Разработка дизайна доклинических испытаний радиофармпрепаратов для диагностики и терапии на основе пептида AMBA
- Авторы: Станжевский А.А.1, Мосунов А.А.2, Чипига Л.А.1,3,4, Водоватов А.В.3,5, Наурзбаева Л.2, Кушнаренко С.М.2, Лаврешов Д.Д.2, Петрова А.Е.2
-
Учреждения:
- Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова
- Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
- Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт радиационной гигиены имени профессора П.В. Рамзаева
- Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова
- Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
- Выпуск: Том 2, № 4 (2020)
- Страницы: 60-71
- Раздел: Медико-биологические науки
- URL: https://journals.eco-vector.com/PharmForm/article/view/52958
- DOI: https://doi.org/10.17816/phf52958
- ID: 52958
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Настоящее исследование связано с одним из перспективных направлений ядерной медицины: использование пептидов – аналогов бомбезина, меченных 68Ga для диагностики и 177Lu для терапии рака предстательной железы. В Российской Федерации проведение подобных доклинических испытаний радиофармацевтических лекарственных препаратов находится на стадии разработки дизайна исследования.
Целью данной работы являлась разработка дизайна доклинических испытаний радиофармацевтических лекарственных препаратов для оценки биораспределения пептида – аналога бомбезина, предназначенного для диагностики и терапии РПЖ.
Исследование проведено на основе анализа материалов, опубликованных в рецензируемых научных журналах. Отбор публикаций был осуществлен с использованием системы PubMed Central по ключевым словам: radionuclide therapy, nuclear medicine, AMBA, 68Ga и 177Lu. Была выполнена сравнительная оценка выборок животных/пациентов, методик сбора и регистрации данных и результатов накопления РФЛП в очагах и радиочувствительных органах и тканях.
Результаты исследования позволили установить минимальные требования к объему выборки экспериментальных животных (не менее 30 особей для каждого РФЛП), регистрации накопленной активности (прямая радиометрия и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)) и временным точкам (не менее пяти замеров в течение 120–240 минут для РФЛП, меченного 68Ga, и пяти замеров в течение 336 часов для РФЛП, меченного 177Lu) для оценки биораспределения РФЛП.
Полный текст
СОКРАЩЕНИЯ:
РФЛП – радиофармацевтические лекарственные препараты;
ПСМА – простатоспецифический мембранный антиген;
РПЖ – рак предстательной железы;
GRP – гастрин-рилизинг пептид;
GRPR – рецептор гастрин-рилизинг пептида;
ПЦР – полимеразная цепная реакция;
AMBA – пептиды – аналоги бомбезина;
VOI – представляющие интерес объемы;
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография;
ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография;
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт.
ВВЕДЕНИЕ
Прошло более 25 лет после первого использования 111In-пентетреотида в отделении ядерной медицины медицинского центра Erasmus (Роттердам) [1]. За это время спектр РФЛП для пептидной рецепторной терапии нейроэндокринных опухолей существенно увеличился, а накопленный опыт распространяется на другие гистологические типы опухолей [2, 3]. Наиболее яркими примерами этого являются радиолигандная терапия простатоспецифическим мембранным антигеном(ПСМА) для лечения РПЖ или CXCR4-направленная эндорадиотерапия при злокачественных новообразованиях, экспрессирующих хемокиновые рецепторы, – относительно новый маркер РПЖ.
ПСМА представляет собой мембранный гликопротеин, высокий уровень экспрессии которого отмечается, прежде всего, в клетках РПЖ и его метастазах. ПСМА также известен как фолатгидролаза I, глутаматкарбоксипептидаза II – интегральный мембранный протеин с молекулярной массой около 100 кД, впервые обнаруженный в клетках РПЖ линии LNCaP [4]. Антиген в норме экспрессируется на мембранах клеток предстательной железы. Повышенная экспрессия ПСМА наблюдается в клетках целого ряда злокачественных новообразований, в том числе в первичной опухоли и метастазах РПЖ [3–6].
В настоящее время в зарубежной литературе широко представлены результаты доклинических и клинических исследований РФЛП на основе молекул-ингибиторов ПСМА, меченных различными изотопами: 11С, 18F, 123I, 99mTc, 68Ga [7]. В клинике для диагностики, определения распространенности РПЖ, а также прогнозирования ответа на радионуклидную рецепторную терапию и оценку ее эффективности наиболее часто применяются РФЛП на основе ПСМА, меченные 68Ga или 18F [7, 8]. При этом известно, что часть опухолей (около 15%) не экспрессируют рецепторы ПСМА и, соответственно, не визуализируются с помощью ПЭТ, а также являются нечувствительными к ПСМА радионуклидной терапии [8]. При этом экспрессия ПСМА находится в обратной корреляции со степенью дифференцировки опухолевых клеток.
Таким образом, на мембранах высокодифференцированных клеток РПЖ ПСМА рецепторы могут отсутствовать либо экспрессироваться в незначительном количестве. Это диктует необходимость поиска новых мишеней для диагностики терапии РПЖ [9].
Многообещающей альтернативой ПСМА диагностике и терапии является использование АМВА, меченных 68Ga или 177Lu [9, 10]. Бомбезин представляет собой аналог гастрин-рилизинг пептида (GRP). Рецептор гастрин-рилизинг пептида (GRPR) представляет собой связанный с G белком рецептор, экспрессируемый в различных органах млекопитающих, особенно в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и поджелудочной железе [11]. После связывания с лиганд-гастрин-рилизинг пептидом GRPR может активировать и вызывать экзокринную или эндокринную секрецию для регуляции множества физиологических процессов [12].
