Assessment of the effect of long-term continuous stay in the artificial hypoxic gas-air environment at normal atmospheric pressure on the functional state of the cardiovascular system

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

In the vast majority of clinical cases, hypoxia and hypoxia are considered as negative pathological processes that require urgent correction with subsequent pharmacological support for the restoration of functioning, and in some cases, the structure of the involved organ and system. The loss of full functionality as a result of local or general exposure to the hypoxia is confirmed by numerous studies. However, there are research data showing that subliminal exposure to hypoxia can be used as a positive adaptation factor, which increases the overall health of the body, stamina, and tolerance to physical load. This mechanism is actively used in training athletes of different levels of functional fitness, sports and ages. There is a question of balance of adaptive and damaging properties of hypoxia. Threshold values at which the hypoxic state will have positive adaptive or negative — damaging properties are not clearly defined at the moment. The key criterion for a hypoxic environment is the concentration of oxygen in the inhaled air. At the same time, physiological or pathophysiological response to changes in concentration is purely individual and primarily depends on the parameters of homeostasis. This issue is relevant because clinical manifestations characteristic of the hypoxic state develop in patients with different forms of coronary heart disease. The purpose of our study was an attempt to document the functional changes from the cardiovascular system of healthy individuals with prolonged continuous exposure to artificial hypoxic conditions while maintaining normal atmospheric pressure using standard diagnostic methods that are generally available.

Full Text

Введение

Ишемия/гипоксия — это дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и количеством доставленной к нему оксигенированной крови. При возникновении такого несоответствия и у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), и у здоровых людей в условиях физических и эмоциональных нагрузок функциональное состояние клеток сердечной мышцы меняется, вследствие чего возникают клинические проявления. Нарушение метаболизма кардиомиоцитов играет несомненную роль в патогенезе сердечной недостаточности. В настоящий момент известно, что истощение внутриклеточных запасов АТФ приводит к прекращению окислительного фосфорилирования и аэробного окисления и таким образом является основным молекулярным и патофизиологическим механизмом воздействия гипоксии на миокард. Постоянный приток кислорода обеспечивает непрерывное сокращение миокарда, поэтому при возникновении ишемии сократительная функция сердца нарушается в течение одной минуты. Когда продолжительность ишемии миокарда носит кратковременный характер (в настоящее время принято считать не более 20 минут), возможно полноценное восстановление функций кардиомиоцитов и устранение последствий ишемии на органном уровне [1, 2]. Причем кратковременный эпизод локального гипоксического воздействия может обладать адаптивным свойствами. Известно, что при прочих равных условиях у больных стенокардией, имевших в анамнезе эпизоды ишемического характера, в случае возникновения инфаркта миокарда зона некротизированного участка сердечной мышцы меньше по сравнению с лицами, до момента возникновения коронарной катастрофы не страдавшими ИБС, а осложнения в виде застойной сердечной недостаточности или кардиогенного шока развиваются значительно реже (до 7 раз) [3–5]. В данном контексте стенокардию можно рассматривать в качестве предвоздействующего агента, выступающего в подготовительной к инфаркту миокарда роли, а сам феномен предвоздействия носит органопротективный характер. В современной трактовке феномен предвоздействия больше известен под термином «прекондиционирование».

