Development of the design of the preclinical trials of radiopharmaceuticals for the radionuclide diagnostics and therapy based on the AMBA peptide

Full Text

СОКРАЩЕНИЯ:

РФЛП – радиофармацевтические лекарственные препараты;

ПСМА – простатоспецифический мембранный антиген;

РПЖ – рак предстательной железы;

GRP – гастрин-рилизинг пептид;

GRPR – рецептор гастрин-рилизинг пептида;

ПЦР – полимеразная цепная реакция;

AMBA – пептиды – аналоги бомбезина;

VOI – представляющие интерес объемы;

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография;

ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография;

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт.

ВВЕДЕНИЕ

Прошло более 25 лет после первого использования 111In-пентетреотида в отделении ядерной медицины медицинского центра Erasmus (Роттердам) [1]. За это время спектр РФЛП для пептидной рецепторной терапии нейроэндокринных опухолей существенно увеличился, а накопленный опыт распространяется на другие гистологические типы опухолей [2, 3]. Наиболее яркими примерами этого являются радиолигандная терапия простатоспецифическим мембранным антигеном(ПСМА) для лечения РПЖ или CXCR4-направленная эндорадиотерапия при злокачественных новообразованиях, экспрессирующих хемокиновые рецепторы, – относительно новый маркер РПЖ.

ПСМА представляет собой мембранный гликопротеин, высокий уровень экспрессии которого отмечается, прежде всего, в клетках РПЖ и его метастазах. ПСМА также известен как фолатгидролаза I, глутаматкарбоксипептидаза II – интегральный мембранный протеин с молекулярной массой около 100 кД, впервые обнаруженный в клетках РПЖ линии LNCaP [4]. Антиген в норме экспрессируется на мембранах клеток предстательной железы. Повышенная экспрессия ПСМА наблюдается в клетках целого ряда злокачественных новообразований, в том числе в первичной опухоли и метастазах РПЖ [3–6].

В настоящее время в зарубежной литературе широко представлены результаты доклинических и клинических исследований РФЛП на основе молекул-ингибиторов ПСМА, меченных различными изотопами: ¹¹С, ¹⁸F, ¹²³I, ^99mTc, ⁶⁸Ga [7]. В клинике для диагностики, определения распространенности РПЖ, а также прогнозирования ответа на радионуклидную рецепторную терапию и оценку ее эффективности наиболее часто применяются РФЛП на основе ПСМА, меченные ⁶⁸Ga или ¹⁸F [7, 8]. При этом известно, что часть опухолей (около 15%) не экспрессируют рецепторы ПСМА и, соответственно, не визуализируются с помощью ПЭТ, а также являются нечувствительными к ПСМА радионуклидной терапии [8]. При этом экспрессия ПСМА находится в обратной корреляции со степенью дифференцировки опухолевых клеток.

Таким образом, на мембранах высокодифференцированных клеток РПЖ ПСМА рецепторы могут отсутствовать либо экспрессироваться в незначительном количестве. Это диктует необходимость поиска новых мишеней для диагностики терапии РПЖ [9].

Многообещающей альтернативой ПСМА диагностике и терапии является использование АМВА, меченных ⁶⁸Ga или ¹⁷⁷Lu [9, 10]. Бомбезин представляет собой аналог гастрин-рилизинг пептида (GRP). Рецептор гастрин-рилизинг пептида (GRPR) представляет собой связанный с G белком рецептор, экспрессируемый в различных органах млекопитающих, особенно в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и поджелудочной железе [11]. После связывания с лиганд-гастрин-рилизинг пептидом GRPR может активировать и вызывать экзокринную или эндокринную секрецию для регуляции множества физиологических процессов [12].

Примечательно, что сверхэкспрессия GRPR представлена в нескольких типах опухолей: предстательной железы, мочевых путей, желудочно-кишечных стром, молочной железы и легких, – и связана с пролиферацией и ростом этих злокачественных новообразований [13]. В частности, GRPR почти на 100% экспрессируется в клинических образцах РПЖ, исследованных с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуногистохимии или анализов связывания радионуклидов, что делает этот рецептор привлекательной мишенью для визуализации и терапии РПЖ.

Наиболее перспективным аналогом бомбезина в качестве предшественника РФЛП, показавшим наилучшие фармакокинетические свойства, является NH-CH2-CO-[4-аминобензоил]-QWAVGHLM-NH2. Внедрение РФЛП для ПЭТ и радионуклидной терапии на основе данного предшественника позволит существенно расширить возможности диагностики и лечения РПЖ [14].