Примечательно, что сверхэкспрессия GRPR представлена в нескольких типах опухолей: предстательной железы, мочевых путей, желудочно-кишечных стром, молочной железы и легких, – и связана с пролиферацией и ростом этих злокачественных новообразований [13]. В частности, GRPR почти на 100% экспрессируется в клинических образцах РПЖ, исследованных с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуногистохимии или анализов связывания радионуклидов, что делает этот рецептор привлекательной мишенью для визуализации и терапии РПЖ.
Наиболее перспективным аналогом бомбезина в качестве предшественника РФЛП, показавшим наилучшие фармакокинетические свойства, является NH-CH2-CO-[4-аминобензоил]-QWAVGHLM-NH2. Внедрение РФЛП для ПЭТ и радионуклидной терапии на основе данного предшественника позволит существенно расширить возможности диагностики и лечения РПЖ [14].
На сегодняшний день информация по методикам применения пептидов – аналогов бомбезина крайне ограничена в связи с тем, что большинство исследований все еще находятся на стадии клинических или доклинических испытаний.
Для успешной разработки и применения отечественных РФЛП, содержащих АМВА, меченных 68Ga или 177Lu, в целях диагностики и терапии необходимо:
– оценить биораспределение препаратов в организме человека или животного;
– разработать фармакокинетические модели;
– на их основе выполнить оценку накопленной активности в опухолевых очагах и поглощенных доз в радиочувствительных органах и тканях.
Это, в свою очередь, позволит провести проспективную оценку доз облучения пациентов, участвующих в клинических испытаниях РФЛП.
Целью данной работы является обзор доступных исследований по биораспределению АМВА для разработки требований к методике сбора данных, необходимых для оценки накопления РФЛП на основе 68Ga и 177Lu в организме животных и человека.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В работе был выполнен анализ исследований, опубликованных в рецензируемых научных журналах. Отбор публикаций проводился с использованием системы PubMed Central по ключевым словам: radionuclide therapy, nuclear medicin, AMBA, 68Ga и 177Lu. Для каждого литературного источника оценивались следующие параметры: дизайн исследования, методика сбора и регистрации данных, результаты накопления РФЛП в очаге мишени и радиочувствительных органах и тканях.
Сводная информация о дизайне исследований представлена в табл. 1–3.
Как следует из табл. 1–3, рассмотренные исследования существенно отличаются между собой по своему дизайну:
− экспериментальные выборки не являются репрезентативными (3–24 особи, около 10 особей в среднем), что не позволяет полностью устранить эффекты индивидуальной радиочувствительности к вводимому РФЛП, особенности метаболизма;
− опухоли варьируют по своему типу, объему и локализации, что безусловно сказывается на биораспределении введенного РФЛП;
− исследования не гармонизированы друг с другом по временным точкам регистрации данных, методам регистрации данных, вводимым активностям и концентрации РФЛП; не представлены сведения о соотношении активностей, вводимых животным, к активностям, предполагаемым для введения пациентам для диагностики и терапии;
− для проведения непрямой радиометрии были использованы специальные системы для животных (MicroPET scanner Siemens INVEON [15, 16, 19], microSPECT/CT scanner system Gamma Medica XSPECT [13]), что крайне затруднительно реализовать в России в связи с малым числом таких специализированных систем ПЭТ и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ);
− отсутствуют сведения о калибровке оборудования для прямой радиометрии, а также методики пробоподготовки, что особенно актуально для интерпретации результатов измерения активности в органах целиком [15–17, 21, 23].
Представленные различия в дизайне исследований делают крайне затруднительной достоверную сравнительную оценку полученных данных.
Накопленные активности в рассмотренных работах измеряли методом непрямой радиометрии с использованием современных диагностических систем ПЭТ и ОФЭКТ, а также методом прямой радиометрии (табл. 3). При прямой радиометрии животных умерщвляли через интервалы, соответствующие необходимым временным точкам, извлекали и взвешивали необходимые органы и измеряли активность радионуклида в каждом из органов с использованием различных гамма-счетчиков (табл. 3).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты измерений, как правило, приводились в виде процента от введенной активности, нормированного на грамм ткани (%ID/г) [15–19, 21, 23], или как процент от введенной активности, накопленный в данном органе к моменту измерения (%ID) [19]. Результаты оценки накопленных активностей радионуклидов 68Ga и 177Lu в РФЛП в органах и тканях представлены в табл. 4–6, соответственно.
В работе Dam, et al. 2016 [16] использовали NOTA-AMBA, меченный 68Ga. По результатам ПЭТ опухоль PC-3 четко определялась на протяжении всего времени сканирования. Максимальное накопление в опухоли было зафиксировано через 20 минут после введения РФЛП. Меченный пептид быстро выводился из кровотока, высокое накопление наблюдалось в GRPR-положительных тканях: в поджелудочной железе, желудке, надпочечниках, кишечнике и опухоли. Поскольку основным путем выведения является мочевыводящая система, умеренное накопление наблюдалось в почках. Первоначальное накопление 68Ga-NOTA-AMBA отмечалось в опухоли (10,3%ID/г) через час и снижалось до 6,4%ID/г через четыре часа. Данные о биораспределении представлены в табл. 4.
В работе Pandey, et al. 2016 [17] было показано, что значительное накопление пептида AMBA, меченного 68Ga, было обнаружено в поджелудочной железе –15,5%ID/г (табл. 4). Накопление в поджелудочной железе подтвердило специфичность препарата в отношении рецепторов GRP. Накопление 68Ga-AMBA в крови, печени и других органах было незначительным. У животных, которым дополнительно ввели «холодный» пептид (не меченный радионуклидом), накопление в поджелудочной железе значительно снизилось (до 3,5%ID/г), что подтверждает специфичность 68Ga-AMBA, дополненного «холодным» пептидом.
