Vasopressin in mechanisms of stress reactions and modulation of emotion

Full Text

В настоящее время отмечается значительный интерес к изучению роли эндогенных пептидов в регуляции физиологических функций. Общепринятая классификация регуляторных пептидов отсутствует. Однако выявлен ряд общих характеристик нейропептидов: их химическая структура включает небольшое число аминокислотных остатков, они образуются в результате гидролиза пептидов-предшественников, отличаются широким спектром физиологической активности. Нейропептиды контролируют экспрессию вторичных клеточных мессенджеров, цитокинов и других сигнальных молекул, запускают генетические программы апоптоза или антиапоптозной защиты, усиления нейротрофического обеспечения. В условиях повреждения центральной нервной системы благодаря такому регуляторному (модуляторному) влиянию устраняется общая дезинтеграция во взаимодействии сложных молекулярно-биологических механизмов, что приводит к восстановлению их баланса. Одним из таких нейропептидов является вазопрессин.

Роль вазопрессина в регуляции физиологических функций

Первые исследования нейробиологии вазопрессина (ВП) были проведены в конце XIX в., когда Г. Оливер и Е.А. Шефер (G. Oliver, E.A. Schäfer) в 1893 г. предположили, что задняя доля гипофиза регулирует специфические функции мозга. Рамон-и-Кахаль (C. Ramón y Cajal) в 1894 г. описал нейрональные пути от супраоптического ядра гипоталамуса (СОЯ) в заднюю долю гипофиза. Затем Е. Шеррер и Б. Шеррер (E. Sharrer, B. Sharrer) в 1930 г. показали, что в ряде нейронов гипоталамуса позвоночных и беспозвоночных высвобождение веществ осуществляется из нейросекреторных гранул. Затем В. Бергман и Е. Шеррер (W. Bargmann, E. Scharrer) в 1951 г. обнаружили наличие нейросекреции в задней доле гипофиза, что позволило им высказать предположение, что вазопрессин синтезируется в гипоталамусе, затем транспортируется через аксоны СОЯ и паравентрикулярное ядро гипоталамуса (ПВЯ) в заднюю долю гипофиза. Позже В. ду Виньо (V. du Vigneaud) и независимо от него Р. Ачер (R. Acher) в 1955 г. выделили и синтезировали пептид, проявляющий антидиуретические свойства.

Установлена химическая структура ВП. У человека и у большинства млекопитающих в молекуле пептида, состоящей из 9 аминокислот, в позиции 8 расположен аргинин (Cys–Tyr–Phe–Gln–Asn–Cys–Pro–Arg–Gly–NH2), тогда как у парнокопытных, в том числе у свиней, — лизин (Cys–Tyr–Phe–Gln–Asn–Cys–Pro–Lys–Gly–NH2). Соответственно, в литературе ВП у грызунов и человека фигурирует под названием аргинин-вазопрессин (АВП) [41]. АВП наряду с периферическими эффектами (антидиуретическим и вазоконстрикторным) действует как нейротрансмиттер/нейромодулятор и проявляет центральные эффекты [31, 41].

АВП синтезируется главным образом в ПВЯ и СОЯ [2, 31, 41]. Установлен также синтез АВП в меньшем количестве в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (СХЯ), ядре конечной полоски (bed n. stria terminalis, BNST), в медиальных ядрах миндалины, сосудистом (хориоидальном) сплетении, голубом пятне, гиппокампе, дорзальной тегментальной области, парабрахиальных ядрах, обонятельной луковице [41, 45]. Показано, что нейропептид может высвобождаться из тел и дендритов нейросекреторных нейронов, из терминалей их аксонов, что обеспечивает как его местное высвобождение, так и доставку в различные регионы мозга [6, 33, 45].

АВП осуществляет свои эффекты посредством эндокринной, паракринной и аутокринной регуляции. Эндокринную регуляцию контролирует гормон, и направлена она на клетки-мишени, расположенные в отдалении от места его продукции. Модуляторные эффекты АВП осуществляются посредством аутокринной и паракринной регуляции [37]. При аутокринной регуляции (ауторегуляции) нейросекреторная клетка, в которой синтезируется пептид, является одновременно и клеткой-мишенью. При паракринной регуляции нейросекреторные клетки и клетки-мишени расположены на незначительном расстоянии друг от друга. В этих условиях нейропептид достигает мишени путем диффузии в межклеточном пространстве.