На сегодняшний день информация по методикам применения пептидов – аналогов бомбезина крайне ограничена в связи с тем, что большинство исследований все еще находятся на стадии клинических или доклинических испытаний.

Для успешной разработки и применения отечественных РФЛП, содержащих АМВА, меченных ⁶⁸Ga или ¹⁷⁷Lu, в целях диагностики и терапии необходимо:

– оценить биораспределение препаратов в организме человека или животного;

– разработать фармакокинетические модели;

– на их основе выполнить оценку накопленной активности в опухолевых очагах и поглощенных доз в радиочувствительных органах и тканях.

Это, в свою очередь, позволит провести проспективную оценку доз облучения пациентов, участвующих в клинических испытаниях РФЛП.

Целью данной работы является обзор доступных исследований по биораспределению АМВА для разработки требований к методике сбора данных, необходимых для оценки накопления РФЛП на основе ⁶⁸Ga и ¹⁷⁷Lu в организме животных и человека.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе был выполнен анализ исследований, опубликованных в рецензируемых научных журналах. Отбор публикаций проводился с использованием системы PubMed Central по ключевым словам: radionuclide therapy, nuclear medicin, AMBA, ⁶⁸Ga и ¹⁷⁷Lu. Для каждого литературного источника оценивались следующие параметры: дизайн исследования, методика сбора и регистрации данных, результаты накопления РФЛП в очаге мишени и радиочувствительных органах и тканях.

Сводная информация о дизайне исследований представлена в табл. 1–3.

Как следует из табл. 1–3, рассмотренные исследования существенно отличаются между собой по своему дизайну:

− экспериментальные выборки не являются репрезентативными (3–24 особи, около 10 особей в среднем), что не позволяет полностью устранить эффекты индивидуальной радиочувствительности к вводимому РФЛП, особенности метаболизма;

− опухоли варьируют по своему типу, объему и локализации, что безусловно сказывается на биораспределении введенного РФЛП;

− исследования не гармонизированы друг с другом по временным точкам регистрации данных, методам регистрации данных, вводимым активностям и концентрации РФЛП; не представлены сведения о соотношении активностей, вводимых животным, к активностям, предполагаемым для введения пациентам для диагностики и терапии;

− для проведения непрямой радиометрии были использованы специальные системы для животных (MicroPET scanner Siemens INVEON [15, 16, 19], microSPECT/CT scanner system Gamma Medica XSPECT [13]), что крайне затруднительно реализовать в России в связи с малым числом таких специализированных систем ПЭТ и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ);

− отсутствуют сведения о калибровке оборудования для прямой радиометрии, а также методики пробоподготовки, что особенно актуально для интерпретации результатов измерения активности в органах целиком [15–17, 21, 23].

Представленные различия в дизайне исследований делают крайне затруднительной достоверную сравнительную оценку полученных данных.

Накопленные активности в рассмотренных работах измеряли методом непрямой радиометрии с использованием современных диагностических систем ПЭТ и ОФЭКТ, а также методом прямой радиометрии (табл. 3). При прямой радиометрии животных умерщвляли через интервалы, соответствующие необходимым временным точкам, извлекали и взвешивали необходимые органы и измеряли активность радионуклида в каждом из органов с использованием различных гамма-счетчиков (табл. 3).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты измерений, как правило, приводились в виде процента от введенной активности, нормированного на грамм ткани (%ID/г) [15–19, 21, 23], или как процент от введенной активности, накопленный в данном органе к моменту измерения (%ID) [19]. Результаты оценки накопленных активностей радионуклидов ⁶⁸Ga и ¹⁷⁷Lu в РФЛП в органах и тканях представлены в табл. 4–6, соответственно.

В работе Dam, et al. 2016 [16] использовали NOTA-AMBA, меченный ⁶⁸Ga. По результатам ПЭТ опухоль PC-3 четко определялась на протяжении всего времени сканирования. Максимальное накопление в опухоли было зафиксировано через 20 минут после введения РФЛП. Меченный пептид быстро выводился из кровотока, высокое накопление наблюдалось в GRPR-положительных тканях: в поджелудочной железе, желудке, надпочечниках, кишечнике и опухоли. Поскольку основным путем выведения является мочевыводящая система, умеренное накопление наблюдалось в почках. Первоначальное накопление ⁶⁸Ga-NOTA-AMBA отмечалось в опухоли (10,3%ID/г) через час и снижалось до 6,4%ID/г через четыре часа. Данные о биораспределении представлены в табл. 4.

