Изыскание соединений с актопротекторной активностью среди производных аминоэтанола с кислотами цикла Кребса
- Авторы: Болотова В.Ц.1, Шустов Е.Б.1, Оковитый С.В.1
-
Учреждения:
- Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет
- Выпуск: Том 2, № 4 (2020)
- Страницы: 28-35
- Раздел: Медико-биологические науки
- URL: https://journals.eco-vector.com/PharmForm/article/view/50230
- DOI: https://doi.org/10.17816/phf50230
- ID: 50230
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Данное исследование проведено с учетом того, что продолжают оставаться актуальными поиск и внедрение в медицинскую практику препаратов для фармакологической коррекции утомления и восстановления физической работоспособности при астенических явлениях после перенесенных заболеваний, физических нагрузок у военнослужащих, спортсменов и лиц пожилого возраста.
В ходе исследования мы преследовали цель изучить влияние производных диметиламино- и диэтиламиноэтанола с интермедиатами цикла трикарбоновых кислот (производных аминоэтанола с кислотами цикла Кребса) на физическую работоспособность белых беспородных самцов мыши.
Исследование проводились на 490 беспородных мышах самцах массой 22–24 грамм. В качестве скрининговой модели для изучения влияния новых соединений на физическую работоспособность выбран тест предельного плавания с грузом.
Для выбора наиболее эффективного из синтезированных соединений был выполнен скрининг фармакологической активности влияния новых соединений, фумарового эфира диэтиламино- и диметиламиноэтанола с интермедиатами цикла Кребса, на физическую работоспособность самцов мыши.
Статистическую обработку полученных данных для установления различий между группами проводили, используя F-критерий дисперсионного анализа.
Как показали исследования, по своему влиянию на физическую работоспособность данные соединения превосходили препарат сравнения – деанола ацеглумат в оптимальной дозе 50 мг/кг.
В процессе разработки новых актопротекторных средств мы считаем целесообразным использовать способность кислот цикла Кребса усиливать антигипоксическую, актопротекторную и ноотропную активность базовых катионных групп в солях.
Полный текст
СОКРАЩЕНИЯ:
ДЭАЭ – диэтиламиноэтанол;
ДМАЭ – диметиламиноэтанол;
ГАМК – гамма аминомасляная кислота;
КА – коэффициент активности;
Ксэ – коэффициент сравнительной эффективности;
ЦНС – центральная нервная система;
ANOVA – метод дисперсионного анализа;
ФДЭС – соединение «Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат».
ВВЕДЕНИЕ
Физическая работоспособность является одним из наиболее информативных показателей состояния организма. Патологии и нарушения в работе печени [1], сердечно-сосудистой и дыхательной систем будут приводить к ее снижению. Еще одним фактором, влияющим на работоспособность, является состояние центральной нервной системы. Так, при различных травмах центральной нервной системы зачастую происходит не только снижение физической работоспособности, но и нарушение двигательной активности в целом [2].
Таким образом, физическая работоспособность является интегративным показателем здоровья организма в целом. Это делает тесты по оценке физической работоспособности важными в мониторинге наиболее значимых и распространенных заболеваний, являющихся наиболее частой причиной смерти и инвалидизации в развитых странах.
Актуальным является поиск и внедрение в медицинскую практику препаратов для фармакологической коррекции утомления и восстановления физической работоспособности при астенических явлениях после перенесенных заболеваний, физических нагрузок у военнослужащих, спортсменов и лиц пожилого возраста.
На сегодняшний день среди препаратов с актопротекторным действием одну из самых изученных групп составляют синтетические средства различных химических классов. Наиболее изучены производные имидазола: 2-этилтиобензимидазол («эталонный» актопротектор) и производные аминоадамантана – адамонтилбромфениламин [3]. Тем не менее, номенклатура современных актопротекторных средств крайне ограниченна, несмотря на высокую потребность в них личного состава военных формирований, сотрудников спасательных служб, спортсменов, пациентов при различных астенических состояниях.
