Актуальные вопросы клинических испытаний радиофармацевтических лекарственных препаратов на современном этапе развития ядерной медицины
- Авторы: Ефимов Н.В.1, Лебединец А.А.2
-
Учреждения:
- Северо-Западный институт медико-биологических проблем и охраны окружающей среды
- Ленинградский областной клинический онкологический диспансер им. Л. Д. Романа
- Выпуск: Том 3, № 4 (2021)
- Страницы: 92-95
- Раздел: Актуальные проблемы: дискуссионная трибуна
- URL: https://journals.eco-vector.com/PharmForm/article/view/106317
- DOI: https://doi.org/10.17816/phf106317
- ID: 106317
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В настоящее время наблюдается усиление интереса врачей к радиофармацевтическим лекарственным препаратам, что связано с повышением их эффективности и безопасности за счет использования в рецептуре альфа-излучающих изотопов и лигандов с высокой избирательностью. По прогнозу агентства MarketsandMarkets рынок ядерной медицины вырастет с 4,8 миллиарда долларов в 2021 году до 7,5 миллиарда к 2026 г. с совокупным среднегодовым темпом роста в 9%. Российской Федерации предстоит работать над импортозамещением с созданием аналогов незарегистрированных в России препаратов зарубежного производства, а также оригинальных разработок, которые должны отвечать мировому уровню. Продвижение новых препаратов до пациентов невозможно без проведения клинических испытаний, соответствующих критериям GCP. Даже в странах с высоким развитием биомедицинских технологий не хватает ресурсов для проведения клинических испытаний новых РФЛП. Важнейшими лимитирующими факторами являются высокая стоимость исследований с использованием открытых источников радиационного излучения и несоответствие традиционной методики клинических испытаний уникальным свойствам новых РФЛП и действенному методу тераностики, при котором используются диагностическая и терапевтическая пары радионуклидов. Для преодоления этих трудностей оценки РФЛП, в частности, предлагается нулевая фаза клинических испытаний на нескольких добровольцах с заболеванием и организация специализированных испытательных клинических центров.
Полный текст
СОКРАЩЕНИЯ:
GCP – Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза;
РФЛП – радиофармацевтические лекарственные препараты.
В настоящее время наблюдается усиление интереса врачей к радиофармацевтическим лекарственным препаратам. По прогнозу агентства MarketsandMarkets рынок ядерной медицины вырастет с 4,8 миллиарда долларов в 2021 году до 7,5 миллиарда к 2026 г. с совокупным среднегодовым темпом роста в 9%.
В государственный реестр лекарственных средств внесены сведения о 107 РФЛП тридцати непатентованных на- именований, в которых использованы 19 изотопов. На заседании экспертного совета Государственной Думы 12.03.2018 г. директор департамента науки, инновационного развития и управления медико-биологическими рисками здоровью человека Минздрава РФ И. В. Коробко отметил, что «для расширения номенклатуры используемых изотопов необходимо работать над импортозамещением с созданием аналогов незарегистрированных в России препаратов зарубежного производства, а также оригинальных разработок, которые будут соответствовать мировому уровню».
Это стало еще более актуальным в современных условиях. Однако для оценки соответствия мировому уровню необходима организация клинических испытаний, соответствующих международным стандартам. Это сложная задача, прогнозировать решение которой в ближайшее время не представляется возможным.
Фактически в настоящее время в соответствии с Государственным реестром лекарственных средств, в России проводится одно рандомизированное открытое многоцентровое исследование четвертой фазы по оценке эффективности и безопасности стандартной дозы изотопа радия (радия хлорид [223 Ra], торговое наименование препарата – Ксофиго) у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Этот препарат компании «Байер» был зарегистрирован в 2016 году и исследование на территории России осуществляется в связи с перерегистрацией по новым правилам. Оно проводится в шести медицинских организациях.
Проведенный нами по базам медицинских данных и сайтам ведущих федеральных исследовательских центров радио- логии поиск не выявил законченных полноценных испытаний РФЛП. Следует отметить, что пункт 5 статьи 13 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» [1] предусматривает возможность применения радиофармпрепаратов, изготовленных непосредственно в медицинских организациях, без их государственной регистрации. Поскольку основная доля препаратов готовится в медицинских центрах в генераторах или циклотронах из поставляемых производителем или вендером наборов, то проведение их клинических испытаний никак не регламентируется. Отсутствие клинических испытаний не позволяет провести научную оценку диагностической валидности, а также эффективности и безопасности лечебной технологии с применением РФЛП. Для новых разработок выход на международный уровень без испытаний по правилам GCP исключен.
Очевидно, что организация клинических испытаний является сложной задачей для ведущих мировых производителей и центров ядерной медицины.
Показательно, что в Кокрайновской базе систематических обзоров за последние два года оценке РФЛП посвящены лишь три обзора из 825. Один из них был удален из-за нарушения протокола, а в двух других констатируется отсутствие надежных клинических испытаний из-за малого числа пациентов.
В настоящее время около 95% РФЛП используются для диагностики, но наблюдается расширение их применения для лечения, особенно в области онкологии. Примерами являются лечение рака печени микросферами иттриума-90, опухолей щитовидной железы – йодом-131, нейроэндокринных опухолей – лютецием-177. Данные радионуклиды являются бета-излучающими. Бета-частицы проникают в ткани на 1–12 мм и в этой сфере вызывают цитотоксический эффект.
