органах и тканях представлены в таблице 3 и таблице 4 соответственно.

 

Табл. 3. Накопленная активность в органах при введении моноклонального антитела меченного ⁸⁹Zr / Table 3. Accumulated activity of ⁸⁹Zr-labeled monoclonal antibodies

Орган [Organ]	89Zr-рамуцирумаб [89Zr-ramucirumab]			89Zr-трастузумаб [89Zr-rastuzumab]					89Zr-атезолизумаб [89Zr-atezolizumab]
	Li и др., 2019, опухоль PC-3 [14] [PC-3 tumor]	Li и др., 2019, опухоль LNCAP [14] [LNCAP tumor]	Li и др., 2019, опухоль LAPC-3 [14] [LAPC-3 tumor]	Kristensen L. K. и др., 2019, случ. [16] [random]	Kristensen L. K. и др., 2019, β-Gal [16]	Kristensen L. K. и др., 2019, endoS2 [16]	Kristensen L. K. и др., 2019, endoS2-R [16]	Holland J. P. и др., 2010 [15]	Bensch F. и др., 2018, NSCLC и TNBC [17]	Moroz A. и др., 2018, опухоль B15F10 [11] [tumor B15F10]	Moroz A. и др., 2018, опухоль H1975 [11] [tumor H1975]
	Интегральная активность, МБк*ч [Integral activity, MBq*h]
Сердце [Heart]	1,67	1,81	1,52	3,53	3,91	7,90	2,36	17,84	-*	-*	-*
Селезенка [Spleen]	0,47	0,79	0,42	-*	-*	-*	-*	10,35	5,38	1,78	0,51
Печень [Liver]	5,97	4,42	4,75	2,12	7,70	9,40	7,07	17,23	27,78	4,83	1,45
Почки [Kidneys]	0,26	0,30	0,29	0,70	0,49	0,71	0,72	6,33	4,05	0,52	0,30
Мышцы [Muscle]	23,83	39,56	18,10	0,62	0,73	0,94	0,58	8,08	64,83	11,29	5,21
Легкие [Lungs]	-*	-*	-*	-*	-*	-*	-*	54,08	4,02	-*	-*
Тонкая кишка [Small Intestine]	-*	-*	-*	-*	-*	-*	-*	-*	10,73	2,03	0,74
Красный костный мозг [Red marrow]	-*	-*	-*	-*	-*	-*	-*	-*	13,06	-*	-*
Мозг [Brain]	-*	-*	-*	-*	-*	-*	-*	-*	1,00	-*	-*
Кости [Bone]	-*	-*	-*	-*	-*	-*	-*	23,25	23,36	-*	-*
Плазма [Blood]	-*	-*	-*	-*	-*	-*	-*	7,93	-*	-*	-*

*данные в источнике отсутствуют

*data is absent

 

Табл. 4. Поглощенные дозы в органах и тканях, нормированные на 1 МБк введенной активности, после введения моноклональных антител, меченных ⁸⁹Zr / Table 4. Absorbed doses in organs and tissues, normalized to 1 MBq of injected activity, after administration of ⁸⁹Zr-labeled monoclonal antibodies