В работе Pandey, et al. 2016 [17] было показано, что значительное накопление пептида AMBA, меченного ⁶⁸Ga, было обнаружено в поджелудочной железе –15,5%ID/г (табл. 4). Накопление в поджелудочной железе подтвердило специфичность препарата в отношении рецепторов GRP. Накопление ⁶⁸Ga-AMBA в крови, печени и других органах было незначительным. У животных, которым дополнительно ввели «холодный» пептид (не меченный радионуклидом), накопление в поджелудочной железе значительно снизилось (до 3,5%ID/г), что подтверждает специфичность ⁶⁸Ga-AMBA, дополненного «холодным» пептидом.

Результаты, представленные в работе Prignon, et al. 2015 [18] показали, что наибольшее накопление ⁶⁸Ga-AMBA наблюдалось в поджелудочной железе в соответствии с высокой экспрессией рецепторов GRP (GRPRs) в этом органе (табл. 4). Это отражает эффективность меченного радионуклидом аналога бомбезина в отношении GRPR.

Результаты, представленные в табл. 4, свидетельствуют о значительных (вплоть до 20 раз) расхождениях накопленных активностей в радиочувствительных органах и тканях, полученных в разных работах. Максимальные накопленные активности были зарегистрированы в поджелудочной железе, кишечнике и почках. Для желудка, селезенки и крови представлены крайне несогласованные результаты.

При оценке биораспределения РФЛП, меченного ⁶⁸Ga, в статьях Schroeder, et al. 2011 [15] и Baum, et al. 2007 [20] методом ПЭТ количественную оценку накопления РФЛП проводили по полученным ПЭТ-изображениям путем ручного обрисовывания представляющих интерес объемов в заранее выбранных органах (почки и мочевой пузырь) и опухолях. В статье Schroeder, et al. 2011 [15] для количественной оценки накопленной в органах активности определяли объемную активность в представляющих интерес объемах (VOI) (МБк/мл), относили ее ко всей общей введенной активности и нормировали на грамм ткани. В статье Baum, et al. 2007 [20] количественно накопленную активность ⁶⁸Ga определяли с использованием максимального стандартизованного уровня накопления РФЛП в VOI (SUVmax, в г/мл).

 

Результаты оценки накопленных активностей радионуклидов ⁶⁸Ga в РФЛП в органах и тканях, полученные на основании ПЭТ, представлены в табл. 5. Максимальное накопление РФЛП наблюдалось в поджелудочной железе, ЖКТ и почках. К сожалению, ограниченное количество временных точек не позволяет сделать более конкретные выводы.

В работе Schroeder, et al. 2011 [15] при использовании ⁶⁸Ga-AMBA все опухоли VCaP и PC-3 были четко определены с помощью ПЭТ. Высокое накопление наблюдалось в опухолевой ткани, а также в GRPR-положительной ткани поджелудочной железы и в органах, отвечающих за выведение (почки и мочевой пузырь), в то время как накопление в остальных органах было низким. Динамическое накопление в опухоли VCaP, мочевом пузыре и почках с течением времени представлено в табл. 5. Отмечена высокая скорость накопления в опухоли, достигающая пиковых значений в течение 3–5 минут и выходящая на плато примерно через 20 минут после введения.

В опухоли VCaP накопление ⁶⁸Ga-AMBA составило 6,7 %ID/г. Также было получено накопление в опухоли PC-3 примерно через 20 минут после введения – 9,2%ID/г. Выведение из почек ⁶⁸Ga-AMBA росло со временем, что привело к накоплению в мочевом пузыре через десять минут после введения. Накопление ⁶⁸Ga-AMBA в опухолях VCaP через 60 минут составило 9,5%ID/г, высокое накопление было отмечено в GRPR-положительной поджелудочной железе (57,5%ID/г). Накопление ⁶⁸Ga-AMBA в толстом кишечнике было 8,5%ID/г, в почках – 2,2%ID/г, при низком уровне накопления в крови – 0,5%ID/г. Также было зафиксировано накопление в других органах, в сердце оно составило 0,2%ID/г ткани, в печени 0,9%ID/г. Данные о биораспределении для животных с опухолью VCaP представлены в табл. 4 и 5.