Результаты, представленные в работе Prignon, et al. 2015 [18] показали, что наибольшее накопление 68Ga-AMBA наблюдалось в поджелудочной железе в соответствии с высокой экспрессией рецепторов GRP (GRPRs) в этом органе (табл. 4). Это отражает эффективность меченного радионуклидом аналога бомбезина в отношении GRPR.
Результаты, представленные в табл. 4, свидетельствуют о значительных (вплоть до 20 раз) расхождениях накопленных активностей в радиочувствительных органах и тканях, полученных в разных работах. Максимальные накопленные активности были зарегистрированы в поджелудочной железе, кишечнике и почках. Для желудка, селезенки и крови представлены крайне несогласованные результаты.
При оценке биораспределения РФЛП, меченного 68Ga, в статьях Schroeder, et al. 2011 [15] и Baum, et al. 2007 [20] методом ПЭТ количественную оценку накопления РФЛП проводили по полученным ПЭТ-изображениям путем ручного обрисовывания представляющих интерес объемов в заранее выбранных органах (почки и мочевой пузырь) и опухолях. В статье Schroeder, et al. 2011 [15] для количественной оценки накопленной в органах активности определяли объемную активность в представляющих интерес объемах (VOI) (МБк/мл), относили ее ко всей общей введенной активности и нормировали на грамм ткани. В статье Baum, et al. 2007 [20] количественно накопленную активность 68Ga определяли с использованием максимального стандартизованного уровня накопления РФЛП в VOI (SUVmax, в г/мл).
Результаты оценки накопленных активностей радионуклидов 68Ga в РФЛП в органах и тканях, полученные на основании ПЭТ, представлены в табл. 5. Максимальное накопление РФЛП наблюдалось в поджелудочной железе, ЖКТ и почках. К сожалению, ограниченное количество временных точек не позволяет сделать более конкретные выводы.
В работе Schroeder, et al. 2011 [15] при использовании 68Ga-AMBA все опухоли VCaP и PC-3 были четко определены с помощью ПЭТ. Высокое накопление наблюдалось в опухолевой ткани, а также в GRPR-положительной ткани поджелудочной железы и в органах, отвечающих за выведение (почки и мочевой пузырь), в то время как накопление в остальных органах было низким. Динамическое накопление в опухоли VCaP, мочевом пузыре и почках с течением времени представлено в табл. 5. Отмечена высокая скорость накопления в опухоли, достигающая пиковых значений в течение 3–5 минут и выходящая на плато примерно через 20 минут после введения.
В опухоли VCaP накопление 68Ga-AMBA составило 6,7 %ID/г. Также было получено накопление в опухоли PC-3 примерно через 20 минут после введения – 9,2%ID/г. Выведение из почек 68Ga-AMBA росло со временем, что привело к накоплению в мочевом пузыре через десять минут после введения. Накопление 68Ga-AMBA в опухолях VCaP через 60 минут составило 9,5%ID/г, высокое накопление было отмечено в GRPR-положительной поджелудочной железе (57,5%ID/г). Накопление 68Ga-AMBA в толстом кишечнике было 8,5%ID/г, в почках – 2,2%ID/г, при низком уровне накопления в крови – 0,5%ID/г. Также было зафиксировано накопление в других органах, в сердце оно составило 0,2%ID/г ткани, в печени 0,9%ID/г. Данные о биораспределении для животных с опухолью VCaP представлены в табл. 4 и 5.
В работе Layman, et al. 2013 [19] результаты оценки, полученные при использовании микроПЭТ сканера, продемонстрировали быстрое накопление в печени – 23,17%ID за час и дальнейшее поддержание на уровне 20,8%ID до трех часов, что связано со свободным 68Ga. Также наблюдалось довольно высокое накопление в ЖКТ и почках через три часа – 15,44 и 14,00%ID, соответственно. Максимальное накопление в опухоли (10,73%ID) было отмечено через три часа после введения. Данные о биораспределении представлены в табл. 5.
В работе Baum, et al. 2007 [20] по результатам ПЭТ-сканирования было получено высокое накопление 68Ga-AMBA в поджелудочной железе (SUV до 54,9), слабое поглощение в пищевод-желудочном соединении, низкое накопление в других органах и очень быстрое выведение из почек. Дополнительно в работе было определено биораспределение 68Ga-AMBA (SUVmax) для остальных органов, не вошедших в сравнительную табл. 5: головной мозг – 0,44, гипофиз – 1,22, щитовидная железа – 1,11, левый желудочек – 2,18, пищеводно-желудочное соединение – 3,68, легкие – 0,75, левая почка/правая почка – 4,6/4,74, хвост/тело/головка поджелудочной железы – 28,25/29/32,35, печень – 1,44, селезенка – 1,44, тонкая кишка – 4,84, восходящая ободочная кишка – 3,44, средняя ягодичная мышца – 0,94, молочная железа – 1,15. Обобщенные данные для сравнения представлены в табл. 5.
Результаты оценки биораспределения 177Lu-AMBA представлены в табл. 6.
В работе Maddalena, et al. 2009 [21] профиль биораспределения 177Lu-AMBA в моделях с низким уровнем рецепторов GRPR продемонстрировал выведение через мочевыводящие пути и основное накопление в поджелудочной железе. Все полученные значения представлены в табл. 6, в том числе данные из исследования Lantry, et al. 2006 [13] для опухоли PC-3.