Орган [Organ]	89Zr-Ramucirumab			89Zr-trastuzumab					89Zr-atezolizumab
	Li и др., 2019, PC-3 [14]	Li и др., 2019, LNCAP [14]	Li и др., 2019, LAPC-3 [14]	Kristensen L. K. и др., 2019, random [16]	Kristensen L. K. и др., 2019, β-Gal [16]	Kristensen L. K. и др., 2019, endoS2 [16]	Kristensen L. K. и др., 2019, endoS2-R [16]	Holland J. P. и др., 2010 [15]	Bensch F. и др., 2018 [17]	Moroz A. и др., 2018, B15F10 [11]	Moroz A. и др., 2018, H1975 [11]
	Absorbed dose in 10-2 х mGy/MBq
Надпочечники [Adrenals]	0,28	0,29	0,23	0,14	0,29	0,38	0,27	1,89	1,76	0,12	0,09
Мозг [Brain]	0,02	0,03	0,01	0	0	0,01	0	0,19	0,34	0	0
Молочная железа [Breast]	0,10	0,12	0,08	0,06	0,10	0,17	0,08	0,97	0,43	0,02	0,02
Бронхиолы [Bronchioles]	0,17	0,20	0,13	0,11	0,17	0,28	0,13	5,97	1,07	0,04	0,03
Толстый кишечник [Colon wall]	0,11	0,16	0,09	0,03	0,05	0,07	0,05	0,40	0,72	0,05	0,04
Дыхательная система [ET region]	0,06	0,10	0,05	0,01	0,01	0,02	0,01	0,35	0,43	0,01	0,01
Стенка желчного пузыря [Gallbladder wall]	0,40	0,34	0,31	0,16	0,46	0,58	0,42	1,63	2,09	0,14	0,09
Стенка сердца [Heart wall]	0,56	0,61	0,49	0,96	1,12	2,18	0,70	6,57	0,77	0,04	0,03
Почки [Kidneys]	0,25	0,29	0,22	0,24	0,27	0,38	0,32	2,62	2,18	0,18	0,13
Нисходящая ободочная кишка [Left colon wall]	0,10	0,14	0,08	0,02	0,04	0,06	0,04	0,44	0,73	0,05	0,04
Печень [Liver]	0,53	0,45	0,43	0,21	0,65	0,82	0,59	2,32	2,60	0,17	0,11
Лёгкие [Lung]	0,17	0,21	0,14	0,14	0,20	0,34	0,14	5,32	0,97	0,04	0,03
Лимфатические узлы [Lymphatic nodes]	0,13	0,18	0,11	0,06	0,10	0,16	0,08	1,02	0,73	0,04	0,04
Мышцы [Muscle]	0,19	0,30	0,15	0,02	0,03	0,05	0,03	0,40	0,70	0,04	0,04
Пищевод [Oesophagus]	0,20	0,23	0,16	0,18	0,24	0,43	0,17	2,29	0,84	0,04	0,03
Слизистая оболочка полости рта [Oral mucosa]	0,06	0,10	0,05	0,01	0,02	0,03	0,01	0,35	0,39	0,01	0,01
Яичники [Ovaries]	0,06	0,10	0,05	0,01	0,01	0,01	0,01	0,11	0,35	0,02	0,02
Поджелудочная железа [Pancreas]	0,20	0,21	0,17	0,09	0,21	0,28	0,19	1,11	1,47	0,11	0,08
Предстательная железа [Prostate]	0,05	0,09	0,04	0	0,01	0,01	0,01	0,07	0,23	0,01	0,01
Стенки сигмовидной и прямой кишки [Recto-sigmoid colon wall]	0,10	0,16	0,07	0,01	0,01	0,01	0,01	0,18	0,56	0,03	0,03
Красный костный мозг [Red (active) bone marrow]	0,13	0,18	0,11	0,04	0,07	0,11	0,06	1,01	1,19	0,04	0,03
Слепая кишка и восходящая ободочная кишка [Right colon wall]	0,13	0,17	0,10	0,04	0,08	0,10	0,07	0,45	0,78	0,05	0,04
Слюнные железы [Salivary glands]	0,06	0,10	0,05	0,01	0,01	0,02	0,01	0,30	0,36	0,01	0,01
Кожа [Skin]	0,06	0,09	0,05	0,01	0,02	0,03	0,02	0,25	0,33	0,01	0,01
Стенка тонкой кишки [Small intestine wall]	0,11	0,15	0,09	0,03	0,05	0,08	0,05	0,47	1,28	0,09	0,07
Селезенка [Spleen]	0,35	0,54	0,31	0,07	0,10	0,17	0,09	6,32	3,34	0,27	0,25
Стенка желудка [Stomach wall]	0,19	0,21	0,16	0,11	0,20	0,29	0,16	1,55	1,17	0,08	0,06
Яички [Testes]	0,04	0,07	0,03	0	0	0	0	0,04	0,14	0,01	0,01
Тимус [Thymus]	0,12	0,16	0,10	0,11	0,13	0,24	0,09	1,75	0,56	0,02	0,02
Щитовидная железа [Thyroid]	0,10	0,14	0,08	0,03	0,04	0,07	0,03	0,85	0,49	0,02	0,02
Мочеточники [Ureters]	0,12	0,17	0,10	0,04	0,06	0,08	0,06	0,46	0,96	0,06	0,05
Стенка мочевого пузыря [Urinary bladder wall]	0,09	0,15	0,07	0,01	0,01	0,01	0,01	0,16	0,53	0,03	0,03
Матка/шейка матки [Uterus/cervix]	0,06	0,09	0,04	0,01	0,01	0,01	0,01	0,08	0,35	0,02	0,02

