Том 2, № 2 (2020)

Предоставленный Вашему вниманию выпуск журнала «Формулы Фармации» подготовлен в условиях комбинированной дистанционной работы членов редколлегии и редакции.

В работе проведен анализ соответствия требований правилам GMP  в двух руководящих документах в категории для промышленности: действующего документа Приложение №1 к Правилам надлежащей практики Евразийского экономического союза и обсуждаемому в настоящее время, проекту Приложения 1 PIC/S GMP (2-й консультационный документ по пересмотру Приложения 1 (производство стерильных лекарственных средств). Сравнительная оценка проводилась на основе анализа рисков CCS, в ходе которой нами выявлены возникающие риски для качества и проведена их качественная оценка.

 При анализе изменений, вносимых проектом нового Приложения 1 PIC/S GMP относительно его действующей версии, было выявлено наличие существенных различий во всех разделах документа: в сферу применения включены дополнительные области, в которых могут применяться общие принципы приложения; общие принципы применительно к производству стерильных продуктов; выделение специфических требований к стерильным продуктам; производство и специфические технологии и другие. Обсуждаются подходы которые должны быть приняты в отношении гармонизации требований правилам GMP к качеству производства стерильных лекарственных средств.

Исследование подтвердило, что расхождение в требованиях документов неминуемо приведет к рискам для качества. Отсюда возникает потребность в гармонизации стандартов, изложенных в документах, что позволит реализовать требования к производству.

Исследовано влияние различной концентрации криопротектора (сахарозы) на показатель эффективности включения фенотерола в липидную матрицу в процессе лиофилизации. Показано, что липосомальная форма с содержанием криопротектора во внутренней среде липосом – 2,5 %, а во внешней равной 2 % обеспечивает длительное сохранение препарата в полости липосом. При данных условиях удается достичь монодисперсного распределения частиц со средним диаметром – 4,28±1,62 мкм. Предположительный количественный состав криопротектора обеспечивает технологичность процесса получения липосом, позволяет повысить стабильность структуры лиофилизата и предотвратить слипание частиц, обеспечивая их однородность.

В условиях in vitro показан профиль двухэтапного высвобождения фенотерола из липосомальной формы. Первый этап быстрого высвобождения характеризовался переходом в свободную форму в течение 15 минут до 42 % инкапсулированного фенотерола. На втором в течение 480 минут происходило более медленное высвобождение активного начала.

На модели бронхоспазма индуцированного 1 % гистамином показано преимущество липосомальной формы фенотерола по сравнению с его свободной формой в виде водного раствора. Интратрахеальное введение липосомальной формы фенотерола в дозе 17 мкг/кг обеспечивало в течение 360 минут сохранение функции внешнего дыхания на уровне исходных значений не смотря на ингаляцию гистамином, тогда как длительность действия фенотерола не превышало 120 минут.

Это исследование является подтверждением нашей Гравицентрической концепции. Данная концепция основана на нескольких основных моментах: ожирение как главный враг; быстрая обратимость заболевания; новый взгляд на роль, которую играют в лечении СД2 различные фармакологические классы препаратов вообще и роль инсулина и аналогов ГПП-1, в частности. В статье представлены и обсуждаются: наш опыт сочетания инсулина и аналогов ГПП-1, возможность отхода от инсулинотерапии; терапевтический подход для пациентов, подвергшихся чрезмерному лечению, физиологическое дозирование инсулина.

Цели.

Первичная: оценить долгосрочную эффективность аналогов ГПП-1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2), получавших инсулин.

Вторичная: проанализировать, какой пациент наиболее вероятно выиграет от этого комбинированного лечения.

Методы

У 54 пациентов с СД2 со средней продолжительностью заболевания 17,5 лет и средней степенью инсулиновой терапии 4,5 года была назначена дополнительная терапия аналогами ГПП-1. Средняя продолжительность лечения ГПП-1 составила 25,8 месяца (2,15 года).

В ходе вмешательства были проанализированы клинические, биохимические и антропометрические параметры. Были произведены оценки комплаэнтности, гипогликемии и метаболического индекса (МИ).