Выделяют периферическую и центральную вазопрессинергические системы. К периферической вазопрессинергической системе относят АВП, который синтезируется в крупных клетках (магноцеллюлярных) ПВЯ, затем поступает путем аксонального транспорта в заднюю долю гипофиза и в периферическую циркуляцию и реализует гормональные эффекты (главным образом, антидиуретический и вазоконстрикторный). К центральной вазопрессинергической системе относится АВП, синтезирующийся в мелкоклеточных нейронах (парвоцеллюлярных) ПВЯ, окончания аксонов которых проецируются в портальное капиллярное сплетение наружной пластины медиального возвышения, откуда АВП попадает в переднюю долю гипофиза [2, 8, 31, 41]. К центральной АВП-системе также относится нейропептид, синтезирующийся в экстрагипоталамических областях мозга. В этой системе АВП регулирует центральные функции, такие как нейроэндокринная реактивность, обучение и память, социальное и локомоторное поведение, аналгезия и т. д. [31, 41].

АВП проявляет свои свойства через три подтипа рецепторов, связанных с G-белком: рецепторы 1a типа (Avpr1a), 1b типа (Avpr1b или V3R) и 2-го типа (Avpr2) [31, 41]. Считается, что в мозге млекопитающих преобладают рецепторы АВП 1-го типа. Локализация различных типов рецепторов АВП в мозге изучена в основном у грызунов.

Участие АВП в модуляции реакций на стресс и в регуляции эмоций обусловлено наличием его рецепторов в областях мозга, имеющих отношение к реализации этих функций. Матричная РНК (мРНК) Avpr1a выявлена у крыс в коре, гипоталамусе, латеральной перегородке, гиппокампе, миндалине, ретикулярной формации, вентральной области покрышки, обонятельной луковице, ядрах таламуса, дорзального шва, в голубом пятне у крыс [40]. мРНК Avpr1b обнаружена у крыс в церебральной коре, ядрах гипоталамуса (ПВЯ, СОЯ, СХЯ, дорзомедиальных), гиппокампе, миндалине, хвостатом ядре, ядрах таламуса, обонятельной системе [24].

Установлены места синтеза Avpr2 в мозге у крыс. Оказалось, что экспрессия мРНК Avpr2 у них имеет возрастные особенности. В неонатальном периоде мРНК Avpr2 выявлялись в переднем мозге, гиппокампе, мозжечке, хориоидальном (сосудистом) сплетении [29, 40]. У взрослых животных мРНК Avpr2 были обнаружены в гиппокампе и мозжечке [25, 29, 40, 47].

Роль аргинин-вазопрессина в модуляции ответа на стресс

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) является ключевым компонентом процесса адаптации организма к постоянно меняющимся условиям. Во время стресса независимо от осмотического статуса организма АВП синтезируется в парвоцеллюлярных нейронах ПВЯ, откуда транспортируется в переднюю долю гипофиза, где вместе с кортикотропин-рилизинг-гормоном (КТРГ) стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) [2, 23]. Этот эффект опосредуется активацией в ПВЯ рецепторов КТРГ 1-го типа и Avpr1b. Причем в условиях острого стресса КТРГ играет ведущую роль в поддержании активности ГГНС, АВП — вспомогательную [2, 21]. Синергичное действие АВП и КТРГ приводит к максимально выраженной стимуляции высвобождения АКТГ [23].

АКТГ транспортируется через системную циркуляцию в кору надпочечников, где стимулирует синтез и высвобождение глюкокортикоидов (GC) (кортизола у человека, кортикостерона у грызунов) [21]. GC активируют специфические глюкокортикоидные (GR) и минералокортикоидные рецепторы, находящиеся в периферических тканях и мозге, что вызывает метаболические, иммунные, нейромодуляторные и поведенческие реакции (стадия адаптации по Г. Селье). Повышение уровня GC по принципу отрицательной обратной связи вызывает снижение активности нейронов, расположенных в ПВЯ и продуцирующих КТРГ, что проявляется редукцией высвобождения АКТГ. Быстрое подавление активации нейронов, синтезирующих КТРГ, — ключевой механизм снижения секреции GC вследствие острого стресса [23].

Установлено дифференцированное участие АВП в модуляции реакции на острый стресс в зависимости от его вида и выраженности, от возраста грызунов. В моделях острого стресса, например, при иммобилизации, в парадигме чужак — резидент при введении липополисахаридов у мышей с дефицитом АВП уровень кортикостерона не отличался от такового у контрольных животных, то есть не модифицировал активность ГГНС [21, 36, 50]. Вместе с тем при других стрессовых воздействиях дефицит АВП влиял на ее активность. У крыс линии Браттлеборо с геридитарным дефицитом АВП в тесте «кресто­образный лабиринт» при введении гипертонического раствора, яичного белка наблюдался более низкий уровень АКТГ по сравнению контрольными животными [52].