В работе Liu, et al. 2010 [22] результаты продемонстрировали, что 177Lu-AMBA накапливается в опухоли, надпочечниках, поджелудочной железе, тонком и толстом кишечнике. Наблюдалось быстрое выведение из крови и почек, что указывает на выведение с мочой. Накопление 177Lu-AMBA через 24 часа сохранялось в поджелудочной железе, почках и опухоли (10,4, 3,52 и 0,45% ID/г), что подтверждалось результатами сканирования на ОФЭКТ. Отношение накопления в опухоли к накоплению в крови достигало максимума в течение 24 часов, а затем снизилось.
Как следует из табл. 6, 177Lu-AMBA аналогично 68Ga-AMBA преимущественно накапливается в поджелудочной железе, ЖКТ и почках. При этом результаты значительно лучше согласуются между собой по сравнению с 68Ga-AMBA; различия в определении накопленной активности не превышали 8 раз.
Результаты, представленные в табл. 4–6, указывают на следующие общие недостатки всех рассмотренных работ:
− малое количество выбранных временных точек (как правило, две), что не позволяет адекватно оценить процессы распределения РФЛП по организму и его метаболизма;
− ограниченное количество рассмотренных органов и чрезмерное упрощение представленных результатов. Например, ЖКТ в большинстве работ представлен в виде единого органа, без подразделения на толстый/тонкий кишечник;
− несогласованность формата представления результатов существенно затрудняет сравнительную оценку накопленных активностей в органах и тканях;
− оценка накопления, введенного РФЛП, по результатам разных работ значительно отличается: до 20 раз для AMBA, меченного 68Ga, и до восьми раз для AMBA, меченного 177Lu.
ВЫВОДЫ
Выполненный анализ литературных источников позволил сделать следующие выводы по перспективной методике проведения экспериментальной оценки биораспределения РФЛП на основе 68Ga и 177Lu-AMBA для оценки поглощенных доз в опухоли и радиочувствительных органах и тканях:
− необходимы данные не менее чем по пяти временным точкам;
− целесообразно использовать выборку мышей объемом не менее пяти особей на временную точку для каждой комбинации РФЛП и типа опухоли;
− оценку накопления радионуклида целесообразно проводить методами прямой и непрямой радиометрии (ПЭТ): не менее пяти особей – для непрямой радиометрии, не менее 25 особей – для прямой радиометрии на каждый РФЛП и тип опухоли;
− в связи с тем, что специализированные ПЭТ для животных в Санкт-Петербурге отсутствуют, с целью оценки биораспределения для непрямой радиометрии РФЛП, меченного 68Ga, допустимо динамическое сканирование ПЭТ в течение 120–240 минут после введения РФЛП с целью контроля результатов прямой радиометрии. Точки для прямой радиометрии целесообразно выбирать в этом же временном интервале;
− для оценки биораспределения РФЛП, меченного 177Lu, целесообразно проводить сбор данных методом прямой радио- метрии, выбирать временные точки в течение 336 часов после введения РФЛП (5–10 точек);
− дизайн исследования должен предусматривать регистрацию накопленной активности как минимум двух периодов полураспада для целей оценки выведения РФЛП из организма.
Источник [Source] | РФЛП [Radiopharmaceutical] | Объект исследования [Object of study] | Возраст [Age] | Характеристика нозологии, размер опухоли [Characteristics of nosology, tumor size] | Локализация [Localization] | Объем выборки, шт. [Sample size, pieces] |
Schroeder, et al. 2011 [15] | 68Ga-AMBA | Мыши NMRI nude spontaneous mutant (Taconic Denmark) [Mouse] | 6–7 недель [weeks] | VCaP, 200–600 мм3 [mm3] | Правое плечо [Right shoulder] | 8 |
РС-3 | Правое плечо [Right shoulder] | 3 | ||||
Dam, et al. 2016 [16] | 68Ga-NOTA-AMBA | Мыши C.B-17 SCID spontaneous mutant (Taconic Denmark) [Mouse] | 7–11 недель [weeks] | PC-3, 8–12 мм [mm] | Правый бок [Right side] | 8 |
Pandey, et al. 2016 [17] | 68Ga-AMBA | Здоровые швейцарские мыши [Healthy swiss mice] | -* | -* | -* | 8 |
Prignon, et al. 2015 [18] | 68Ga-AMBA | Мыши S/SOPF swiss Nu/Nu (Charles River) [Mouse] | 5–6 недель [weeks] | Гранулы 17β-эстрадиола (E2) [17β-estradiol (E2) granules] | Шея [Neck] | 10 |
ZR75-1, 8×106 клеток [cells] | Правый бок [Right side] | |||||
Layman, et al. 2013 [19] | 68Ga-AMBA | Мыши NCr nude spontaneous mutant (Taconic Farms Inc.) [Mouse] | 6–8 недель [weeks] | PC-3 | Подкожно [Subcutaneously] | 10 |
Baum, et al. 2007 [20] | 68Ga-AMBA | Человек [human] | 58±10,6 лет [years] | гистологически подтвержденные злокачественные новообразования (медуллярной щитовидной железы, предстательной железы, толстого кишечника и молочной железы, матки) [histologically confirmed tumors (thyroid, prostate, large intestine and brest, uterus)] | -* | 10 |
Maddalena, et al. 2009 [21] | 177Lu-AMBA | Мыши NCr nude spontaneous mutant (Taconic Farms Inc.) [Mouse] | 4–5 недель [weeks] | LNCaP (594 мг) или DU145 (485 мг) [LNCaP (594 mg) or DU145 (485 mg)] | Правый бок [Right side] | 13 |
Liu, et al. 2010 [22] | 177Lu-AMBA | Мыши SCID (Тайбэй, Тайвань, Китай) [Mouse (Taipei, Taiwan, China)] | 4 недели [weeks] | PC-3M-luc-C6, 0,01 – 0,2 г [g] | Правый бок [Right side] | 24 |
* данные в литературном источнике отсутствуют
* data is absent in the literature source
Табл. 1.