Представляет интерес поиск новых актопротекторов среди средств неистощающего характера, которые по химической структуре близки к естественным метаболитам организма и способны повышать устойчивость организма к физическим нагрузкам без увеличения потребления кислорода и теплопродукции, повышая коэффициент полезного действия [3].
В качестве потенциальных средств с актопротекторной активностью большой интерес представляют производные аминоэтанола (этаноламина), обладающие широким спектром фармакологической активности, в том числе в отношении умственной и физической работоспособности [4, 5].
Поскольку фармакологическая коррекция процессов умственного и физического утомления имеет ряд общих принципов, то соединения, обладающие ноотропным и антиоксидантным действием, перспективны для изучения в качестве актопротекторов [6].
Заметной актопротекторной активностью обладают также активаторы главного энергетического механизма клеток – цикла Кребса, к которым, в частности, относятся янтарная, яблочная, фумаровая, альфа-кетоглутаровая кислоты и препараты их солей [6–8].
В исследованиях Г.А. Фрелих и Е.И. Маевского было показано, что интермедиаты цикла трикарбоновых кислот способствуют сохранению дыхания митохондрий и поддержанию трансмембранного потенциала ионов водорода [9, 10].
Важно, что на мировом фармацевтическом рынке отсутствуют препараты с актопротекторной активностью, разработанные на основе фумаровой кислоты. В связи с этим поиск таких новых препаратов с актопротекторной активностью среди соединений, состоящих из фумарового эфира диэтиламиноэтанола с интермедиатами цикла трикарбоновых кислот, является актуальным.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение влияния производных диметиламино- и диэтиламиноэтанола с интермедиатами цикла трикарбоновых кислот на физическую работоспособность белых беспородных самцов мыши.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследования проводились на 490 беспородных мышах-самцах массой 22–24 г и выполнялось в соответствии с приказом Минздрава России от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики», согласно утвержденному письменному протоколу. Животные были получены из питомника лабораторных животных «Рапполово», прошли необходимый карантин и содержались в стандартных условиях сертифицированного вивария на обычном пищевом рационе со свободным доступом к воде.
Объектами исследования были выбраны соединения – продукты взаимодействия диметиламино- и диэти- ламиноэтанола с некоторыми интермедиатами цикла трикарбоновых кислот (фумаровый эфир ДЭАЭ и ДМАЭ в виде солей: с фумаровой и янтарной кислотами, L-малатом, альфа-кетоглутаратам), которые синтезированы на кафедре органической химии Санкт-Петербургского государственного химико-фармацевтического университета Минздрава России.
В качестве препаратов сравнения использовали:
– производное аминоэтанола, 2-(диметиламино)этанол N-ацетил-L-глутаминовой кислоты (деанола ацеглумат, ООО «Экохим-инновации», Россия);
– этилтиобензимидазол (ЗАО «Фармпроект», Россия).
Выбор этилтиобензимидазола происходил на основании следующих критериев:
– наличие данных о применении вещества для фармакологической коррекции физической работоспособности;
– доступность на российском фармацевтическом рынке;
– возможность энтерального введения экспериментальным животным.
Деанол ацеглумат является ноотропным препаратом, по химической структуре близким к естественным метаболитам головного мозга (таким как гамма аминомасляная и глутаминовая кислота). Оказывает нейропротекторное действие, способствует улучшению памяти и процесса обучения, оказывает положительное влияние при астенических и адинамических расстройствах (повышая двигательную и психическую активность пациентов).
Выбор его для сравнения происходил на основании следующих критериев:
– сходство структуры с изучаемым веществом;
– наличие данных о применении вещества для фармакологической коррекции физической работоспособности;
– доступность на российском фармацевтическом рынке;
– возможность энтерального введения экспериментальным животным.