В работе Layman, et al. 2013 [19] результаты оценки, полученные при использовании микроПЭТ сканера, продемонстрировали быстрое накопление в печени – 23,17%ID за час и дальнейшее поддержание на уровне 20,8%ID до трех часов, что связано со свободным ⁶⁸Ga. Также наблюдалось довольно высокое накопление в ЖКТ и почках через три часа – 15,44 и 14,00%ID, соответственно. Максимальное накопление в опухоли (10,73%ID) было отмечено через три часа после введения. Данные о биораспределении представлены в табл. 5.

В работе Baum, et al. 2007 [20] по результатам ПЭТ-сканирования было получено высокое накопление ⁶⁸Ga-AMBA в поджелудочной железе (SUV до 54,9), слабое поглощение в пищевод-желудочном соединении, низкое накопление в других органах и очень быстрое выведение из почек. Дополнительно в работе было определено биораспределение ⁶⁸Ga-AMBA (SUVmax) для остальных органов, не вошедших в сравнительную табл. 5: головной мозг – 0,44, гипофиз – 1,22, щитовидная железа – 1,11, левый желудочек – 2,18, пищеводно-желудочное соединение – 3,68, легкие – 0,75, левая почка/правая почка – 4,6/4,74, хвост/тело/головка поджелудочной железы – 28,25/29/32,35, печень – 1,44, селезенка – 1,44, тонкая кишка – 4,84, восходящая ободочная кишка – 3,44, средняя ягодичная мышца – 0,94, молочная железа – 1,15. Обобщенные данные для сравнения представлены в табл. 5.

Результаты оценки биораспределения ¹⁷⁷Lu-AMBA представлены в табл. 6.

В работе Maddalena, et al. 2009 [21] профиль биораспределения ¹⁷⁷Lu-AMBA в моделях с низким уровнем рецепторов GRPR продемонстрировал выведение через мочевыводящие пути и основное накопление в поджелудочной железе. Все полученные значения представлены в табл. 6, в том числе данные из исследования Lantry, et al. 2006 [13] для опухоли PC-3.

В работе Liu, et al. 2010 [22] результаты продемонстрировали, что ¹⁷⁷Lu-AMBA накапливается в опухоли, надпочечниках, поджелудочной железе, тонком и толстом кишечнике. Наблюдалось быстрое выведение из крови и почек, что указывает на выведение с мочой. Накопление ¹⁷⁷Lu-AMBA через 24 часа сохранялось в поджелудочной железе, почках и опухоли (10,4, 3,52 и 0,45% ID/г), что подтверждалось результатами сканирования на ОФЭКТ. Отношение накопления в опухоли к накоплению в крови достигало максимума в течение 24 часов, а затем снизилось.

Как следует из табл. 6, ¹⁷⁷Lu-AMBA аналогично ⁶⁸Ga-AMBA преимущественно накапливается в поджелудочной железе, ЖКТ и почках. При этом результаты значительно лучше согласуются между собой по сравнению с ⁶⁸Ga-AMBA; различия в определении накопленной активности не превышали 8 раз.

Результаты, представленные в табл. 4–6, указывают на следующие общие недостатки всех рассмотренных работ:

− малое количество выбранных временных точек (как правило, две), что не позволяет адекватно оценить процессы распределения РФЛП по организму и его метаболизма;

− ограниченное количество рассмотренных органов и чрезмерное упрощение представленных результатов. Например, ЖКТ в большинстве работ представлен в виде единого органа, без подразделения на толстый/тонкий кишечник;

− несогласованность формата представления результатов существенно затрудняет сравнительную оценку накопленных активностей в органах и тканях;

− оценка накопления, введенного РФЛП, по результатам разных работ значительно отличается: до 20 раз для AMBA, меченного ⁶⁸Ga, и до восьми раз для AMBA, меченного ¹⁷⁷Lu.

ВЫВОДЫ

Выполненный анализ литературных источников позволил сделать следующие выводы по перспективной методике проведения экспериментальной оценки биораспределения РФЛП на основе ⁶⁸Ga и ¹⁷⁷Lu-AMBA для оценки поглощенных доз в опухоли и радиочувствительных органах и тканях:

− необходимы данные не менее чем по пяти временным точкам;

− целесообразно использовать выборку мышей объемом не менее пяти особей на временную точку для каждой комбинации РФЛП и типа опухоли;

− оценку накопления радионуклида целесообразно проводить методами прямой и непрямой радиометрии (ПЭТ): не менее пяти особей – для непрямой радиометрии, не менее 25 особей – для прямой радиометрии на каждый РФЛП и тип опухоли;