 

Наибольшие дозы были получены по данным доклинических исследований с препаратом ⁸⁹Zr-траcтузумаб в работе Holland J. P. и др., выполненной в 2010 году [15]. Они оказались в среднем в 4-5 раз выше доз, полученных для того же препарата в работе Kristensen L. K. и др. в 2019 [16]. Наибольшие дозы в обоих работах определялись в сердце и печени. Также высокие относительно других радиочувствиетльных органов дозы отмечались в сердце и печени для препарата ⁸⁹Zr-рамуцирумаб по данным работы Li и др. [14].

Данные при клиническом исследовании препарата ⁸⁹Zr-атезолизумаб, опубликованном Bensch F. и др. [17], для всех радиочувствительных органов оказались в среднем на порядок ниже величин, полученных по данным доклинических исследований в работе Moroz A. и др. [11]. При этом наибольшие дозы зафиксированы в печени, селезенке и почках.

Li и др. [14] были проведены исследования на модели голых мышей, несущих подкожный ксенотрансплантат различных клеток PrCa линии (PC-3, LNCAP и LAPC-4). Наибольшие поглощенные дозы по этим данным были получены для линии рака предстательной железы LNCAP (в среднем – выше на 30%), а наименьшие – для LAPC-4 (в среднем ниже на 25%). В дальнейшем, при сравнении использовали дозы, полученные для линии рака предстательной железы LNCAP.

В работе Kristensen L. K. и др. [16] было проведено сравнение доз для немеченого трастузумаба, DFO-трастузумаба (случайный), DFO-трастузумаба (β-Gal) и DFO-трастузумаба (endoS2). Наименьшие поглощенные дозы были получены для DFO-трастузумаба (β-Gal) (в среднем ниже на 5%). Наибольшие – для DFO-трастузумаба (endoS2) (в среднем выше на 24%), которые и были использованы далее в работе при сравнении.

Исследования Moroz и др. [11] проводились для интактных самцов мышей на модели немелкоклеточного рака легкого человека H1975 и модели мышиной меланомы B15-F10. При этом выяснили, что дозы, полученные для модели B15-F10, оказались в среднем на 7% выше, по сравнению с дозами для модели H1975, и были использованы далее в работе при сравнении.

На основании полученных доз в органах и тканях были посчитаны эффективные дозы с использованием взвешивающих коэффициентов из Публикации МКРЗ 60 [27] и Публикации МКРЗ 103 [28] (Табл. 5).

 

Табл. 5. Эффективные дозы, согласно Публикации МКРЗ 60 [27] и Публикации МКРЗ 103 [28] / Table 5. Effective doses according to ICRP Publication 60 [27] and ICRP Publication 103 [28]