Оценка работоспособности лабораторных животных в данной работе осуществлялась с помощью теста «Вынужденное плавание» с грузом. Классическая методика теста «отчаяния» Порсолта («Вынужденного плавания») используется для испытания антидепрессивного действия веществ [11]. Однако она, в силу своей простоты, широко применяется для оценки эффектов стимуляторов работоспособности в условиях стресса. Тест принудительного плавания представляет собой комбинированный жесткий вид стресса, сочетающий физический и эмоциональный компоненты [12, 13, 14].
Модификация данной методики Научным центром биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства позволяет применять его для оценки актопротекторных свойств. Для проведения теста животных (мышей) с дополнительным грузом 6% (аэробная нагрузка) или 10% (аэробно-анаэробная нагрузка) от массы тела, закрепленным на уровне крестца, помещали в резервуар с водой. Емкость для плавания, имеющую форму цилиндра (диаметр – 10 см, высота – 25 см) за сутки до исследования заполняли водой (22–24 °С) на треть объема таким образом, чтобы животное не имело возможности выпрыгнуть или достать до дна хвостом.
Исследование проводили в стандартных условиях (утренние часы, обычный уровень освещения). Животных накануне исследования на ночь оставляли без корма при свободном доступе к воде.
Лабораторным животным после взвешивания, за 45–60 минут до начала тестирования работоспособности зондом перорально вводили расчетную дозу исследуемого препарата. За 15–20 минут до начала тестирования работоспособности (для сглаживания возможной стресс-реакции) на животном фиксировали подобранный груз.
При начале исследования мышь без резких движений погружали в емкость с водой. Секундомер включали при первых плавательных движениях животного. Анализируемым показателем, отражающим физическую работоспособность лабораторных животных, было время предельного плавания животных (время до полного отказа от плавания) [15]. Увеличение длительности плавания мышей в минутах расценивали как повышение физической работоспособности животных.
Оценивали специфическую активность анализируемой субстанции, которая выражается в относительных единицах (по отношению к контролю, в безразмерном варианте или в процентном исчислении), на основе среднегрупповых значений по формуле:
КА=Хпр/Хк,
где
КА – коэффициент активности;
Хпр – значение анализируемого показателя работоспособности при приеме препарата Х;
Хк – в контрольной группе.
Кроме того, определяли коэффициент сравнительной эффективности по формуле:
Ксэ = Хпр/ Хэ,
где
Хпр – значение анализируемого показателя в условиях тестирования работоспособности при приеме препарата;
Хэ – то же при приеме эталонного препарата.
Статистическую обработку полученных данных для установления различий между группами (например, опытной и контрольной) проводили, используя F-критерий дисперсионного анализа. Числовые данные, приводимые в таблице, представлены в виде:
среднее арифметическое (М) ± стандартная ошибка среднего (m).
Уровень доверительной вероятности был задан равным 95%.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В процессе разработки новых актопротекторных средств мы считаем целесообразным использовать способность кислот цикла Кребса усиливать антигипоксическую, актопротекторную и ноотропную активность базовых катионных групп в солях. Такое свойство было показано в отношении янтарнокислых солей амтизола, гутимина, этилтиобензимидазола [16], 3-оксипиридина [17], ГАМК [18] и других соединений.
Мы предполагаем, что в химической структуре разрабатываемого перспективного актопротектора должны будут присутствовать следующие фармакофорные группировки:
- катионная часть – фумаровый эфир диэтиламиноэтанола.
- анионная часть – кислотный остаток одной из солей цикла Кребса (янтарной, яблочной, фумаровой или альфа-кетоглутаровой), выбор которой будет осуществлен по результатам проведенного скрининга.