− в связи с тем, что специализированные ПЭТ для животных в Санкт-Петербурге отсутствуют, с целью оценки биораспределения для непрямой радиометрии РФЛП, меченного ⁶⁸Ga, допустимо динамическое сканирование ПЭТ в течение 120–240 минут после введения РФЛП с целью контроля результатов прямой радиометрии. Точки для прямой радиометрии целесообразно выбирать в этом же временном интервале;

− для оценки биораспределения РФЛП, меченного ¹⁷⁷Lu, целесообразно проводить сбор данных методом прямой радио- метрии, выбирать временные точки в течение 336 часов после введения РФЛП (5–10 точек);

− дизайн исследования должен предусматривать регистрацию накопленной активности как минимум двух периодов полураспада для целей оценки выведения РФЛП из организма.

 

Источник [Source]	РФЛП [Radiopharmaceutical]	Объект исследования [Object of study]	Возраст [Age]	Характеристика нозологии, размер опухоли [Characteristics of nosology, tumor size]	Локализация [Localization]	Объем выборки, шт. [Sample size, pieces]
Schroeder, et al. 2011 [15]	68Ga-AMBA	Мыши NMRI nude spontaneous mutant (Taconic Denmark) [Mouse]	6–7 недель [weeks]	VCaP, 200–600 мм3 [mm3]	Правое плечо [Right shoulder]	8
				РС-3	Правое плечо [Right shoulder]	3
Dam, et al. 2016 [16]	68Ga-NOTA-AMBA	Мыши C.B-17 SCID spontaneous mutant (Taconic Denmark) [Mouse]	7–11 недель [weeks]	PC-3, 8–12 мм [mm]	Правый бок [Right side]	8
Pandey, et al. 2016 [17]	68Ga-AMBA	Здоровые швейцарские мыши [Healthy swiss mice]	-*	-*	-*	8
Prignon, et al. 2015 [18]	68Ga-AMBA	Мыши S/SOPF swiss Nu/Nu (Charles River) [Mouse]	5–6 недель [weeks]	Гранулы 17β-эстрадиола (E2) [17β-estradiol (E2) granules]	Шея [Neck]	10
				ZR75-1, 8×106 клеток [cells]	Правый бок [Right side]
Layman, et al. 2013 [19]	68Ga-AMBA	Мыши NCr nude spontaneous mutant (Taconic Farms Inc.) [Mouse]	6–8 недель [weeks]	PC-3	Подкожно [Subcutaneously]	10
Baum, et al. 2007 [20]	68Ga-AMBA	Человек [human]	58±10,6 лет [years]	гистологически подтвержденные злокачественные новообразования (медуллярной щитовидной железы, предстательной железы, толстого кишечника и молочной железы, матки) [histologically confirmed tumors (thyroid, prostate, large intestine and brest, uterus)]	-*	10
Maddalena, et al. 2009 [21]	177Lu-AMBA	Мыши NCr nude spontaneous mutant (Taconic Farms Inc.) [Mouse]	4–5 недель [weeks]	LNCaP (594 мг) или DU145 (485 мг) [LNCaP (594 mg) or DU145 (485 mg)]	Правый бок [Right side]	13
Liu, et al. 2010 [22]	177Lu-AMBA	Мыши SCID (Тайбэй, Тайвань, Китай) [Mouse (Taipei, Taiwan, China)]	4 недели [weeks]	PC-3M-luc-C6, 0,01 – 0,2 г [g]	Правый бок [Right side]	24

* данные в литературном источнике отсутствуют

* data is absent in the literature source

Табл. 1.

Характеристика экспериментальных выборок животных/пациентов

Table 1.