В настоящее время расширяется применение альфа-излучающих радионуклидов таких как актиний-225, астатин-211, лютеций-177. Альфа-частицы обладают ограниченной (0,005–0,11мм) проницаемостью, но высокой энергией, что предполагает их очень сильный и целенаправленный цитотоксический эффект [2].
Ведется интенсивная разработка новых препаратов, в которых радиоизотоп, соединенный с лигандом-носителем, включается в системную таргетную терапию и, чтобы обеспечить ее эффективность и безопасность, способы доставки радионуклида в цель должны быть согласованы с методами визуализации и дозиметрии [3]. Этот подход лежит в основе тераностики [4]. Отдельные впечатляющие успехи применения этого метода у онкологических пациентов предполагают их широкую научную оценку для возможного внедрения в клиническую практику. Но такая интеграция диагностики и лечения требует адаптации методов клинических испытаний [5].
Имеется ряд проблем, которые усложняют традиционный подход к клиническим испытаниям РФЛП. К ним, в частности, относятся высокая стоимость исследований с использованием открытых источников радиационного излучения. Не соответствует уникальным свойствам РФЛП и устоявшееся убеждение, что эффективность противоракового (противовоспалительного, противоинфекционного) препарата определяется переносимой токсичностью. Такой подход полагает основной целью первой фазы исследования определение максимально переносимой дозы нового препарата, которая применяется во второй фазе.
В целях преодоления этих трудностей для оценки РФЛП предлагается введение нулевой фазы клинических испытаний на нескольких добровольцах с онкологическим заболеванием [6]. В этой фазе используются несколько малых доз нового препарата с минимальной токсичностью и радиоактивностью. Этого достаточно, чтобы определить способность препарата достигнуть опухоли, а также состояние рецепторов опухолевых клеток у конкретного пациента, и разделить пациентов по степени чувствительности к лечению [7].
Нулевая фаза позволяет сэкономить время и деньги. Особенностью ее является отсутствие лечебного воздействия на привлеченных пациентов, хотя они своим участием в испытаниях могут помочь другим людям. Поскольку применяемые дозы препарата минимальные, то минимален и риск для участников. Кроме того, при определенных условиях они могут быть привлечены к следующей фазе испытаний. Эти особенности должны быть учтены при этической экспертизе.
Следует отметить, что даже в странах с высоким развитием биомедицинских технологий не хватает ресурсов для проведения клинических испытаний новых РФЛП. Чтобы обеспечить открытие и разработку новых целенаправленных радиофармацевтических препаратов, Национальный институт рака США адаптировал свое подразделение по клиническим испытаниям, чтобы оно соответствовало требованиям программы разработки агентов, которые содержат радиоактивный изотоп в составе изучаемого лекарственного препарата [8].
Отдельной актуальной проблемой является исследование биоэквивалентности или экспертиза биосимиляров при копировании препаратов в целях импортозамещения. И методологическая, и организационная составляющие этих исследований требуют обсуждения и решения в ближайшее время.
В заключение важно отметить, что в этом кратком обзоре невозможно было охватить всю широту и раскрыть глубину данной актуальной проблемы. Для ее решения требуются совместные усилия фармакологов, специалистов радиационной медицины, онкологов и клиницистов других областей, в которых будут эффективны РФЛП.
Об авторах
Николай Владимирович Ефимов
Северо-Западный институт медико-биологических проблем и охраны окружающей среды
Email: nvef@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7703-0190
д-р мед. наук, профессор, научный редактор
Россия, Санкт-ПетербургАндрей Александрович Лебединец
Ленинградский областной клинический онкологический диспансер им. Л. Д. Романа
Автор, ответственный за переписку.
Email: onco@lokod.ru
канд. мед. наук, заведующий отделением химиотерапии дневного стационара
Россия, Ленинградская областьСписок литературы
- Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (последняя редакция) // Справочно-правовая система «КонсультантПлюс». – URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/ (дата обращения: 12.04.2022).
- Egorova B. V., Fedorova O. A., Kalmykov S. N. Cationic radionuclides and ligands for targeted therapeutic radiopharmaceuticals // Russ Chem Rev. 2019. Vol. 88, no. 9. P. 901–24.
- St James S., Bednarz B., Benedict S., et al. Current Status of Radiopharmaceutical Therapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021.Vol. 109, no. 4. P. 891–901.
- Turner J. H. Recent advances in theranostics and challenges for the future // Br J Radiol. 2018. Vol. 91, no. 1091. P. 20170893.
- Poot A. J., Lam M. G. E. H., van Noesel M. M. The Current Status and Future Potential of Theranostics to Diagnose and Treat Childhood Cancer // Front Oncol 2020. Vol. 10. P. 578286. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.578286
- Kunos C. A., Rubinstein L. V., Capala J., et al. Phase 0 Radiopharmaceutical-Agent Clinical Development // Front Oncol. 2020. Vol. 10. P. 1310. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01310
- Alipour M., Baneshi M., Hosseinkhani S., et al. Recent progress in biomedical applications of RGD-based ligand: From precise cancer theranostics to biomaterial engineering: A systematic review // J Biomed Mater Res A. 2020. Vol. 108, no. 4. P. 839–850. https://doi.org/10.1002/jbm.a.36862
- Kunos C. A., Mankoff D. A., Schultz M. K., et al. Radiopharmaceutical Chemistry and Drug Development-What’s Changed? // Semin Radiat Oncol. 2021. Vol. 31, no. 1. P. 3–11. https://doi.org/10.1016/j.semradonc.2020.07.006
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)