Подобные структуры, но на основе янтарного эфира диметиламиноэтанола с отчетливым позитивным влиянием на работоспособность, устойчивость к гипоксии и стрессу, воздействию низких температур известны. В медицинской литературе описано антиастеническое действие диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты [19]. Как средство повышения физической работоспособности, особенно при воздействии низких температур, применялся препарат яктон (янтарная соль янтарного эфира диметиламиноэтанола) [20]. Адаптогенное и стресспротективное действие описано для сукцината моно[(2-диметиламино) этилового эфира] янтарной кислоты [21]. Так, при помещении животных на шесть часов в холодовую камеру (–15/–17 °С) применение сукцинатсодержащего препарата увеличивало их выживаемость. На модели двигательного стресса с использованием методики лишения экспериментальных животных сна, пищи и воды в медленно вращающемся барабане препарат показал выраженное защитное действие в отношении как показателей функциональной активности ЦНС, так и развития целого ряда патофизиологических проявлений стресс-синдрома [21].
Известно, что биологическую активность проявляют метильные и этильные производные аминоэтанола, которые являются предшественниками или аналогами холина (триметиламиноэтанола) и ацетилхолина, а также входят в состав фосфолипидов клеточных мембран. Именно эти производные и были использованы при разработке новых соединений.
К гидроксильному остатку аминоэтанола была присоединена фумаровая кислота с образованием фумарового эфира – соответствующего аминоэтанольного производного, ставшего катионной частью будущего соединения. В последующем были получены соли фумаровых эфиров аминоэтанола и кислот цикла Кребса (янтарной, яблочной, кетоглутаровой, фумаровой). На кафедре органической химии в Санкт-Петербургском государственном химико-фармацевтическом университете были синтезированы диэтиламиноэтанол (основание) и восемь соединений, являющихся солями кислот цикла Кребса аминоэтанольных производных фумаровой кислоты (табл. 1).
Для выбора наиболее эффективного из синтезированных соединений был выполнен скрининг фармакологической активности. В качестве скрининговой модели для изучения влияния новых соединений на физическую работоспособность выбран тест предельного плавания с грузом. Результаты выполнения животными этого теста зависят от их общего состояния и работоспособности, их эмоционального статуса, активности, устойчивости к гипоксии [12], что позволяет использовать данную методику в комплексе с другими биомедицинскими методиками для оценки нескольких направлений фармакологической активности, включая актопротекторную. Она стандартизирована и широко используется в биомедицинских исследованиях [15]. Скрининговое исследование выполнено на беспородных белых мышах, температура воды в бассейне 28 ± 1 оС, утяжеление – 6% от массы тела.
Так как для вновь синтезированных соединений не был известен рабочий диапазон доз, то в ходе скринингового исследования оценивалась также зависимость работоспособности животных от введенной дозы соединения. Исследовался диапазон доз от 10 до 75 мг/кг при однократном пероральном введении за час до проведения тестирования. Полученные результаты сопоставлялись не только с контрольной группой животных, которым вводилось эквиобъемное количество физиологического раствора, но и с препаратом сравнения – разрешенным к клиническому применению ноотропным средством аминоэтанольного ряда деанола ацеглуматом и этилтиобензимидазола гидрохлоридом. В каждой группе было по десять животных, что позволяло корректно проводить статистическую обработку данных.
Результаты скрининговой серии исследований представлены в табл. 2.
Анализ полученных данных показывает, что максимально высокую и статистически достоверную фармакологическую активность в скрининговом тесте показывают соединения «Фумарат – ДМАЭ – Фумарат» в дозе 75 мг/кг и «Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат» в дозе 10 мг/кг, а также сам диэтиламиноэтанол (ДЭАЭ основание) в дозе 50 мг/кг. По своему влиянию на работоспособность животных они превосходили препарат сравнения – деанола ацеглумат – в оптимальной дозе 50 мг/кг. Последний обеспечивал повышение времени предельного плавания животных на 74%, в то время как исследуемые соединения показали результаты +175%, +162% и +121% к контролю. Актопротекторная активность соединений «Фумарат – ДМАЭ – Фумарат» и «Фумарат –- ДЭАЭ – Сукцинат» сопоставима с эффектом этилтиобензимидазола гидрохлорида (доза 25 мг/кг).