Characteristics of the experimental samples of animals/patients

* данные в литературном источнике отсутствуют

* data is absent in the literature source

Источник [Source]	РФЛП [Radiopharmaceutical]	Дозировка РФЛП [Dosage of radiopharmaceutical]	Активность радионуклида в РФЛП [Radionuclide activity in a radiopharmaceutical]	Способ введения [Method of injection]
Schroeder, et al. 2011 [15]	68Ga-AMBA	300 пмоль/100 мкл [pmole/µl]	1,5–0,5 МБк [MBq]	В хвостовую вену [Into the tail vein]
Dam, et al. 2016 [16]	68Ga-NOTA-AMBA	29,5 ± 9,9 пмоль [pmole]	250 ± 100 кБк [kBq]	В хвостовую вену [Into the tail vein]
		0,29 ± 0,04 нмоль [nmole]	6,07 ± 1,1 МБк [MBq]
Pandey, et al. 2016 [17]	68Ga-AMBA	0,1 мл [ml]	~740 кБк [kBq]	В хвостовую вену [Into the tail vein]
Prignon, et al. 2015 [18]	68Ga-AMBA	430 ± 9 пмоль [pmole]	2,14 ± 0,56 МБк [MBq]	-*
Layman, et al. 2013 [19]	68Ga-AMBA	-*	3,7 МБк [MBq]	В хвостовую вену [Into the tail vein]
Baum, et al. 2007 [20]	68Ga-AMBA	25–50 мкг [µg]	160 МБк [MBq]	-*
Maddalena, et al. 2009 [21]	177Lu-AMBA	0,1 мл; 118,4 ГБк/ммоль; масса пептида 0,32 мг/м2 [0,1 ml; 118,4 GBq/mmole; peptide mass 0,32 mg/m2]	0,185 МБк [MBq]	В боковую хвостовую вену [Into the lateral tail vein]
Liu, et al. 2010 [22]	177Lu-AMBA	0,1 мкг в 80 мкл 0,9% хлорида натрия [µg in µl of sodium chloride]	0,37 МБк [MBq]	В хвостовую вену [Into the tail vein]
			14,8 МБк/0,95 мкг [MBq/µg]

Табл. 2.

Диапазоны вводимых активностей, дозировки РФЛП

Table 2.

The range of injected activities, dosage of radiopharmaceuticals

Источник [Source]	РФЛП [Radiopharmaceutical]	Способ регистрации [Registration method]	Оборудование [Equipment]	Временные точки после введения [Time points after injection]	Характеристики протокола регистрации [Registration protocol characteristics]
Schroeder, et al. 2011 [15]	68Ga-AMBA	ПЭТ/КТ [PET/CT]	Siemens INVEON	0–30 мин [min]	Реконструкция методами 2DFBP и OSEM3D/MAP [Reconstruction by methods 2DFBP and OSEM3D/MAP]
		Гамма-счетчик [Gamma counter]	Perkin Elmer Compugamma LKB1282	60 мин [min]	-*
Dam, et al. 2016 [16]	68Ga-NOTA-AMBA	ПЭТ/КТ [PET/CT]	Siemens INVEON	0–90 мин [min], 4 и 24 часа [hr]	Реконструкция методом OSEM3D/MAP [Reconstruction by methods OSEM3D/MAP]
		Гамма-счетчик, счетчик лунок [Gamma counter, hole counter]	Perkin Elmer 2470 Wizard Atomlab 950	1 и 4 часа [hr]	-*
Pandey, et al. 2016 [17]	68Ga-AMBA	Cцинтилляционный детектор [Scintillation detector]	NaI (Tl)	1 час [hr]	-*
Prignon, et al. 2015 [18]	68Ga-AMBA	Гамма-счетчик [Gamma counter]	Perkin Elmer 1480 Wizard 3	1 час [hr]	Корректировка с учетом распада радионуклида [Correction taking into account radionuclide decay]
Layman, et al. 2013 [19]	68Ga-AMBA	ПЭТ/КТ [PET/CT]	Siemens INVEON	1 и 3 часа [hr]	Реконструкция методом 2D OSEM [Reconstruction by methods 2D OSEM]
	68Ga-AMBA	Гамма-счетчик [Gamma counter]	Perkin Elmer 2470 Wizard	1 и 24 часа [hr]	проводилось при 511 кэВ с симметричным энергетическим окном [was carried out at 511 keV with a symmetric energy window]
Baum et al. 2007 [20]	68Ga-AMBA	ПЭТ/КТ [PET/CT]	GE Healthcare	60–90 мин [min]	-*
Maddalena et al. 2009 [21]	177Lu-AMBA	Гамма-счетчик [Gamma counter]	Perkin Elmer 1480 Wizard 3	1 час и 24 часа [hr]	-*
Liu et al. 2010 [22]	177Lu-AMBA	Гамма-счетчик [Gamma counter]	Perkin-Elmer Packard Cobra II	30 мин [min], 1, 4, 8, 24 и 48 часов [hr]	-*
		ОФЭКТ/КТ [SPECT/CT]	Gamma Medica XSPECT	1, 4, 8, 24 и 48 часов [hr]	(3-D) алгоритм конусной балки Фельдкампа (КТ), (2-D) алгоритм обратной проекции с фильтром(ОФЭКТ) [(3-D) Feldkamp Taper Beam (CT), (2-D) Filtered Rear Projection (SPECT)]

Табл. 3.