Показана избирательность участия АВП в модуляции активности ГГНС в условиях острого стресса в зависимости от возраста грызунов. У взрослых особей ГГНС контролируется КТРГ и АВП. В неонатальный период секреция КТРГ очень низкая, при этом АВП функционирует полноценно. В то время как у крыс с нормальной экспрессией АВП в неонатальном перио­де при воздействии стрессоров повышались уровни АКТГ и кортикостерона в плазме крови, у животных линии Браттлеборо высвобождение АКТГ было снижено [51]. Таким образом, было показано, что секреция АКТГ в неонатальном периоде контролируется преимущественно АВП. Считают, что роль АВП в неонатальном периоде более значима.

В условиях хронического стресса нарушается отрицательная обратная связь между продукцией АКТГ и повышенными уровнями GC. Это обусловлено тем, что в этих условиях высвобождение КТРГ снижается, а продукция АВП остается неизменной, что поддерживает стимуляцию высвобождения АКТГ и вызывает гиперактивацию ГГНС [2]. Ослабление отрицательной обратной связи между повышенными уровнями GC и высвобождением АКТГ объясняют низкой чувствительностью рецепторов АВП к повышенному уровню GC и формированием десенсибилизации центральных GR [21, 38]. По данным литературы, при повторной иммобилизации или электрическом раздражении лап, повторных инъекциях гипертонического раствора повышался синтез АВП в парвоцеллюлярных нейронах ПВЯ у крыс [2, 38]. Причем в этих условиях повышенное высвобождение АВП сочеталось с незначительной продукцией КТРГ [2].

У мышей, подвергнутых хроническому психосоциальному стрессу (совместному проживанию доминантных и субординантных животных), повышались уровни АКТГ и кортикостерона в плазме крови, что сочеталось с неизменной экспрессией рецепторов КТРГ 1-го типа. Полагают, что в условиях хронического психосоциального стресса АВП является основным регулятором активности ГГНС [2, 20]. В условиях хронического психологического стресса у человека также зафиксированы повышенные уровни АВП и кортизола в плазме крови и в цереброспинальной жидкости [5].

Установлено, что вклад АВП в регуляцию активности ГГНС при хроническом стрессе, так же как и при остром, зависит от возраста животных. В условиях хронического стрессорного воздействия в перинатальном периоде и дефицита АВП реакция на стресс была снижена [51]. Считают, что АВП служит основным регулятором стресс-реактивности в перинатальном периоде.

Результаты экспериментальных исследований позволили предположить, что КТРГ и АВП играют разную роль в модуляции ответа ГГНС в базовых и изменяющихся стрессовых условиях. В то время как КТРГ вызывает прямую стимуляцию активности ГГНС, АВП связан с ситуационно-специфической динамической модуляцией высвобождения АКТГ [18].

В условиях острого или непродолжительного хронического стрессового воздействия эффекты АВП, вызывающие высвобождение АКТГ, имеют приспособительное значение, в связи с тем что поддерживаются системные реакции, активность симпатической нервной и сердечно-сосудистой систем, соответствующие поведенческие реакции (стадия резистентности по Г. Селье). Вместе с тем длительно существующая активация ГГНС (гипер­активация) приводит к системным расстройствам в виде дисфункции гастроинтестинальной, кардио­респираторной, метаболической, репродуктивной, иммунной и других систем организма (стадия истощения по Г. Селье). Например, нарушения регуляции сердечно-сосудистой системы сопровождается повышением артериального давления и частоты сердечных сокращений, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [21].

Роль аргинин-вазопрессина в регуляции эмоций

П.В. Голд и др. (Gold P.W.) одновременно с Д. де Вайдом (de Wied D.) в 1978 г., основываясь на экспериментальных данных, впервые высказали предположение об участии АВП в патофизиологии аффективных расстройств. В последующем было показано при моделировании стресса у крыс повышение уровней АВП в ПВЯ и СОЯ, в задней доле гипофиза, лобной коре, гиппокампе, миндалине, спинном мозге и в крови [49]. У крыс в спокойном состоянии или при воздействии умеренных стрессоров экспрессия мРНК АВП и центральное высвобождение АВП были значительно выше по сравнению с низко тревожными крысами [48].