Так как фармакологическая активность соединения обратно пропорциональна его дозе, вызывающей заданную степень эффекта, то по результатам скринингового исследования более активным может считаться вещество «Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат» (рис. 1).
В условиях аэробно-анаэробной физической работоспособности (плавание мышей с грузом 10%) ФДЭС был изучен в широком диапазоне доз от 1 мг/кг до 300 мг/кг (рис. 2).
Кривая «Доза-Эффект» для ФДЭС при тестировании физической работоспособности животных в тесте вынужденного плавания с грузом 10% представлена на рис. 2.
Доза ФДЭС 75 мг/кг дала наибольший прирост времени плавания. Несмотря на то, что он не достиг статистической значимости различий по сравнению с показателями группы плацебо-контроля, эта доза может быть выбрана для дальнейших исследований, так как в исследованиях других авторов она показала высокую нейротропную активность [22, 23, 24]. Отсутствие статистически значимых различий может быть обусловлено особенностями актопротекторного профиля действия соединения.
ВЫВОДЫ
Результаты проведенного исследования подтвердили, что на мировом фармацевтическом рынке отсутствуют препараты с актопротекторной активностью, разработанные на основе фумаровой кислоты. В связи с этим поиск таких препаратов среди соединений, состоящих из фумарового эфира диэтиламиноэтанола с интермедиатами цикла трикарбоновых кислот, является актуальным.
В процессе разработки новых актопротекторных средств мы считаем целесообразным использовать способность кислот цикла Кребса усиливать антигипоксическую, актопротекторную и ноотропную активность базовых катионных групп в солях.
Янтарная соль фумарового эфира диэтиламиноэтанола обладает актопротекторной активностью, увеличивая выносливость экспериментальных животных при однократном пероральном введении при аэробной и аэробно-анаэробной физической нагрузке.
Выраженность актопротекторного эффекта в условиях аэробной физической нагрузки янтарной соли фумарового эфира диэтиламиноэтанола (доза 10 мг/кг) сопоставима с таковым у этилтиобензимидазола гидро- хлорида (доза 25 мг/кг), но превосходит действие деанола ацеглумат (доза 50 мг/кг).
Актопротекторный эффект янтарной соли фумарового эфира диэтиламиноэтанола реализуется в дозе 75 мг/кг в условиях аэробно-анаэробной физической нагрузки.
Новые соединения фумарового эфира диэтиламино- и диметиламиноэтанола с интермедиатами цикла Кребса по своему влиянию на физическую работоспособность превосходили препарат сравнения – деанола ацеглумат в оптимальной дозе 50 мг/кг. Последний обеспечивал повышение времени предельного плавания животных на 74%, в то время как исследуемые соединения показали результаты +175%, +162%, +121% к контролю. Актопротекторная активность соединений «Фумарат – ДМАЭ – Фумарат» (доза 75 мг/кг) и «Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат» (доза 10 мг/кг) сопоставима с эффектом этилтиобензимидазола гидрохлорида (доза 25 мг/кг).
Рис. 1. Структурная формула бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата
Fig. 1. Structural formula bis{2-[(2E)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoyloxy]-N,N-diethylethanamine} butanedioate
№ п/п | Соединение | ||
Катионная часть | Анионная часть | ||
Кислота | Производное аминоэтанола | Кислота | |
1 | - | Диэтиламиноэтанол | - |
2 | Фумаровая | Альфа-кетоглутаровая | |
3 | Фумаровая | Фумаровая | |
4 | Фумаровая | Янтарная | |
5 | Фумаровая | DL-яблочная | |
6 | Фумаровая | Диметиламиноэтанол | Альфа-кетоглутаровая |
7 | Фумаровая | Фумаровая | |
8 | Фумаровая | Янтарная | |
9 | Фумаровая | DL-яблочная |
Табл.1.
Исследуемые соединения фумаровой кислоты
Table 1.