Методы сбора и регистрации данных

Table 3.

Acquisition and reconstruction methods

Продолжение на следующей стр.

Начало на предыдущей стр.

* данные в литературном источнике отсутствуют.

* data is absent in the literature source.

Орган [Organ]	Время, ч [Time, h]	Schroeder RPJ, et al, 2011, опухоль VCaP %ID/г [15] [VCaP tumor %ID/g]	Dam JH, et al, 2016, %ID/г [16] [%ID/g]	Pandey U, et al, 2016, %ID/г [17] [%ID/g]	Prignon A, et al, 2015, %ID/г [18] [%ID/g]	Объединенная выборка, ср. (мин. – макс.) [Combined sample, mean (min-max)]
						ср. [mean]	мин. [min]	макс. [max]
Печень [Liver]	1	0,9	0,32	1,4	0,72	0,83	0,32	1,4
	4		0,16			0,16
Почки [Kidney]	1	2,2	4,52	3,7	3,8	3,56	2,2	4,52
	4		2,26			2,26
Кровь [Blood]	1	0,8	0,32	0,7	0,73	0,64	0,32	0,8
	4		0,06			0,06
Поджелудочная железа [Pancreas]	1	57,5	120,65	15,5	23,96	54,40	15,50	120,65
	4		87,74			87,74
Опухоль [Tumor]	1	9,5	10,3			9,9
	4		6,4			6,4
Толстая кишка [Large intestine]	1	8,5	27,74			18,12
	4		19,84			19,84
Тонкая кишка [Small intestine]	1		11,94			8,39
	4		9,68			9,68
Кишечник [Intestines]	1			16,4	1,61	9,01
Желудок [Stomach]	1		15,48	0,8	0,87	5,72	0,8	15,48
	4		9,84			9,84
Селезенка [Spleen]	1		1,613	0,2	0,78	0,86	0,2	1,61
	4		1,29			1,29
Легкие [Lung]	1		1,29	1,8	0,48	1,19	0,48	1,8
	4		0,32			0,32
Мышцы [Muscle]	1	0,7		0,4		0,55

Табл. 4.

Сравнительная оценка параметров биораспределения ⁶⁸Ga-AMBA для данных, полученных путем прямой радиометрии

Table 4.

Comparison of the biodistribution parameters of ⁶⁸Ga-AMBA for data obtained by direct radiometry

Орган [Organ]	Время, мин [Time, min]	Schroeder RPJ , et al, 2011, опухоль VCaP %ID/г [15] [VCaP tumor %ID/g]	Layman, et al, 2013, %ID [19] [%ID]	Layman, et al, 2013, %ID/г [19] [%ID/g]	Baum RP, et al, 2007 (человек, SUVmax) [human, SUVmax] [20]
Печень [Liver]	60		23,17		1,44
	180		20,18
Почки [Kidney]	15	20,45
	20	65,9
	25	90,9
	30	106,82
	60		8,56		9,34
	180		14,00
Кровь [Blood]	180			1,31
Поджелудочная железа [Pancreas]	60				89,6
	180		1,89
Опухоль [Tumor]	0,5	1,1
	5	3,75
	10	5,9
	15	6,25
	20	6,3
	25	6,43
	30	5,53
	60			3,23
	180			10,73
Мочевой пузырь [Bladder]	0,5	5,55
	5	8,33
	10	16,11
	15	20,00
	20	19,44
	25	16,67
	30	16,11
	60		0,70
	180		5,61
Толстая кишка [Large intestine]	60		6,58
	180		15,44
	1440
Тонкая кишка [Small intestine]	60				4,84
Селезенка [Spleen]	60				1,44
Легкие [Lung]	60				0,75
Мышцы [Muscle]	60			1,07	0,94
	180			0,77
Кожа [Skin]	60		0,21
	180		0,81

Табл. 5.

Биораспределение ⁶⁸Ga-AMBA, полученное с использованием ПЭТ

Table 5.

