Current issues in clinical trials of radiopharmaceutical drugs at the present stage of nuclear medicine development

Full Text

СОКРАЩЕНИЯ:

GCP – Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза;

РФЛП – радиофармацевтические лекарственные препараты.

В настоящее время наблюдается усиление интереса врачей к радиофармацевтическим лекарственным препаратам. По прогнозу агентства MarketsandMarkets рынок ядерной медицины вырастет с 4,8 миллиарда долларов в 2021 году до 7,5 миллиарда к 2026 г. с совокупным среднегодовым темпом роста в 9%.

В государственный реестр лекарственных средств внесены сведения о 107 РФЛП тридцати непатентованных на- именований, в которых использованы 19 изотопов. На заседании экспертного совета Государственной Думы 12.03.2018 г. директор департамента науки, инновационного развития и управления медико-биологическими рисками здоровью человека Минздрава РФ И. В. Коробко отметил, что «для расширения номенклатуры используемых изотопов необходимо работать над импортозамещением с созданием аналогов незарегистрированных в России препаратов зарубежного производства, а также оригинальных разработок, которые будут соответствовать мировому уровню».

Это стало еще более актуальным в современных условиях. Однако для оценки соответствия мировому уровню необходима организация клинических испытаний, соответствующих международным стандартам. Это сложная задача, прогнозировать решение которой в ближайшее время не представляется возможным.

Фактически в настоящее время в соответствии с Государственным реестром лекарственных средств, в России проводится одно рандомизированное открытое многоцентровое исследование четвертой фазы по оценке эффективности и безопасности стандартной дозы изотопа радия (радия хлорид [223 Ra], торговое наименование препарата – Ксофиго) у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Этот препарат компании «Байер» был зарегистрирован в 2016 году и исследование на территории России осуществляется в связи с перерегистрацией по новым правилам. Оно проводится в шести медицинских организациях.

Проведенный нами по базам медицинских данных и сайтам ведущих федеральных исследовательских центров радио- логии поиск не выявил законченных полноценных испытаний РФЛП. Следует отметить, что пункт 5 статьи 13 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» [1] предусматривает возможность применения радиофармпрепаратов, изготовленных непосредственно в медицинских организациях, без их государственной регистрации. Поскольку основная доля препаратов готовится в медицинских центрах в генераторах или циклотронах из поставляемых производителем или вендером наборов, то проведение их клинических испытаний никак не регламентируется. Отсутствие клинических испытаний не позволяет провести научную оценку диагностической валидности, а также эффективности и безопасности лечебной технологии с применением РФЛП. Для новых разработок выход на международный уровень без испытаний по правилам GCP исключен.

Очевидно, что организация клинических испытаний является сложной задачей для ведущих мировых производителей и центров ядерной медицины.

Показательно, что в Кокрайновской базе систематических обзоров за последние два года оценке РФЛП посвящены лишь три обзора из 825. Один из них был удален из-за нарушения протокола, а в двух других констатируется отсутствие надежных клинических испытаний из-за малого числа пациентов.

В настоящее время около 95% РФЛП используются для диагностики, но наблюдается расширение их применения для лечения, особенно в области онкологии. Примерами являются лечение рака печени микросферами иттриума-90, опухолей щитовидной железы – йодом-131, нейроэндокринных опухолей – лютецием-177. Данные радионуклиды являются бета-излучающими. Бета-частицы проникают в ткани на 1–12 мм и в этой сфере вызывают цитотоксический эффект.

В настоящее время расширяется применение альфа-излучающих радионуклидов таких как актиний-225, астатин-211, лютеций-177. Альфа-частицы обладают ограниченной (0,005–0,11мм) проницаемостью, но высокой энергией, что предполагает их очень сильный и целенаправленный цитотоксический эффект [2].

Ведется интенсивная разработка новых препаратов, в которых радиоизотоп, соединенный с лигандом-носителем, включается в системную таргетную терапию и, чтобы обеспечить ее эффективность и безопасность, способы доставки радионуклида в цель должны быть согласованы с методами визуализации и дозиметрии [3]. Этот подход лежит в основе тераностики [4]. Отдельные впечатляющие успехи применения этого метода у онкологических пациентов предполагают их широкую научную оценку для возможного внедрения в клиническую практику. Но такая интеграция диагностики и лечения требует адаптации методов клинических испытаний [5].

Имеется ряд проблем, которые усложняют традиционный подход к клиническим испытаниям РФЛП. К ним, в частности, относятся высокая стоимость исследований с использованием открытых источников радиационного излучения. Не соответствует уникальным свойствам РФЛП и устоявшееся убеждение, что эффективность противоракового (противовоспалительного, противоинфекционного) препарата определяется переносимой токсичностью. Такой подход полагает основной целью первой фазы исследования определение максимально переносимой дозы нового препарата, которая применяется во второй фазе.

В целях преодоления этих трудностей для оценки РФЛП предлагается введение нулевой фазы клинических испытаний на нескольких добровольцах с онкологическим заболеванием [6]. В этой фазе используются несколько малых доз нового препарата с минимальной токсичностью и радиоактивностью. Этого достаточно, чтобы определить способность препарата достигнуть опухоли, а также состояние рецепторов опухолевых клеток у конкретного пациента, и разделить пациентов по степени чувствительности к лечению [7].

Нулевая фаза позволяет сэкономить время и деньги. Особенностью ее является отсутствие лечебного воздействия на привлеченных пациентов, хотя они своим участием в испытаниях могут помочь другим людям. Поскольку применяемые дозы препарата минимальные, то минимален и риск для участников. Кроме того, при определенных условиях они могут быть привлечены к следующей фазе испытаний. Эти особенности должны быть учтены при этической экспертизе.

Следует отметить, что даже в странах с высоким развитием биомедицинских технологий не хватает ресурсов для проведения клинических испытаний новых РФЛП. Чтобы обеспечить открытие и разработку новых целенаправленных радиофармацевтических препаратов, Национальный институт рака США адаптировал свое подразделение по клиническим испытаниям, чтобы оно соответствовало требованиям программы разработки агентов, которые содержат радиоактивный изотоп в составе изучаемого лекарственного препарата [8].

Отдельной актуальной проблемой является исследование биоэквивалентности или экспертиза биосимиляров при копировании препаратов в целях импортозамещения. И методологическая, и организационная составляющие этих исследований требуют обсуждения и решения в ближайшее время.

В заключение важно отметить, что в этом кратком обзоре невозможно было охватить всю широту и раскрыть глубину данной актуальной проблемы. Для ее решения требуются совместные усилия фармакологов, специалистов радиационной медицины, онкологов и клиницистов других областей, в которых будут эффективны РФЛП.

About the authors

Nikolay V. Efimov

North-West Institute of Medical and Biological Problems and Environmental Protection Publishing House

Email: nvef@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7703-0190

Doctor of Medicine (MD), Professor, Scientific Editor

Russian Federation, Saint Petersburg

Andrey A. Lebedinets

Leningrad Regional Clinical Oncological Dispensary named after L.D. Roman

Author for correspondence.
Email: onco@lokod.ru

Ph.D. in Medicine, Head of the Department of Chemotherapy, Day Hospital

Russian Federation, Leningrad region

References

Supplementary files