Прекондиционирование — это предъявление кратковременных умеренных доз повреждающих факторов, повышающее резистентность к неблагоприятным воздействиям. Выделяют несколько видов прекондиционирующих воздействий: гипоксическое (ишемическое), химическое (фармакологическое), термическое и др. Наиболее распространенный и достаточно хорошо изученный вид — гипоксическое/ишемическое прекондиционирования, которое впервые было использовано на сердце в 1986 г. [6]. В то же время продолжаются многочисленные исследования, ведутся научные дискуссии по применению феномена фармакологического прекондиционирования в качестве возможной мишени с целью профилактики возникновения ИБС [7]. Однако эти данные, как известно, носят противоречивый характер с точки зрения применения в клинической практике. Для повышения резистентности организма к острой и хронической гипоксии были разработаны специальные химические соединения, обладающие свойством снижать запрос тканей и клеток в кислороде и относящиеся к группе антигипоксантов [8, 9] с различными механизмами действия: обратимо снижающие способность митохондрий ограничивать собственное дыхание при избыточном накоплении продуктов деградации АТФ — гутимин; ингибирующие процессы нефосфорилирующего, то есть свободнорадикального и микросомального, окисления — ионол, витамин Е, гутимин, амтизол, эмоксипин; мембранопротекторы, предупреждающие или же ограничивающие процессы разобщения окисления и фосфорилирования — антагонисты ионов кальция, глюкокортикоидные гормоны, антиоксиданты, метапрот (бемитил); вещества, стабилизирующие на достаточном уровне энергетические потребности нейронов, обеспечивающие сохранение процессов высшей нервной деятельности, а также вегетативного контроля над симпатоадреналовой системой в условиях формирования гипоксии, — ноо­тропил, аминолон, натрия оксибутират, мексидол, нейропептиды и многие другие.

Отдельное внимание следует уделить оксиду азота (NO), который идентичен эндотелиальному фактору релаксации (EDRF) [10]. Наряду с регуляторными функциями [11–13] оксид азота выполняет цитотоксические, цитостатические и многие другие функции в различных органах и тканях [14–17]. Влияние EDRF на функционирование органов и систем осуществляется в зависимости от способа введения. К примеру, для ингаляционного пути (растворенный в воздухе) характерно прекондиционирующее действие, что с точки зрения клинического фармакологического прекондиционирования EDRF является привлекательным в том смысле, что может быть триггером каскада стрессорных и адаптационных реакций на системном, органном, клеточном, субклеточном и даже генетическом уровнях. Сердечно-сосудистая система, как и система крови [18–25], обладает внутренними независимыми механизмами синтеза EDRF, которые в свою очередь тесно связаны со степенью оксигенации крови и активируются в условиях гипоксии или ишемии различного генеза [18, 25, 26].

Гипоксия и кислородная недостаточность представляют собой одну из центральных проблем кардиологии и в подавляющем большинстве клинических случаев рассматриваются как основа патологических процессов и критических состояний.

Изучение гипоксии и гипоксических состояний имеет давнюю историю. Случайные наблюдения за изменениями состояния путешественников в горах и последующие научные исследования Э. Торричелли барометрического давления на разной высоте над уровнем моря (1644), изобретение Р. Гуком барометра (1665), открытие Дж. Пристли кислорода (1774) и доказательство А. Лавуазье его значения для человека (1775), определение А. Гумбольдтом содержания кислорода в воздухе (1817, 1841), описание симптомов горной болезни П. Бэром (1878) послужили развитию науки о недостатке кислорода [27]. Начало систематического и направленного изучения кислородной недостаточности связано с работами видных физиологов XIX в.: И.М. Сеченова (закон постоянства состава альвеолярного воздуха), В.В. Пашутина (учение о кислородном голодании как типовом патологическом процессе, 1881), А. Моссо (роль углекислого газа в развитии горной болезни, 1898), П.М. Альбицкого (понятие тканевой гипоксии, 1905), Д. Баркрофта (первая классификация кислородной недостаточности, основанная на изменении свойств и структуры гемоглобина, 1922–1925). Н.Н. Сиротининым создана этиопатогенетическая классификация гипоксии (1939). К. Виггерс (1941) предложил различать два состояния: «гипоксию» — при снижении содержания кислорода во вдыхаемом воздухе и «аноксию» — при чрезвычайно низком напряжении кислорода (менее 80 мм рт. ст.). Эти исследования стали фундаментом для физиологии гипоксических состояний [4, 28].

В настоящее время в эпоху появления трансляционных технологий, продолжающегося стремительного технического прогресса, освоения подвод­ного и орбитального пространств гипоксия вошла в сферу интересов не только медицинских специалистов, но и профессионалов других специальностей: моряков, водолазов, летчиков, космонавтов, спортсменов и др. На современном этапе развития науки о гипоксии значительно расширились знания как о патогенезе гипоксических состояний, возможностях их профилактики и коррекции, так и о использовании умеренной гипоксии с целью повышения физических возможностей организма [29].