Biodistribution of ⁶⁸Ga-AMBA obtained by PET

Орган [Organ]	Время, ч [Time, h]	Maddalena ME, et al. 2009 (опухоль DU145, %ID/г) [21] [tumor DU145, %ID/g]	Maddalena ME, et al. 2009 (опухоль LNCaP, %ID/г) [21] [tumor LNCaP, %ID/g]	Lantry LE, et al. 2006 (опухоль PC-3, %ID/г) [13] [tumor PC-3, %ID/g]	Liu I, et al. 2010*, %ID/г [22] [%ID/g]	Объединенная выборка, ср. (мин. – макс.) [Combined sample, mean (min-max)]
						ср. [mean]	мин. [min]	макс. [max]
Печень [Liver]	0,5				0,91	0,91
	1	0,24	0,21	0,25	0,58	0,32	0,21	0,58
	4				0,49	0,49
	8				0,24	0,24
	24	0,08	0,07	0,21	0,25	0,15	0,07	0,25
	48				0,21	0,21
Почки [Kidney]	0,5				8,07	8,07
	1	4,21	2,84	2,95	6,05	4,01	2,84	6,05
	4				4,7	4,7
	8				5,22	5,22
	24	0,92	1,09	0,91	3,52	1,61	0,91	3,52
	48				2,17	2,17
Опухоль [Tumor]	0,5				2,33	2,33
	1	0,95	1,52	6,35	1,07	2,47	0,95	6,35
	4				0,88	0,88
	8				0,73	0,73
	24	0,52	0,83	3,39	0,45	1,30	0,45	3,39
	48				0,33	0,33
Поджелудочная железа [Pancreas]	0,5				18,5	18,50
	1	17,14	14,65	17,78	19	17,14	14,65	19
	4				25,6	25,60
	8				15,9	15,90
	24	12,41	11,86	12,28	10,5	11,76	10,5	12,41
	48				7,81	7,81
Мышцы [Muscle]	0,5				0,53	0,53
	1	0,1	0,08	0,09	0,32	0,15	0,08	0,32
	4				0,02	0,02
	8				0,04	0,04
	24	0,01	0,02	0,03	0,03	0,02	0,01	0,03
	48				0,01	0,01
Кровь [Blood]	0,5				2,01	2,01
	1	0,2	0,16	0,46	0,69	0,38	0,16	0,69
	4				0,04	0,04
	8				0,02	0,02
	24	0,01	0,01	0,03	0,01	0,02	0,01	0,03
	48				0	0
ЖКТ [GIT]	0,5				5,57	5,57
	1	10,91	15,19	11,22	4,37	10,42	4,37	15,19
	4				6,91	6,91
	8				2,97	2,97
	24	5,17	7,21	5,77	1,98	5,03	1,98	7,21
	48				1,1	1,1

About the authors

Andrey A. Stanzhevsky

A.M. Granov Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies

Email: stanzhevsky@gmail.com

Doctor of Medicine (MD), Deputy Director for research

Russian Federation, 197758, Saint Petersburg, Pesochny settlement, Leningradskaya str., 70

Artem A. Mosunov

Peter the Great St.Petersburg Polytechnic University

Email: zawq2000@gmail.com

student

Russian Federation, 195251, Saint Petersburg, Politechnicheskaya str., 29

Larisa A. Chipiga

A.M. Granov Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies; Saint Petersburg Research Institute of Radiation Hygiene after Professor P.V. Ramzaev; Almazov National Medical Research Centre

Author for correspondence.
Email: Larisa.chipiga@gmail.com

Ph.D. in Engineering Sciences, Researcher at the laboratory of radiation hygiene of medical organizations, Researcher, docent

Russian Federation, 197758, Saint Petersburg, Pesochny settlement, Leningradskaya str., 70; 8 Mira street, Saint Petersburg, 197101; 197341, Saint Petersburg, akkuratova str., 2

Aleksandr V. Vodovatov

Saint Petersburg Research Institute of Radiation Hygiene after Professor P.V. Ramzaev; Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: vodovatoff@gmail.com

Ph.D. in Biological Sciences, Head of radiation hygiene of medical organizations, Associate Professor, Department of Hygiene

Russian Federation, 8 Mira street, Saint Petersburg, 197101, Russia; 194100, Saint Petersburg, Litovskaya str., 2

Laura Naurzbaeva

Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University

Email: naurzbaeva.laura@gmail.com

student

Russian Federation, 195251, Saint Petersburg, Politechnicheskaya str., 29

Stanislav M. Kushnarenko

Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University

Email: arichikaaris@mail.ru

student

Russian Federation, 195251, Saint Petersburg, Politechnicheskaya str., 29

Dmitry D. Lavreshov

Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University

Email: ldd99@mail.ru

student

Russian Federation, 195251, Saint Petersburg, Politechnicheskaya str., 29

Anna E. Petrova

Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University

Email: anyapetrova2797@gmail.com

student

Russian Federation, 195251, Saint Petersburg, Politechnicheskaya str., 29

References

Supplementary files