Циркадианная десинхронизация, часто наблюдающаяся при депрессии, может быть связана с нарушениями вазопрессинергической активности в СХЯ. В модели депрессии (в тесте принудительного плавания) повышались уровни АВП в СХЯ у крыс [19]. При посмертном исследовании больных с диагнозом «большая депрессия» и с десинхронизацией циркадных ритмов в СХЯ было обнаружено аномально высокое по сравнению со здоровыми добровольцами количество продуцирующих АВП клеток [54].

Установлено участие АВП в восприятии негативных эмоций у человека. У добровольцев при интраназальном введении АВП в эндокринных дозах и предъявлении изображений людей с проявлениями негативных эмоций повышалась нейрональная активность в поясной, нижней теменной, верхней височной извилинах, в правой миндалине [55, 56]. Полагают, что при восприятии негативных эмоций АВП уменьшает ингибирующее влияние префронтальной коры на миндалину.

В клинических исследованиях показано, что АВП вовлечен в патогенез аффективных расстройств. У больных с депрессиями обнаружено повышенное число клеток мозга, экспрессирующих АВП, число нейронов, содержащих АВП, повышена концентрация нейропептида в ПВЯ и экспрессия мРНК АВП в СОЯ, увеличены уровни АВП в плазме крови [5, 16, 17, 39]. У больных с депрессиями и суицидальными эпизодами повышенные уровни АВП в ликворе и крови коррелировали с гиперкортизолемией [11, 16]. У больных с депрессиями селективные ингибиторы обратного захвата серотонина снижали уровни АВП в гипоталамусе и ликворе, что коррелировало с редукцией психопатологии [15].

Роль рецепторов вазопрессина в модуляции стресс-реактивности

При изучении роли отдельных рецепторов АВП в патофизиологии эмоций установлено, что при выраженном остром и хроническом стрессе АВП, активируя рецепторы 1-го типа, усиливает реакцию на стресс и способствует формированию тревожно- и депрессивно-подобных состояний у грызунов [2, 21]. Например, в тесте принудительного плавания у крыс повышались уровни АВП в мозге (в ПВЯ, СОЯ, лобной коре, гиппокампе, миндалине, спинном мозге, задней доле гипофиза) и крови, что сочеталось с формированием у животных депрессивно-подобного поведения [49]. Эти изменения блокировались антагонистами Avpr1.

У крыс с высокой тревожностью выявлено повышение числа Avpr1 в латеральной перегородке и ПВЯ по сравнению с низко тревожными животными [48]. Антагонист Avpr1, введенный в ПВЯ, в латеральную перегородку или миндалину, проявлял анксиолитические свойства [48].

У мышей, нокаутов по Avpr1a, реэкспрессия Avpr1a в латеральной перегородке сопровождалась повышением тревожности [9]. Мыши с мутацией Avpr1a отличались низкой тревожностью [14]. Показано, что в условиях стресса АВП, активируя Avpr1a, локализованные в голубом пятне, повышает активность симпатоадреналовой системы, продукцию GC, что способствует формированию тревожно-подобного поведения у грызунов [35]. После интраназального введения антагониста Avpr1a у добровольцев снижалась повышенная активация миндалины, вызванная восприятием изображений лиц с проявлениями негативных эмоций [12, 34]. Таким образом, установлено, что АВП, активируя Avpr1a, участвует в восприятии негативных эмоций у человека, индуцирует тревожно- и депрессивно-подобное поведение у грызунов.

Avpr1b вовлечены в формирование аффективных расстройств. У мышей, нокаутов по Avpr1b, в спокойном состоянии и в ситуации стресса активность ГГНС была снижена [46]. В модели депрессии (в тесте принудительного плавания) после введения антагониста Avpr1b снижались повышенные уровни АКТГ и кортикостерона в плазме крови у мышей [43]. В тесте принудительного плавания у крыс формировалось депрессивно-подобное поведение. Антагонист Avpr1b вызывал антидепрессивный эффект [22].

Avpr1b участвуют в модуляции ответа на хронический стресс. У мышей, нокаутов по Avpr1b, уровни АКТГ в плазме крови в ответ на повторную иммобилизацию, форсированное плавание и новизну были снижены по сравнению с мышами дикого типа [42, 44].

Показано, что АВП посредством Avpr1b регулирует не только высвобождение АКТГ, но и стресс-индуцированное высвобождение катехоламинов. Так, в модели депрессии (в тесте принудительного плавания) уровни норадреналина (NE) были повышены у мышей дикого типа, тогда как уровни нейромедиатора оставались стабильными у мышей, нокаутных по Avpr1b [28].