Таким образом, целью данной работы являлось изучение функционального состояния сердечно-сосудистой системы человека при длительном (100 суток) и непрерывном пребывании в искусственной гипоксической газовоздушной среде (ИГГВС) с повышенным содержанием донаторов оксида азота в состоянии экзогенной нормобарической гипоксической гипоксии.

Материалы и методы

В течение 100 суток добровольцы непрерывно находились в герметичном жилом стенде (модель «Морж») в состоянии нормобарической гипоксической гипоксии.

Исследование с участием добровольцев осуществлялось в соответствии с действующими нормами международного права и законодательства РФ, необходимостью обеспечения безопасности жизни и здоровья всех участников испытаний, задачами исследования. По условиям испытания в случае появления различных противопоказаний к продолжению участия в исследованиях доброволец должен быть отстранен от эксперимента и направлен на обследование в стационар медицинской организации. В случае невозможности по различным причинам поддержания параметров ИГГВС и микроклимата в помещениях объекта в указанных пределах исследования должны быть прекращены, добровольцы должны быть выведены из герметичных помещений.

При пребывании в герметичном жилом стенде устанавливали определенные показатели микроклимата и воздушной среды (табл. 1).

 

Таблица 1. Показатели микроклимата и воздушной среды в исследовании

Параметры, ед. изм.

Значение параметров

в нормальных условиях

Кислород, % об.

12–20

Диоксид углерода, % об.

0,1–1,5

Оксид углерода, мг/м3

0–15

Диоксид азота, мг/м3

0–1,5

Сероводород, мг/м3

0–1,5

Аммиак, мг/м3

0–2,4

Ацетон, мг/м3

0–15

Сумма ароматических углеводородов, мг/м3

0–60,0

Сумма предельных углеводородов, мг/м3

0–105,0

Температура, °C

18–30

Давление, МПа

0,093–0,172

Влажность, %

40–70

Скорость движения воздуха, м/с

0,1–0,3

 

Основным параметром ИГГВС, имеющим наибольший интерес с точки зрения оценки функций сердца, является концентрация кислорода. В ходе исследования была обеспечена концентрация кислорода в интервале от 12 до 20 % об. в зависимости от выполняемых задач.

Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы и влияния искусственной гипоксической газовоздушной смеси в ходе исследования использовали следующее оборудование.

  • Для создания и поддержания ИГГВС:
    • контрольно-измерительные приборы;
    • система связи;
    • система видеонаблюдения;
    • система контроля и регуляции параметров микроклимата;
    • система водоснабжения и канализации;
    • система электропитания и освещения.
  • Медицинское оборудование для оценки физиологического состоянии сердечно-сосудистой системы добровольцев:
    • автоматизированные и полуавтоматизированные тонометры и пульсометры (A&D Medical, Япония);
    • комплекс многофункциональный лазерный диагностический — лазерный анализатор капиллярного кровотока (ЛАКК-М, НПП «ЛАЗМА», Россия);
    • высокочастотный доплеровский флуометр Минимакс-Допплер-К УС НБ № 23 (ООО «СП Минимакс», Россия);
    • эхокардиограф (ЭхоКГ) (Samsung Medison Co., Корея);
    • суточный монитор ЭКГ системы «Валента» (ООО «Компания Нео», Россия);
    • газоанализатор газов крови Gem-Premier 3000 (Голландия);
    • система дистанционного контроля вариабельности сердечного ритма Polar (Финляндия).

Добровольцы находились под 24-часовым наблюдением медицинского персонала. Артериальное давление и пульс контролировали ежедневно каждые 3–4 часа, ночью — в режиме онлайн с помощью системы дистанционного контроля вариабельности сердечного ритма Polar и тонометров.

Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы исследовали по четырем методикам: ЭхоКГ, суточное мониторирование ЭКГ, оценка микроциркуляции световым и ультразвуковым методами ежемесячно.