Test compounds of fumaric acid
Рис. 2. Кривая «Доза – Эффект» для однократного введения ФДЭС при тестировании физической работоспособности лабораторных животных
Fig. 2. Dose-Effect curve for single administration of PDES when testing the physical performance of laboratory animals
№ п/п | Препарат | Доза, мг/кг | Продолжительность плавания | |||
M±m, мин | КА,% | Ксэ1,% | Ксэ2,% | |||
1 | Контроль | - | 5,41±0,21 | 100 | 57 | 38 |
2 | Этилтиобензимидазола гидрохлорид | 25 | 14,23±1,23* | 272 | 151 | 100 |
3 | ДМАЭ – ацеглумат | 10 | 5,68±0,27 | 105 | 60 | 39 |
4 | ДМАЭ – ацеглумат | 25 | 4,03±0,34 | 75 | 43 | 40 |
5 | ДМАЭ – ацеглумат | 50 | 9,41±1,21* | 174 | 100 | 66 |
6 | ДМАЭ – ацеглумат | 75 | 8,56±1,39 | 158 | 91 | 61 |
7 | ДЭАЭ – основание | 10 | 8,54±1,17 | 156 | 90,8 | 60 |
8 | ДЭАЭ – основание | 25 | 7,95±1.08 | 147 | 84 | 56 |
9 | ДЭАЭ – основание | 50 | 11,95±1,66* | 221 | 127 | 84 |
10 | ДЭАЭ – основание | 75 | 7,77±0,82 | 144 | 83 | 55 |
11 | Фумарат – ДЭАЭ – основание | 10 | 7,04±1,56 | 130 | 75 | 49 |
12 | Фумарат – ДЭАЭ – основание | 25 | 6,33±0,84 | 117 | 67 | 44 |
13 | Фумарат – ДЭАЭ – основание | 50 | 4,10±0,48 | 76 | 44 | 29 |
14 | Фумарат – ДЭАЭ – основание | 75 | 7,17±0,81 | 133 | 76 | 50 |
15 | Фумарат – ДЭАЭ – Кетоглутарат | 10 | 6,86±1,45 | 127 | 73 | 48 |
16 | Фумарат – ДЭАЭ – Кетоглутарат | 25 | 8,39±0,72 | 155 | 89 | 60 |
17 | Фумарат – ДЭАЭ – Кетоглутарат | 50 | 7,92±0,55 | 146 | 84 | 56 |
18 | Фумарат – ДЭАЭ – Кетоглутарат | 75 | 8,61±1,20 | 159 | 91 | 61 |
19 | Фумарат – ДЭАЭ – Фумарат | 10 | 7,76±1,06 | 143 | 82 | 55 |
20 | Фумарат – ДЭАЭ – Фумарат | 25 | 5,83±0,42 | 108 | 62 | 41 |
21 | Фумарат – ДЭАЭ – Фумарат | 50 | 4,62±0,39 | 85 | 49 | 32,5 |
22 | Фумарат – ДЭАЭ – Фумарат | 75 | 4,50±0,42 | 83 | 48 | 31,6 |
23 | Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат | 10 | 14,17±4,26* | 262 | 151 | 99,6 |
24 | Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат | 25 | 6,06±0,89 | 112 | 64 | 43 |
25 | Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат | 50 | 5,19±0,97 | 96 | 55 | 36,5 |
26 | Фумарат – ДЭАЭ – Сукцинат | 75 | 4,91±0,93 | 91 | 52 | 34,5 |
27 | Фумарат – ДМАЭ – основание | 10 | 7,76±0,85 | 143 | 82 | 54,5 |
28 | Фумарат – ДМАЭ – основание | 25 | 9,23±1,16* | 171 | 98 | 64,9 |
29 | Фумарат – ДМАЭ – основание | 50 | 5,08±0,41 | 94 | 54 | 35,8 |
30 | Фумарат – ДМАЭ – основание | 75 | 4,72±0,28 | 87 | 51 | 33,2 |
31 | Фумарат – ДМАЭ – Фумарат | 10 | 5,13±0,74 | 95 | 55 | 36 |
32 | Фумарат – ДМАЭ – Фумарат | 25 | 5,50±0,49 | 102 | 58 | 39 |
33 | Фумарат – ДМАЭ – Фумарат | 50 | 7,33±0,80 | 135 | 78 | 51,5 |
34 | Фумарат – ДМАЭ – Фумарат | 75 | 14,85±3,60* | 275 | 158 | 104 |
35 | Фумарат – ДМАЭ – Сукцинат | 10 | 7,84±1,37 | 145 | 83 | 55 |
36 | Фумарат – ДМАЭ – Сукцинат | 25 | 6,73±1,78 | 124 | 72 | 47,3 |