	Эффективные дозы [Effective dose]
	Публикация МКРЗ 60 1 МБк [Publication ICRP 60 1 MBq]	Публикация МКРЗ 103 1 МБк [Publication ICRP 103 1MBq]	Публикация МКРЗ 60 за процедуру (70 МБк) [CRP publication 60 per examination (70 MBq)]	Публикация МКРЗ 103 за процедуру (70 МБк) [CRP publication 103 per examination (70 MBq)]
Li и др., 2019, PC-3 [14] 89Zr-DF-рамуцирумаб [89Zr-DF-ramucirumab]	0,14	0,15	10,02	10,75
Li и др., 2019, LNCAP [14] 89Zr-DF-рамуцирумаб [89Zr-DF-ramucirumab]	0,18	0,19	12,34	13,09
Li и др., 2019, LAPC-3 [14] 89Zr-DF-рамуцирумаб [89Zr-DF-ramucirumab]	0,12	0,13	8,22	8,85
Kristensen L. K. и др., 2019, random [16] 89Zr-DFO-трастузумаб (случайный) [89Zr-DFO-trastuzumab (random)]	0,07	0,08	4,77	5,79
Kristensen L. K. и др., 2019, β-Gal [16] 89Zr-DFO-трастузумаб (β-Gal) [89Zr-DFO-trastuzumab (β-Gal)]	0,12	0,14	8,54	9,82
Kristensen L. K. и др., 2019, endoS2 [16] 89Zr-DFO-трастузумаб (endoS2) [89Zr-DFO-trastuzumab (endoS2)]	0,18	0,22	12,80	15,23
Kristensen L. K. и др., 2019, endoS2-R [16] 89Zr-DFO-трастузумаб (endoS2-R) [89Zr -DFO-trastuzumab (endoS2-R)]	0,10	0,11	7,03	7,94
Holland J. P. и др., 2010 [15] 89Zr-DFO-трастузумаб [89Zr-DFO-trastuzumab]	1,43	1,60	99,96	111,76
Bensch F. и др., 2018 [17] 89Zr-атезолизумаб [89Zr-atezolizumab]	0,86	0,90	59,95	63,30
Moroz A. и др., 2018, B15F10 [11] 89Zr-атезолизумаб [89Zr-atezolizumab]	0,05	0,05	3,31	3,51
Moroz A. и др., 2018, H1975 [11] 89Zr-атезолизумаб [89Zr-atezolizumab]	0,04	0,04	2,58	2,75

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно проводимым клиническим исследованиям монокланальных антител, меченных ⁸⁹Zr, пациентам вводят активность в диапазоне от 45 до 88 МБк [17, 29]. В настоящей работе, на основании проведенных расчетов, были оценены дозы пациентов за диагностическую процедуру с учетом введения 70 МБк (рис. 1–3). Результаты показали, что дозы в радиочувствительных органах и тканях варьируют от 0,7 мГр (яички по данным из работы Moroz и др. [11]) до 440 мГр (селезенка по данным из работы Holland J. P. и др. [15]).

 

Рис. 1. Поглощенные дозы в органах и тканях пациентов при проведении диагностического исследования с ⁸⁹Zr-рамуцирумабом (70 МБк), полученные в разных работах / Fig. 1. Absorbed doses in organs and tissues of patients during a diagnostic examination with ⁸⁹Zr-ramucirumab (70 MBq), obtained in different studies

 

Рис. 2. Поглощенные дозы в органах и тканях пациентов при проведении диагностического исследования с ⁸⁹Zr-трастазумабом (70 МБк), полученные в разных работах / Fig. 2. Absorbed doses in organs and tissues of patients during a diagnostic examination with ⁸⁹Zr-trastazumab (70 MBq), obtained in different studies

 

Рис. 3. Поглощенные дозы в органах и тканях пациентов при проведении диагностического исследования с ⁸⁹Zr-атезолизумабом (70 МБк), полученные в разных работах / Fig. 3. Absorbed doses in organs and tissues of patients during a diagnostic examination with ⁸⁹Zr-atezolizumab (70 MBq), obtained in different studies

 

Полученные в работе поглощенные дозы для разных моноклональных антител, меченных ⁸⁹Zr, были сопоставлены с дозами, полученными в других работах.

Сравнение поглощенных доз, полученных в настоящей работе для ⁸⁹Zr-рамуцирумаба, с дозами из работы Zhukovsky и др. [12] представлены на рисунке 1. Полученные в настоящей работе дозы, основанные на биораспределении этого препарата у мышей [14], для всех радиочувствительных органов и тканей, кроме мышц, оказались ниже, иногда – до 90%. Обратный результат был получен при сравнении этих же доз с поглощенными дозами, представленными в работе Meyer и др. [30] для мышей с раком молочной железы. Они оказались на 90–95% выше. Этот факт может объясняться разными моделями опухолей, исследованных в двух работах (модель рака предстательной железы и рака молочной железы), а также разными методиками радиометрии.