Перед нами стояли следующие задачи: 1) с помощью методики суточного мониторирования ЭКГ определить влияние подпорогового уровня экзогенной нормобарической гипоксической гипоксии на параметры сердечного ритма, проводимости и возбудимости миокарда в покое; 2) с применением методики ЭхоКГ определить влияние подпорогового уровня экзогенной нормобарической гипоксической гипоксии на макроструктуры сердца, диастолическую и систолическую функции миокарда; 3) с помощью методики оценки микроциркуляции (ЛАКК-М, «Минимакс») оценить влияние подпорогового уровня экзогенной нормобарической гипоксической гипоксии на адаптацию микроциркуляторного русла к длительному пребыванию в гипоксических условиях.

Результаты исследования

По результатам ЭхоКГ за время наблюдения статистически значимых (р > 0,05) динамических изменений со стороны макроструктур сердца выявлено не было. Изменений со стороны выносящего аортального тракта не обнаружено, полностью сохранены общая и локальная (по сегментам) сократимость миокарда, изменений со стороны клапанного аппарата не выявлено. Движение створок всех внутрисердечных клапанов в течение всего периода наблюдения осуществлялось в полном объеме с полным сохранением эластичных свойств и полноценным смыканием без появления даже гемодинамически незначимых регургитаций. Давление в легочной артерии сохранялось в пределах нормальных значений, гипертензия не регистрировалась. Нарушений диастолической функции миокарда не выявлено.

По результатам суточного мониторирования ЭКГ наблюдалось незначительное изменение циркадного индекса, связанное с адаптацией к регламентированному расписанию жизнедеятельности. Ожидаемого адаптационного изменения частоты сердечных сокращений, возможного появления признаков ишемии, различных видов нарушений сердечного ритма в условиях экзогенной гипоксии не отмечалось. Сохранялись не имеющие клинического значения единичные случаи одиночных желудочковых экстрасистол, зарегистрированные на этапе предварительного обследования до непосредственного начала исследования. Таким образом, статистически значимых изменений не зафиксировано (р > 0,05).

Анализ микроциркуляторного русла с помощью системы ЛАКК-М показал сохранение показателя микроциркуляции в течение всего срока пребывания в герметичном отсеке (р > 0,05).

Обсуждение полученных результатов

Использование умеренной гипоксии с целью повышения функциональной выносливости у различных категорий специалистов — военнослужащих, космонавтов, водолазов, спортсменов и др. — применяется давно. Однако в большинстве случаев создание гипоксических условий носит либо кратко­временный характер (до нескольких суток), либо среднесрочный, но с изменением внешнего давления в сторону уменьшения (высокогорье) или повышения (барокамера). Уникальность проведенного исследования заключается в том, что на протяжении более чем трех месяцев удалось наблюдать в динамике состояние сердечно-сосудистой системы человека в условиях нормоксической гипоксии. Кроме того, стандартными инструментальными методами, с помощью которых регистрируются клинические проявления гипоксического воздействия на сердечно-сосудистую систему, негативное воздействие умеренной гипоксической гипоксии на сердечно-сосудистую систему здорового человека в условиях нормального атмосферного давления на системном и органном уровне зафиксировать не удалось. С осторожностью можно предположить, что выбранный по условиям исследования уровень концентрации кислорода оказался подпороговым и отрицательного влияния на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы здорового человека не оказал. Стандартные методики обследования, применяемые в современной клинической практике, являются достаточно грубыми и не информативны для выявления адаптивных реакций организма к длительному воздействию нормоксической гипоксии.

Абсолютно все цифровые показатели без исключения во всех используемых нами методиках, характеризующих функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, в течение исследования и после него остались неизменными. Учитывая отсутствие изменений макроструктур сердца, его электрофизиологических характеристик, перераспределения скоростных потоков кровообращения, сохранения показателей микроциркуляторного русла, открываются перспективы поиска иных адаптационных механизмов. Таким образом, спектр компенсаторных реакций находится на более тонком уровне организации — клеточном и субклеточном. Учитывая длительность исследования, вероятно, затронуты генные адаптационные механизмы с построением приспособленных к гипоксическим условиям пептидов и энзимов, способных обеспечивать полноценное функционирование сердечно-сосудистой системы. Поиск критериев гипоксического состояния как специфического, так и неспецифического характера крайне актуален для врачей-клиницистов. Открытие таких маркеров значительно повысит качество диагностического процесса в части, касающейся профилактики заболеваний, патогенез которых связан с развитием хронической и острой гипоксии: ИБС в различных ее вариантах, гипертонической болезни, острых нарушений кровообращения центральной и переферической нервной системы, а также других висцеральных систем человека. Полученные данные косвенно подтверждают «положительное» влияние гипоксии на повышение выносливости организма человека в состоянии нормоксии после длительного пребывания в гипоксических условиях и открывают широкие перспективы для исследователей в поиске маркеров генетических адаптационных изменений и внедрении методик нормобарической гипоксии в клиническую практику с лечебными и профилактическими целями.