37 | Фумарат – ДМАЭ – Сукцинат | 50 | 6,14±0,58 | 114 | 65 | 43,1 |
38 | Фумарат – ДМАЭ – Сукцинат | 75 | 7,32±1,35 | 135 | 78 | 51,4 |
39 | Фумарат – ДМАЭ – Кетоглутарат | 10 | 6,24±0,73 | 115 | 66 | 44 |
40 | Фумарат – ДМАЭ – Кетоглутарат | 25 | 8,02±1,18 | 148 | 85 | 56,4 |
41 | Фумарат – ДМАЭ – Кетоглутарат | 50 | 7,25±0,93 | 134 | 77 | 51 |
42 | Фумарат – ДМАЭ – Кетоглутарат | 75 | 7,69±0,48 | 142 | 82 | 54 |
Об авторах
Вера Цезаревна Болотова
Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: vera.bolotova@pharminnotech.com
SPIN-код: 5035-2066
кандидат фармацевтических наук, доцент, кафедра фармакологии и клинической фармакологии
Россия, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. АЕвгений Борисович Шустов
Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет
Email: shustov-msk@mail.ru
доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии
Россия, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. АСергей Владимирович Оковитый
Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет
Email: sergey.okovity@pharminnotech.com
ORCID iD: 0000-0003-4294-5531
SPIN-код: 7922-6882
Scopus Author ID: 6603899800
ResearcherId: Q-5122-2018
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии Санкт-Петербургского государственного химико-фармацевтического университета
Россия, 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. АСписок литературы
- EASL 2016. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia. 2016; 59: 1121–40. doi: 10.1007/s00125-016-3902-y.
- Агеева, А.Г. Восстановительное лечение больных, перенесших мозговой инсульт, в амбулаторных условиях / А.Г. Агеева, Е.М. Лондон, С.В. Ходарев // Материалы первого всероссийского съезда врачей восстановительной медицины РеаСпоМед. – Москва, 2007. – 357 с.
- Оковитый, С.В. Актопротекторы как синтетические адаптогены нового поколения / С.В. Оковитый // Психофармакология и биологическая наркология. – 2003. – Т. 3. – № 1–2. – С. 510–516
- Оковитый, С.В. Влияние различных фармакологических веществ на восстановление физической работоспособности после нагрузок в эксперименте / С.В. Оковитый, С.В. Радько // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2018. – Т. 81. – № 4. – С. 28–32.
- Сысоев, Ю.И. Производные этаноламина как нейропротекторные средства / Ю.И. Сысоев, И.А. Титович, С.В. Оковитый [и др.] // Фармация. – 2019. – Т. 68. – № 1. – С. 48–55.
- Шустов, Е.Б. Поиск закономерностей, определяющих антигипоксическую активность соединений с ноотропным и нейропротекторным действием / Е.Б. Шустов, В.Н. Каркищенко, Х.Х. Семенов [и др.] // Биомедицина. – 2015. – № 1. – С. 18–23.
- Оковитый, С.В. Антигипоксанты в современной клинической практике / С.В. Оковитый, Д.С. Суханов, В.А. Заплутанов [и др.] // Клиническая медицина. – 2012. – № 9. – С. 63–68.