Поглощенные дозы от ⁸⁹Zr-трастазумаба, полученные в настоящей работе на основании данных биораспределения у мышей с линиями клеток рака яичников и рака молочной железы [15, 16], были сопоставлены с дозами из работы Zhukovsky и др. [12] для общей модели антител, а также с дозами, полученными в работе Lanforest и др. [29] для женщин с HER2-положительным раком молочной железы (рис. 2). Поглощенные дозы в работах Zhukovsky и др. и Lanforest и др. оказались для большинства органов выше на 30–100% по сравнению с дозами, полученными в настоящей работе на основании данных биораспределения ⁸⁹Zr-трастазумаба из работы Kristensen и др. [16]. Данные различия могут быть связаны с тем, что в работе Lanforest и др. оценка поглощенных доз проводилась для женщин с HER2-положительным раком молочной железы, в то время как в работе Kristensen и др. [16] – для мышей с раком яичников, и соответственно, разными камерами накопления и скоростями перехода. Еще большие дозы для таких органов, как надпочечники, молочная железа, поджелудочная железа, красный костный мозг, желудок, селезенка, тимус, легкие, желчный пузырь и сердце были определены в настоящей работе на основании данных о биораспределении ⁸⁹Zr-трастазумаба из работы Holland и др. [15]. При этом расхождения доз в сердце и селезенке было более чем в пять раз, а в легких отмечалось превышение в десять раз. Столь высокие расхождения могут быть связаны с различием в чувствительности и точности методик проведения радиометрии для оценки биораспределения РФЛП с ксенотрансплантатами опухоли.

Поглощенные дозы в органах и тканях, полученные в настоящей работе для ⁸⁹Zr-атезолизумаба по данным биораспределения из работы Moroz и др. [11] для интактных самцов мышей на модели немелкоклеточного рака легкого человека (рис. 3), оказались почти для всех органов в два раза ниже по сравнению с дозами, определенными по общей модели для моноклональных антител из работы Zhukovsky и др. [12]. Необходимо отметить, что еще большие дозы (в 4-5 раз выше) были определены по данным биораспределения ⁸⁹Zr-атезолизумаба из клинического исследования, основанного на 25 пациентах с местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря, немелкоклеточным раком легкого и раком молочной железы, представленного в работе Bensch и др. [17].

Эффективные дозы, полученные на основании Публикации 103 МКРЗ, оказались до 10% выше доз, полученных на основании Публикации 60 МКРЗ. Оценка эффективных доз пациентов при введении моноклональных антител, меченных ⁸⁹Zr, на основании разных источников, демонстрирует разброс до порядка. Наибольшее значение дозы – 1,6 мЗв при введении 1 МБк – было определено на основании данных биораспределения ⁸⁹Zr-траcтузумаба из работы Holland J. P. и др. [15]. Наименьшее значение дозы – 0,4 мЗв – определено по данным биораспределения ⁸⁹Zr-атезолизумаба из работы Moroz и др. [11]. Эффективные дозы, полученные за процедуру (70 МБк), на основании этих данных, варьируют от 3 мЗв до 112 мЗв для разных моноклональных антител: 8–11 мЗв для ⁸⁹Zr-рамуцирумаба; 8–112 мЗв для ⁸⁹Zr-траcтузумаба; 3–63 мЗв для ⁸⁹Zr-атезолизумаба. При этом эффективная доза за процедуру, определенная на основании органных доз из работы Zhukovsky и др. [12] с использованием общей модели биораспределения монокланальных антител, оказалась 42 мЗв, что входит в определенный в настоящей работе диапазон эффективных доз для обследованных монокланальных антител, определенный на основании экспериментальных данных, однако может приводить к завышению дозы до пяти раз для ⁸⁹Zr-рамуцирумаба.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе на основании данных доклинических и клинических исследований были определены поглощенные дозы в органах и тканях и эффективные дозы у пациентов при использовании меченных ⁸⁹Zr моноклональных антител к различным опухолевым антигенам. Проведено сравнение с дозами, определенными на основании общей модели биораспределения моноклональных антител.