Характеристика экспериментальных выборок животных/пациентов
Table 1.
Characteristics of the experimental samples of animals/patients
* данные в литературном источнике отсутствуют
* data is absent in the literature source
Источник [Source] | РФЛП [Radiopharmaceutical] | Дозировка РФЛП [Dosage of radiopharmaceutical] | Активность радионуклида в РФЛП [Radionuclide activity in a radiopharmaceutical] | Способ введения [Method of injection] |
Schroeder, et al. 2011 [15] | 68Ga-AMBA | 300 пмоль/100 мкл [pmole/µl] | 1,5–0,5 МБк [MBq] | В хвостовую вену [Into the tail vein] |
Dam, et al. 2016 [16] | 68Ga-NOTA-AMBA | 29,5 ± 9,9 пмоль [pmole] | 250 ± 100 кБк [kBq] | В хвостовую вену [Into the tail vein] |
0,29 ± 0,04 нмоль [nmole] | 6,07 ± 1,1 МБк [MBq] | |||
Pandey, et al. 2016 [17] | 68Ga-AMBA | 0,1 мл [ml] | ~740 кБк [kBq] | В хвостовую вену [Into the tail vein] |
Prignon, et al. 2015 [18] | 68Ga-AMBA | 430 ± 9 пмоль [pmole] | 2,14 ± 0,56 МБк [MBq] | -* |
Layman, et al. 2013 [19] | 68Ga-AMBA | -* | 3,7 МБк [MBq] | В хвостовую вену [Into the tail vein] |
Baum, et al. 2007 [20] | 68Ga-AMBA | 25–50 мкг [µg] | 160 МБк [MBq] | -* |
Maddalena, et al. 2009 [21] | 177Lu-AMBA | 0,1 мл; 118,4 ГБк/ммоль; масса пептида 0,32 мг/м2 [0,1 ml; 118,4 GBq/mmole; peptide mass 0,32 mg/m2] | 0,185 МБк [MBq] | В боковую хвостовую вену [Into the lateral tail vein] |
Liu, et al. 2010 [22] | 177Lu-AMBA | 0,1 мкг в 80 мкл 0,9% хлорида натрия [µg in µl of sodium chloride] | 0,37 МБк [MBq] | В хвостовую вену [Into the tail vein] |
14,8 МБк/0,95 мкг [MBq/µg] |
Табл. 2.
Диапазоны вводимых активностей, дозировки РФЛП
Table 2.
The range of injected activities, dosage of radiopharmaceuticals
Источник [Source] | РФЛП [Radiopharmaceutical] | Способ регистрации [Registration method] | Оборудование [Equipment] | Временные точки после введения [Time points after injection] | Характеристики протокола регистрации [Registration protocol characteristics] |
Schroeder, et al. 2011 [15] | 68Ga-AMBA | ПЭТ/КТ [PET/CT] | Siemens INVEON | 0–30 мин [min] | Реконструкция методами 2DFBP и OSEM3D/MAP [Reconstruction by methods 2DFBP and OSEM3D/MAP] |
Гамма-счетчик [Gamma counter] | Perkin Elmer Compugamma LKB1282 | 60 мин [min] | -* | ||
Dam, et al. 2016 [16] | 68Ga-NOTA-AMBA | ПЭТ/КТ [PET/CT] | Siemens INVEON | 0–90 мин [min], 4 и 24 часа [hr] | Реконструкция методом OSEM3D/MAP [Reconstruction by methods OSEM3D/MAP] |
Гамма-счетчик, счетчик лунок [Gamma counter, hole counter] | Perkin Elmer 2470 Wizard Atomlab 950 | 1 и 4 часа [hr] | -* | ||
Pandey, et al. 2016 [17] | 68Ga-AMBA | Cцинтилляционный детектор [Scintillation detector] | NaI (Tl) | 1 час [hr] | -* |
Prignon, et al. 2015 [18] | 68Ga-AMBA | Гамма-счетчик [Gamma counter] | Perkin Elmer 1480 Wizard 3 | 1 час [hr] | Корректировка с учетом распада радионуклида [Correction taking into account radionuclide decay] |
Layman, et al. 2013 [19] | 68Ga-AMBA | ПЭТ/КТ [PET/CT] | Siemens INVEON | 1 и 3 часа [hr] | Реконструкция методом 2D OSEM [Reconstruction by methods 2D OSEM] |
68Ga-AMBA | Гамма-счетчик [Gamma counter] | Perkin Elmer 2470 Wizard | 1 и 24 часа [hr] | проводилось при 511 кэВ с симметричным энергетическим окном [was carried out at 511 keV with a symmetric energy window] | |
Baum et al. 2007 [20] | 68Ga-AMBA | ПЭТ/КТ [PET/CT] | GE Healthcare | 60–90 мин [min] | -* |
Maddalena et al. 2009 [21] | 177Lu-AMBA | Гамма-счетчик [Gamma counter] | Perkin Elmer 1480 Wizard 3 | 1 час и 24 часа [hr] | -* |
Liu et al. 2010 [22] | 177Lu-AMBA | Гамма-счетчик [Gamma counter] | Perkin-Elmer Packard Cobra II | 30 мин [min], 1, 4, 8, 24 и 48 часов [hr] | -* |
ОФЭКТ/КТ [SPECT/CT] | Gamma Medica XSPECT | 1, 4, 8, 24 и 48 часов [hr] | (3-D) алгоритм конусной балки Фельдкампа (КТ), (2-D) алгоритм обратной проекции с фильтром(ОФЭКТ) [(3-D) Feldkamp Taper Beam (CT), (2-D) Filtered Rear Projection (SPECT)] |
Табл. 3.