- Оковитый, С.В. Применение сукцинатов в спорте / С.В. Оковитый, С.В. Радько // Вопросы курортологии, физио- терапии и лечебной физической культуры. – 2015. – Т. 92. – № 6. – С. 59–65.
- Фрелих, Г.А. Современные методы оценки функционального состояния митохондрий / Г.А. Фрелих, Н.Ю. Поломеева, А.С. Васильев [и др.] // СМЖ. – 2013. – № 3. – С. 7–13.
- Маевский, Е.И. Биохимические основы механизма действия фумарат-содержащих препаратов / Е.И. Маевский, Е.В. Гришина // Биомедицинский журнал Medline.ru. – 2017. – Т. 18. – С. 50–80.
- Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под редакцией А.Н. Миронова. – Москва: Издательство Гриф и К, 2012. – 944 с.
- Каркищенко, Н.Н. Очерки спортивной фармакологии. Том 1. Векторы экстраполяции / Н.Н. Каркищенко, В.В. Уйба, В.Н. Каркищенко [и др.] – Москва, Санкт-Петербург: Айсинг, 2013. – 288 с.
- Рылова М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов в эксперименте / М.Л. Рылова. – Ленинград: Медицина, 1964. – 148 с.
- Каркищенко, Н.Н. Методические рекомендации по биомедицинскому (доклиническому) изучению лекарственных средств, влияющих на физическую работоспособность / Н.Н. Каркищенко, В.Н. Каркищенко, Е.Б. Шустов Е.Б. [и др.] – Москва: ФМБА России, 2017. – 134 с.
- Бобков, Ю.Г. Фармакологическая коррекция утомления. / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков [и др.] – Москва: Медицина, 1984. – 208 с.
- Лукьянова, Л.Д. Проблемы фармакологической коррекции гипоксии и поиска антигипоксантов / Л.Д. Лукьянова // Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. – Москва, 1990. – С. 184 – 216.
- Багметова, В.В. Экспериментальное сравнение ноотропных свойств аналога ГАМК фенибута и его соли с янтарной кислотой. / В.В. Багметова, А.Н. Кривицкая, И.Н. Тюренков [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. – 2012. – Т. 19. – № 4. – С. 53–55.
- Hakus M, Guillot-Eliot N. Un nouvelle antiasthenique: la tonibral. Gas.Med.Fr. 2972; 79: 2353–6.
- Зайцев, А.Г. Резистентность организма к холоду и ее фармакологическая коррекция: специальность 14.00.32 – авиационная, космическая и морская медицина, 14.00.25 – фармакология: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Антон Георгиевич Зайцев; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им С.М. Кирова». – Санкт-Петербург, 1997. – 23 с.
- Лозинский, М.О. Сукцинат моно[(2-диметиламино) этилового эфира] янтарной кислоты, обладающий адаптогенным и стресспротективным действием / М.О. Лозинский, Ю.Г. Бобков, А.П. Шиванюк [и др.] // А.с. СССР 1433957. Бюл. – 1988. – № 40. – 12 с.
- Титович, И.А. Нейротропная активность нового производного аминоэтанола в условиях экспериментальной ишемии головного мозга / И.А. Титович, Ю.И. Сысоев, В.Ц. Болотова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2017. – Т. 80. – № 5. – С. 3–6.
- Титович, И.А. Изучение влияния производного аминоэтанола на когнитивные функции лабораторных животных / И.А. Титович, С.В. Радько, Д.С. Лисицкий [и др.] // Биомедицина. – 2017. – № 3. – С. 102–110.
- Титович, И.А. Антигипоксическая и ноотропная активность янтарной соли фумарового эфира диэтиламиноэтанола: специальность 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Ирина Александровна Титович; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургкий химико-фармацевтический университет Министерства здравоохранения Российской Федерации». – Санкт-Петербург, 2018. – 24 с.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)