На основе анализа доступных источников и собственных оценок доз можно сделать вывод о противоречивости результатов определения поглощенных в органах и тканях и эффективных доз у пациентов при использовании для диагностики онкологических заболеваний моноклональных антител, меченных ⁸⁹Zr. При этом поглощенные дозы, по данным разных источников, варьируют в пределах порядка в рамках одного органа и достигают 440 мГр за процедуру. Эффективная доза варьируется от 3 до 112 мЗв за процедуру. Это может быть связано с различием в дизайне исследований, методах радиометрии и оценки доз. Полученные результаты демонстрируют большую погрешность (вплоть до порядка) при оценке доз внутреннего облучения пациентов при проведении диагностических исследований с применением монокланальных антител, меченных ⁸⁹Zr.

Также необходимо отметить крайне ограниченные данные клинических исследований о биораспределении моноклональных антител у пациентов. В связи с этим оценки доз, проведенные в настоящей работе, в основном, основаны на биораспределении у мышей с моделями различных опухолей. Значения доз, определенные с применением общей модели биораспределения моноклональных антител, в основном, находятся в рамках доз, определенных для обследованного в настоящей работе набора монокланальных антител, что демонстрирует возможность использования данной модели для грубой оценки доз внутреннего облучения пациентов. Для более точной и специфической оценки доз пациентов при введении моноклональных антител, меченных ⁸⁹Zr, необходима стандартизация подходов к определению внутренних доз облучения с использованием наиболее эффективных методологических решений и программных продуктов, а также проведение дальнейших исследований в данном направлении, в том числе в условиях клинического применения диагностических РФЛП на основе моноклональных антител.

About the authors

Larisa A. Chipiga

Professor P. V. Ramzaev Saint Petersburg Research Institute of Radiation Hygiene; A. M. Granov Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies; Almazov National Medical Research Centre

Author for correspondence.
Email: larisa.chipiga@gmail.com
SPIN-code: 3920-7798

Ph. D. in Engineering Sciences, Researcher at the laboratory of radiation hygiene of medical organizations, Researcher, Associate Professor

Russian Federation, 8 st. Mira, St. Petersbur, 197101; 70 Leningradskaya str., Pesochny settlement, Saint Petersburg, 197758; Saint Petersburg

Anna E. Petrova

Professor P. V. Ramzaev Saint Petersburg Research Institute of Radiation Hygiene

Email: anyapetrova2797@gmail.com
SPIN-code: 6069-4710

junior research fellow

Russian Federation, 8 st. Mira, St. Petersbur, 197101

Artem A. Mosunov

Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University

Email: zawq2000@gmail.com

student

Russian Federation, 29 Polytechnicheskaya st., St. Petersburg, 195251

Laura T. Naurzbaeva

Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University

Email: naurzbaeva.laura@gmail.com
SPIN-code: 5942-2573

student

Russian Federation, 29 Polytechnicheskaya st., St. Petersburg, 195251

Stanislaus M. Kushnarenko

Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University

Email: arichikaaris@mail.ru

student

Russian Federation, 29 Polytechnicheskaya st., St. Petersburg, 195251

Dmitry D. Lavreshov

Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University

Email: ldd99@mail.ru

student

Russian Federation, 29 Polytechnicheskaya st., St. Petersburg, 195251

Alexander V. Vodovatov

Professor P. V. Ramzaev Saint Petersburg Research Institute of Radiation Hygiene; Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: vodovatoff@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5191-7535
SPIN-code: 4560-8978

Ph. D. in Biological Sciences, Head of radiation hygiene of medical organizations, Associate Professor, Department of Hygiene

Russian Federation, 8 st. Mira, St. Petersbur, 197101; Saint Petersburg

Andrey A. Stanzhevsky

A. M. Granov Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies

Email: stanzhevsky@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1630-0564
SPIN-code: 4025-4260

Doctor of Medicine (MD), Deputy Director for research

Russian Federation, 70 Leningradskaya str., Pesochny settlement, Saint Petersburg, 197758

Dmitriy N. Maistrenko

A. M. Granov Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies

Email: dn_maystrenko@rrcrst.ru
ORCID iD: 0000-0001-8174-7461
SPIN-code: 7363-4840
Scopus Author ID: 57193120885
ResearcherId: AAA-9446-2020

Doctor of Medicine (MD), Director

Russian Federation, 70 Leningradskaya str., Pesochny settlement, Saint Petersburg, 197758

References

Supplementary files