Полученные результаты

Среднее содержание гликированного гемоглобина (HbA1C) снизилось с 9,28 ± 1,43% – до подключения ГПП-1 до 8,54 ± 1,4% – на фоне ГПП-1, р <0,01. Общая суточная доза инсулина (TDI) показала значительное снижение: 80,6 ± 42,7 ед/день до начала  ГПП-1 против 41,0 ± 30,7 ед/день на ГПП-1, p <0,01. Эти изменения были напрямую связаны с потерей веса. ИМТ снизился с 35,1 ± 4,8 кг/см², до 32,8 ± 5,0 кг/см² на фоне аналогов ГПП-1. При этом пациенты в среднем потеряли 6,7 кг массы тела. Более того, 13 (24%) участников прекратили принимать хотя бы один вид инсулина, в то время как 7 (13%) прекратили прием инсулина полностью с одновременным улучшением контроля диабета. Клинически значимой гипогликемии не наблюдалось.

После этого участники были распределены по группам в соответствии со способностью каждого пациента снизить среднюю потребность в инсулине более чем на 20 ед/день. Группа A – 34 пациента (64,2%), которые успешно снизили TDI. Группа B – 19 пациентов (35,8%), которым это не удалось.

Сравнение двух групп показало следующее:

1. На момент начала исследования средняя суточная доза инсулина в группе А была вдвое больше (97,4 ± 40,4 ед/день против 52,2 ± 31,0 ед/день в группе В), р <0,001.
2. Очень эффективное снижение ИМТ (ΔИМТ 3,3 ± 2,4 кг/см² против 0,9 ± 1,2 кг/см², р <0,001) и намного лучшая комплаэнтность (1,4 ± 1,1 против 2,2 ± 1,0 баллов, р <0,02) в группе А.
3. Значительное снижение потребности в инсулине в группе А при терапии ГПП-1 (ΔTDI на ГПП-1 была-62,4 ± 31,9 ед/день) без снижения TDI в группе «B» (ΔTDI на GLP-1 была +0,03 ± 14,1 ед/сут, р <0,001).

Таким образом, несмотря на то, что при терапии ГПП-1 показатели HbA1C снизились до одинакового уровня в обеих группах, пациенты из группы A стали значительно более худыми и метаболически более здоровыми.

Мы полагаем, что критическим фактором ожирения в группе А послужила «перелеченность» этих пациентов.

Выводы

Добавление аналогов ГПП-1 к уже существующей инсулинотерапии у плохо контролируемых пациентов с СД2 привело к значительному снижению веса (ИМТ) со значительным улучшением контроля глюкозы. Это обеспечило дальнейшее снижение инсулинорезистентности и потребности в инсулине. Мы полагаем, что лучшим кандидатом для успешной терапии аналогами ГПП-1 является страдающий ожирением, подвергнутый чрезмерному лечению и комплаэнтный больной СД2. Изменения метаболического индекса (МИ), а не суррогатных гликемических параметров (HbA1C) являются лучшими предикторами успешной терапии СД2. Ни длительность диабета, ни длительность инсулиновой терапии в прошлом, скорее всего, не играют решающей роли в прогнозировании успеха. Эти результаты являются подтверждением нашей Гравицентрической концепции в СД2.

В статье предпринята попытка обобщить известные на сегодняшний день патогенетические механиз­мы антиноцицептивных эффектов наиболее широко применяемых антидепрессантов, осветить данные, полученные при изучении экспериментальных моделей различных болевых расстройств на лаборатор­ных животных, и результаты клинических исследований в группах пациентов как с коморбидной болевой симптоматикой, так и с болевой симптоматикой различного генеза без наличия выраженных аффектив­ных расстройств. Приведены результаты доказательных исследований противоболевой активности ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН и препаратов с особым рецепторным механизмом действия. Рассмотрено участие различ­ных нейротрасмиттеров – серотонина, дофамина, норадреналина, мелатонина, энкефалинов, ГАМК, глута­мата, аденозина и пр. – в реализации противоболевого эффекта антидепрессантов. Освещены наиболее распространенные побочные эффекты антидепрессантов указанных групп, которые являются частой при­чиной отказа пациентов от лечения. С учетом рассмотренных особенностей терапии коморбидных пациен­тов с болевым синдромом, даны рекомендации по выбору препарата не только согласно выраженности его антидепрессивного и антиноцицептивного действий, но и возможного развития нежелательных явлений долгосрочной терапии. Особого внимания в данном аспекте заслуживают новые группы антидепрессантов с альтернативным механизмом действия.