В моделях тревоги, связанных со стрессом у крыс, антагонисты Avpr1b проявляли свойства анксиолитиков и антидепрессантов [22, 26, 27]. Установлена связь между полиморфизмом гена Avpr1b и депрессией, тревогой, суицидальными эпизодами [7].

В модели хронического стресса у крыс выявлена редукция пролиферации клеток в зубчатой извилине гиппокампа, то есть снижение нейрогенеза, что коррелировало с формированием депрессивно-подобного поведения у животных. В этих условиях блокада Avpr1b восстанавливала нейрогенез и поведение у крыс [3, 14]. Таким образом, было обнаружено, что активация Avpr1a и Avpr1b усиливает реакцию на стресс, потенциирует формирование депрессивности и тревожности у млекопитающих.

Имеются единичные сведения об участии рецепторов АВП 2-го типа в регуляции стресс-реактивности и модуляции эмоций. У крыс с генетическим или фармакологически индуцированным дефицитом АВП в спокойном состоянии наблюдались сниженные уровни АКТГ и кортикостерона в плазме крови [53]. В условиях стрессового воздействия (иммобилизация) введение таким животным агониста Avpr2, десмопрессина, не влияло на эти показатели. Аналогичные результаты получили другие авторы: у крыс с дефицитом АВП (нокаут) со сниженной депрессивностью и тревожностью агонист Avpr2, 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (ДДАВП), не влиял на поведение животных [4]. В модели острого стресса, вызванного введением гистамина, или хронического стрессового воздействия с использованием повторной иммобилизации агонист Avpr1 повышал уровни АКТГ в плазме крови у крыс, агонист Avpr2 такого эффекта не демонстрировал [30].

Показано дозозависимое влияние агониста 2-го типа на эмоциональное состояние у крыс. После внутривенного введения агониста Avpr2 (ДДАВП) в эндокринных дозах (5 · 10–5 г/мл) у животных повышалась тревожность. После введения антагониста Avpr1a наблюдался анксиолитический эффект [10]. Полагают, что в эндокринных дозах агонист 2-го типа рецепторов АВП (ДДАВП) повышает тревожность у крыс путем активации Avpr1a. Таким образом, данные литературы свидетельствуют, что в условиях стресса активация Avpr2, в отличие от активации Avpr1a и Avpr1b, не влияет на стресс-реактивность животных или снижает ее.

У крыс с повышенными уровнями NE в мозге, вызванном хирургическим вмешательством (пересечением переднелатерального пути в медиобазальной области гипоталамуса), введение агониста Avpr2 (ДДАВП) вызывало снижение уровня NE. У этих животных дополнительное стрессовое воздействие, например иммобилизация, в сочетании с повторным введением ДДАВП также сопровождалось снижением уровней NE [32]. Следовательно, в условиях повышенной активности симпатоадреналовой системы агонист Avpr2 (ДДАВП) способствовал редукции уровней NE в мозге.

В клинических исследованиях показано, что после введения ДДАВП интраназально в субэндокринных дозах (1 · 10–7 г в сутки, 25 · 10–7 г — 30 · 10–7 г на курс) больным с постинсультными депрессиями отмечалось снижение их выраженности [1]. Нейропептид был эффективен в лечении апатоадинамических депрессий. После терапии ДДАВП больные отмечали улучшение настроения и сна, повышение работоспособности. Эффект лечения нейропептидом был стойким, поскольку сохранялся на протяжении 0,5–1 года после завершения первого курса терапии.

Таким образом, многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что вазопрессинергическая система участвует в регуляции стресс-реактивности и в модуляции эмоций у млекопитающих. Эффекты активации различных рецепторов АВП носят разнонаправленный характер: при активации рецепторов 1-го типа повышается стресс-реактивность, что способствует развитию психопатологии; при активации рецепторов 2-го типа стресс-реактивность не изменяется или снижается, отмечается редукция депрессивных расстройств. Данные литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о перспективности разработки лекарственных средств, блокаторов рецепторов АВП 1-го типа и агонистов рецепторов 2-го типа для лечения депрессивных и тревожных расстройств различного генеза.

About the authors

Svetlana G. Belokoskova

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: belokoskova.s@yandex.ru

PhD (Medicine), Senior Researcher, Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, St. Petersburg

Sergey G. Tsikunov

Institute of Experimental Medicine

Email: secikunov@yandex.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Laboratory of Psychophysiology of Emotions, Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, St. Petersburg

References