Методы сбора и регистрации данных
Table 3.
Acquisition and reconstruction methods
Продолжение на следующей стр.
Начало на предыдущей стр.
* данные в литературном источнике отсутствуют.
* data is absent in the literature source.
Орган [Organ] | Время, ч [Time, h] | Schroeder RPJ, et al, 2011, опухоль VCaP %ID/г [15] [VCaP tumor %ID/g] | Dam JH, et al, 2016, %ID/г [16] [%ID/g] | Pandey U, et al, 2016, %ID/г [17] [%ID/g] | Prignon A, et al, 2015, %ID/г [18] [%ID/g] | Объединенная выборка, ср. (мин. – макс.) [Combined sample, mean (min-max)] | ||
ср. [mean] | мин. [min] | макс. [max] | ||||||
Печень [Liver] | 1 | 0,9 | 0,32 | 1,4 | 0,72 | 0,83 | 0,32 | 1,4 |
4 | 0,16 | 0,16 | ||||||
Почки [Kidney] | 1 | 2,2 | 4,52 | 3,7 | 3,8 | 3,56 | 2,2 | 4,52 |
4 | 2,26 | 2,26 | ||||||
Кровь [Blood] | 1 | 0,8 | 0,32 | 0,7 | 0,73 | 0,64 | 0,32 | 0,8 |
4 | 0,06 | 0,06 | ||||||
Поджелудочная железа [Pancreas] | 1 | 57,5 | 120,65 | 15,5 | 23,96 | 54,40 | 15,50 | 120,65 |
4 | 87,74 | 87,74 | ||||||
Опухоль [Tumor] | 1 | 9,5 | 10,3 | 9,9 | ||||
4 | 6,4 | 6,4 | ||||||
Толстая кишка [Large intestine] | 1 | 8,5 | 27,74 | 18,12 | ||||
4 | 19,84 | 19,84 | ||||||
Тонкая кишка [Small intestine] | 1 | 11,94 | 8,39 | |||||
4 | 9,68 | 9,68 | ||||||
Кишечник [Intestines] | 1 | 16,4 | 1,61 | 9,01 | ||||
Желудок [Stomach] | 1 | 15,48 | 0,8 | 0,87 | 5,72 | 0,8 | 15,48 | |
4 | 9,84 | 9,84 | ||||||
Селезенка [Spleen] | 1 | 1,613 | 0,2 | 0,78 | 0,86 | 0,2 | 1,61 | |
4 | 1,29 | 1,29 | ||||||
Легкие [Lung] | 1 | 1,29 | 1,8 | 0,48 | 1,19 | 0,48 | 1,8 | |
4 | 0,32 | 0,32 | ||||||
Мышцы [Muscle] | 1 | 0,7 | 0,4 | 0,55 |
Табл. 4.
Сравнительная оценка параметров биораспределения 68Ga-AMBA для данных, полученных путем прямой радиометрии
Table 4.
Comparison of the biodistribution parameters of 68Ga-AMBA for data obtained by direct radiometry
Орган [Organ] | Время, мин [Time, min] | Schroeder RPJ , et al, 2011, опухоль VCaP %ID/г [15] [VCaP tumor %ID/g] | Layman, et al, 2013, %ID [19] [%ID] | Layman, et al, 2013, %ID/г [19] [%ID/g] | Baum RP, et al, 2007 (человек, SUVmax) [human, SUVmax] [20] |
Печень [Liver] | 60 | 23,17 | 1,44 | ||
180 | 20,18 | ||||
Почки [Kidney] | 15 | 20,45 | |||
20 | 65,9 | ||||
25 | 90,9 | ||||
30 | 106,82 | ||||
60 | 8,56 | 9,34 | |||
180 | 14,00 | ||||
Кровь [Blood] | 180 | 1,31 | |||
Поджелудочная железа [Pancreas] | 60 | 89,6 | |||
180 | 1,89 | ||||
Опухоль [Tumor] | 0,5 | 1,1 | |||
5 | 3,75 | ||||
10 | 5,9 | ||||
15 | 6,25 | ||||
20 | 6,3 | ||||
25 | 6,43 | ||||
30 | 5,53 | ||||
60 | 3,23 | ||||
180 | 10,73 | ||||
Мочевой пузырь [Bladder] | 0,5 | 5,55 | |||
5 | 8,33 | ||||
10 | 16,11 | ||||
15 | 20,00 | ||||
20 | 19,44 | ||||
25 | 16,67 | ||||
30 | 16,11 | ||||
60 | 0,70 | ||||
180 | 5,61 | ||||
Толстая кишка [Large intestine] | 60 | 6,58 | |||
180 | 15,44 | ||||
1440 | |||||
Тонкая кишка [Small intestine] | 60 | 4,84 | |||
Селезенка [Spleen] | 60 | 1,44 | |||
Легкие [Lung] | 60 | 0,75 | |||
Мышцы [Muscle] | 60 | 1,07 | 0,94 | ||
180 | 0,77 | ||||
Кожа [Skin] | 60 | 0,21 | |||
180 | 0,81 |
Табл. 5.