Обзор состояния изученности известного в России грибного лекарственного сырья – чаги – вызван необходимостью обобщить сведения о воздействии его отдельных компонентов на молекулярные мишени раковой клетки. Сырье чаги (стерильные наросты гриба Inonotus obliquus) представляет собой комплекс грибной ткани, продуктов деградации и продуктов  ассимиляции грибом компонентов древесной ткани. Сырье богато полифенолами, тритерпеноидами грибного и растительного происхождения, полисахаридами. В начале 1960-х гг. сырье чаги вошло в государственную фармакопею СССР и было рекомендовано к применению как неспецифическое лекарственное средство для лечения гастритов, язвы желудка, полипозов, предраковых заболеваний и некоторых форм злокачественных опухолей в случаях, когда не показаны лучевая терапия и хирургическое вмешательство. Однако, фармакологический потенциал чаги на сегондняшний момент до конца не задействован. Прежде всего, очевидно разнонаправленное действие различных биоактивных комплексов чаги на молекулярные мишени раковой клетки: ингибирующее циклинзависимые киназы и проапоптотическое (тритерпеноиды), иммуноопосредованное цитотоксическое и провоспалительное (полисахариды), генопротективное и антиапоптотическое (полифенолы). Комплексное воздействие этих веществ на раковую ткань, очевидно, имеет менее выраженный эффект, чем таргетированное воздействие на злокачественно-трансформированные клетки. Следовательно, на повестке дня – клинические испытания очищенных биоактивных комплексов чаги, прежде всего, проапоптотического (инотодиол, бетулиновая кислота) и противовоспалительного (3,4-дигидроксибензалацетон) действия. На основании рассмотренных данных предположено, что углубленное изучение сырья чаги в будущем может привести к созданию на его основе новых и более эффективных лекарств.

Статья “Анализ рисков в производстве лекарственных препаратов при заболеваниях нервной системы”, опубликованная в журнале “Формулы Фармации” (2019 Т.1, №1) авторами А.Э. Габидовой и В.А. Галынкиным, представляет собой дубликат статьи «Унифицированная и упрощенная технологическая схема при производстве активных фармацевтических субстанций и готовых лекарственных средств», опубликованной в журнале “Известия Санкт-Петербургского государственного технологического ин-
ститута (Технического университета)”, 2016, № 36, с. 93-98. В связи с этим указанная статья отозвана с публикации.
Выявлено 20/02/20 Редакционной коллегией.

Переход на ЭДО в здравоохранении является одной из составных частей Стратегии развития информационного общества в Российской Федерации, которая была утверждена президентом в 2017 году. Рассчитана эта стратегия на 2017-2030 годы

В статье на основе архивных и малоизвестных документов реконструирована биография специалиста по фармацевтической химии, технологии производства галеновых препаратов доктора фармацевтических наук, профессора Григория Яковлевича Когана (1889-1956). В 1920-1930-е гг. он работал в руководстве ведущих фармацевтических учреждений: Ленинградский завод военно-врачебных заготовлений, Ленинградское научно-фармацевтическое общество. В 1938-1941 гг. Коган был директором Ленинградского фармацевтического института (ныне Санкт-Петербургский химико-фармацевтический университет), в послевоенное время заведовал кафедрой технологии лекарственных форм и галеновых препаратов в Московском фармацевтическом институте (ныне Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова). На основе анализа его научной и педагогической деятельности выявлен вклад в развитие отечественной и мировой фармации и подготовки кадров в СССР.

«Значительную часть жизни я занимался тем, над чем сначала смеялись. Через некоторое время оказывалось, что этим занимаются или хотят заниматься - многие». Пожалуй, эти слова являются самой точной характеристикой пути в науке этого ученого.

В апреле доктор технических наук, профессор, заведующий лабораторией биоэлектронных методов геоэкологического мониторинга Научно-исследовательского центра экологической безопасности РАН Сергей Викторович Холодкевич отметил свое семидесятилетие. Но, кажется, юбиляр не очень замечает свой возраст. Все так же полон новых идей и планов, все так же стремится оказаться хоть на шаг, но впереди времени.