Биораспределение 68Ga-AMBA, полученное с использованием ПЭТ
Table 5.
Biodistribution of 68Ga-AMBA obtained by PET
Орган [Organ] | Время, ч [Time, h] | Maddalena ME, et al. 2009 (опухоль DU145, %ID/г) [21] [tumor DU145, %ID/g] | Maddalena ME, et al. 2009 (опухоль LNCaP, %ID/г) [21] [tumor LNCaP, %ID/g] | Lantry LE, et al. 2006 (опухоль PC-3, %ID/г) [13] [tumor PC-3, %ID/g] | Liu I, et al. 2010*, %ID/г [22] [%ID/g] | Объединенная выборка, ср. (мин. – макс.) [Combined sample, mean (min-max)] | ||
ср. [mean] | мин. [min] | макс. [max] | ||||||
Печень [Liver] | 0,5 | 0,91 | 0,91 | |||||
1 | 0,24 | 0,21 | 0,25 | 0,58 | 0,32 | 0,21 | 0,58 | |
4 | 0,49 | 0,49 | ||||||
8 | 0,24 | 0,24 | ||||||
24 | 0,08 | 0,07 | 0,21 | 0,25 | 0,15 | 0,07 | 0,25 | |
48 | 0,21 | 0,21 | ||||||
Почки [Kidney] | 0,5 | 8,07 | 8,07 | |||||
1 | 4,21 | 2,84 | 2,95 | 6,05 | 4,01 | 2,84 | 6,05 | |
4 | 4,7 | 4,7 | ||||||
8 | 5,22 | 5,22 | ||||||
24 | 0,92 | 1,09 | 0,91 | 3,52 | 1,61 | 0,91 | 3,52 | |
48 | 2,17 | 2,17 | ||||||
Опухоль [Tumor] | 0,5 | 2,33 | 2,33 | |||||
1 | 0,95 | 1,52 | 6,35 | 1,07 | 2,47 | 0,95 | 6,35 | |
4 | 0,88 | 0,88 | ||||||
8 | 0,73 | 0,73 | ||||||
24 | 0,52 | 0,83 | 3,39 | 0,45 | 1,30 | 0,45 | 3,39 | |
48 | 0,33 | 0,33 | ||||||
Поджелудочная железа [Pancreas] | 0,5 | 18,5 | 18,50 | |||||
1 | 17,14 | 14,65 | 17,78 | 19 | 17,14 | 14,65 | 19 | |
4 | 25,6 | 25,60 | ||||||
8 | 15,9 | 15,90 | ||||||
24 | 12,41 | 11,86 | 12,28 | 10,5 | 11,76 | 10,5 | 12,41 | |
48 | 7,81 | 7,81 | ||||||
Мышцы [Muscle] | 0,5 | 0,53 | 0,53 | |||||
1 | 0,1 | 0,08 | 0,09 | 0,32 | 0,15 | 0,08 | 0,32 | |
4 | 0,02 | 0,02 | ||||||
8 | 0,04 | 0,04 | ||||||
24 | 0,01 | 0,02 | 0,03 | 0,03 | 0,02 | 0,01 | 0,03 | |
48 | 0,01 | 0,01 | ||||||
Кровь [Blood] | 0,5 | 2,01 | 2,01 | |||||
1 | 0,2 | 0,16 | 0,46 | 0,69 | 0,38 | 0,16 | 0,69 | |
4 | 0,04 | 0,04 | ||||||
8 | 0,02 | 0,02 | ||||||
24 | 0,01 | 0,01 | 0,03 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,03 | |
48 | 0 | 0 | ||||||
ЖКТ [GIT] | 0,5 | 5,57 | 5,57 | |||||
1 | 10,91 | 15,19 | 11,22 | 4,37 | 10,42 | 4,37 | 15,19 | |
4 | 6,91 | 6,91 | ||||||
8 | 2,97 | 2,97 | ||||||
24 | 5,17 | 7,21 | 5,77 | 1,98 | 5,03 | 1,98 | 7,21 | |
48 | 1,1 | 1,1 |
Об авторах
Андрей Алексеевич Станжевский
Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова
Email: stanzhevsky@gmail.com
доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе
Россия, 197758, Санкт-Петербург, поселок Песочный, ул. Ленинградская, д. 70Артём Алексеевич Мосунов
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: zawq2000@gmail.com
студент
Россия, 195251, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 29Лариса Александровна Чипига
Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова; Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт радиационной гигиены имени профессора П.В. Рамзаева; Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова
Автор, ответственный за переписку.
Email: Larisa.chipiga@gmail.com
кандидат технических наук, научный сотрудник лаборатории РГМО, научный сотрудник, доцент кафедры ядерной медицины и радиационных технологий
Россия, 197758, Санкт-Петербург, поселок Песочный, ул. Ленинградская, д. 70; 197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 8; 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2Александр Валерьевич Водоватов
Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт радиационной гигиены имени профессора П.В. Рамзаева; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Email: vodovatoff@gmail.com
кандидат биологических наук, заведующий лабораторией РГМО, доцент кафедры гигиены
Россия, 197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 8; 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2Лаура Наурзбаева
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: naurzbaeva.laura@gmail.com
студент
Россия, 195251, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 29Станислав Михайлович Кушнаренко
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: arichikaaris@mail.ru
студент
Россия, 195251, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 29Дмитрий Денисович Лаврешов
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: ldd99@mail.ru
студент
Россия, 195251, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 29Анна Евгеньевна Петрова
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: anyapetrova2797@gmail.com
студент
Россия, 195251, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 29Список литературы
- Bass RT, Buckwalter BL, Patel BP, et al. Identification and characterization of novel somatostatin antagonists. Mol Pharmacol.1996; 50: 709–15.
- Fani M, Nicolas GP, Wild D. Somatostatin receptor antagonists for imaging and therapy Nucl Med.2017;58(suppl):61S–66S. doi: 10.2967/jnumed.116.186783.
- Пойда, М.Д. 68Ga-ПСМА – меченный биомаркер для позитронной эмиссионной томографии (обзор литературы) / М.Д. Пойда, Д.В. Рыжкова, А.А. Станжевский. – doi: 10.18705/2311-4495-2018-5-5-46-52 // Трансляционная медицина. 2018. – Т. 5. – №5. – С. 46–52.
- Silver DA, Pellicer I, Fair WR, et al. Prostate-specific membrane antigen expression in normal and malignant human tissues. Clin Cancer Res. 1997; 3 (1): 81–5.
- Conway RE, Petrovic N, Li Z, et al. Prostate-specific membrane antigen regulates angiogenesis by modulating integrin signal transduction. Mol Cell Biol. 2006; 26 (14): 5310–24. doi: 10.1128/MCB.00084-06.
- Ghosh A, Heston WD. Tumor target prostate specific membrane antigen (PSMA) and its regulation in prostate cancer. J Cell Biochem. 2004; 91 (3): 528–39. doi: 10.1002/jcb.10661.
- Ross JS, Sheehan CE, Fisher HA, et al. Correlation of primary tumor prostate-specific membrane antigen expression with disease recurrence in prostate cancer. Clin Cancer Res. 2003; 9 (17): 6357–62.
- Lütje S, Heskamp S, Cornelissen AS, et al. PSMA Ligands for Radionuclide Imaging and Therapy of Prostate Cancer: Clinical Status. Theranostics. 2015; 5 (12): 1388–401. doi: 10.7150/thno.13348.
- de Visser M, Bernard HF, Erion JL, et al. Novel 111In-labelled bombesin analogues formolecular imaging of prostate tumours. Eur J Nucl Med MolImaging 2007; 34: 1228–38. doi: 10.1007/s00259-006-0356-3.
- Cornelio DB, Roesler R, Schwartsmann G. Gastrin-releasing peptide receptor as a molecular target in experimental anticancer therapy. Ann Oncol 18:1457–66. doi: 10.1093/annonc/mdm058.
- Xiao D, Wang J, Hampton LL, et al. The human gastrin-releasing peptide receptor gene structure, its tissue expression and promoter. Gene. 2001; 264: 95–103. doi: 10.1016/s0378-1119(00)00596-5.
- Roesler R, Henriques JA, Schwartsmann G. Gastrin-releasing peptide receptor as a molecular target for psychiatric and neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006; 5 (2): 197–204. doi: 10.2174/187152706776359673.
- Lantry LE, Cappelletti E, Maddalena ME, et al. Lu-AMBA: synthesis and characterization of aselective 177Lu-labeled GRP-R agonist for systemic radiotherapy of prostate cancer. J Nucl Med. 2006; 47 (7): 1144–52.
- Schroeder RPJ, Müller C, Reneman S, et al. A standardised study to compare prostate cancer targeting efficacy of five radiolabelled bombesin analogues. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37 (7): 1386–96. doi: 10.1007/s00259-010-1388-2.
- Schroeder RPJ, van Weerden WM, Krenning EP, et al. Gastrin-releasing peptide receptor-based targeting using bombesin analogues is superior to metabolism-based targeting using choline for in vivo imaging of human prostate cancer xenografts. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2011; 38 (7): 1257–66. doi: 10.1007/s00259-011-1775-3.
- Dam JH, Olsen BB, Baun C, et al. In vivo evaluation of a bombesin analogue labeled with Ga-68 and Co-55/57. Mol. Imaging Biol. 2016; 18 (3): 368−76. doi: 10.1007/s11307-015-0911-z.
- Pandey U, Mukherjee A, Jindal A, et al. Preparation and evaluation of a single vial AMBA kit for 68Ga labeling with potential for imaging of GRP receptor-positive cancers. J Radioanal Nucl Chem. 2016; 307: 1115–24. doi: 10.1007/s10967-015-4290-3.
- Prignon A, Nataf V, Provost C, et al. 68Ga-AMBA and 18F-FDG for preclinical PET imaging of breast cancer: effect of tamoxifen treatment on tracer uptake by tumor. Nucl Med Biol. 2015; 42 (2): 92–8. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2014.10.003.
- Layman R. Quantitative PET/CT Imaging Based Biodistribution Validated in a Porcine Model using a Targeted Peptide Radiotracer, AMBA. Ohio State University; 2013.
- Baum RP, Prasad V, Mutloka N, et al. Molecular imaging of bombesin receptors in various tumors by Ga-68 AMBA PET/CT: first results [abstract]. J Nucl Med. 2007; 48 (Suppl 2): 79.
- Maddalena ME, Fox J, Chen J, et al. 177Lu-AMBA Biodistribution, Radiotherapeutic Efficacy, Imaging, and Autoradiography in Prostate Cancer Models with Low GRP-R Expression. Journal of Nuclear Medicine. 2009; 50 (12): 2017–24. doi: 10.2967/jnumed.109.064444.
- Liu I, Chang C-H, Ho C, et al. Multimodality imaging and preclinical evaluation of 177Lu-AMBA for human prostate tumours in a murine model. Anticancer Res. 2010; 30: 4039–48.