Выводы

  1. Длительное пребывание в герметичном жилом стенде с использованием искусственной гипоксической газовоздушной среды не влияет на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы.
  2. Искусственно вызванное состояние подпороговой экзогенной нормобарической гипоксической гипоксии не вызывает клинически значимых изменений со стороны сердечно-сосудистой системы. Адаптационные возможности сердечно-сосудистой системы за относительно короткий промежуток времени на органном уровне не регистрируются.
  3. Поиск маркеров гипоксического состояния, анализ каскадных механизмов адаптации к гипоксическим условиям с последующим их внедрением в клиническую практику открывает широкие возможности для врачей-исследоватей и клиницистов.
  4. Изучение отдаленных последствий длительного пребывания в искусственной гипоксической газовоздушной среде позволит определить скорость адаптации сердечно-сосудистой системы человека в нормоксической среде, что имеет значение для медицинских специалистов при освоении подводного и орбитального пространств.
×

About the authors

Andrei V. Lyubimov

Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: lyubimov_av@mail.ru

PhD, Senior Doctor, Department of Military Marine Therapy

Russian Federation, St. Petersburg

Andrei O. Ivanov

Association for Cultivation and Producing of the Monitoring Systems

Email: ivanoff65@mail.ru

Dr. Med. Sci., Professor, Senior Researcher. Association for Cultivation and Producing of the Monitoring Systems

Russian Federation, St. Petersburg

Eduard N. Bezkishkii

Admiral Makarov State University of Marine and River Fleet

Email: bez1970@mail.ru

PhD, Head of Medical Service. Admiral Makarov State University of Marine and River Fleet

Russian Federation, St. Petersburg

Pavel G. Shakhnovich

Burdenko Chief Military Clinical Hospital

Email: p_shakhnovich@mail.ru

Dr. Med. Sci., Head of Cardiology Department

Russian Federation, Moscow

Dmitrii V. Cherkashin

Kirov Military Medical Academy

Email: cherk@yandex.ru

Dr. Med. Sci., Head, Department of Military Marine Therapy

Russian Federation, St. Petersburg

References

  1. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart disease and stroke statistics-2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013;127: e6-e245. doi: 10.1161/CIR.0b013e31828124ad.
  2. Schoen FJ, Mitchell RN. The Heart. In: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Ed by V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto, J.C. Aster. Philadelphia: Saunders; 2010. P. 529-587.
  3. Rezkalla SH, Kloner RA. Preconditioning in humans. Heart Fail Rev. 2007;12:206.
  4. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. От идеи С.П. Боткина о «предвоздействии» до феномена прекондиционирования. Перспективы применения феноменов ишемического и фармакологического прекондиционирования // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2016. - Т. 14. - № 1. - С. 4-28. [Zarubina IV, Shabanov PD. From the S.P. Botkinʼs idea of “preexposure” to preconditioning phenomenon. Perspectives for use of phenomena of ischemic and pharmacological preconditioning. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2016;14(1):4-28. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF1414-28.
  5. Любимов А.В., Шабанов. П.Д. Ишемия, реперфузия и прекондиционирование: традиционные и новые подходы в лечении инфаркта мокарда // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2016. - Т. 14. - № 3. - С. 3-11. [Lyubimov AV, Shabanov PD. Ischemia, reperfusion and preconditioning: traditional and new approaches for treatment of myocardial infarction. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2016;14(3):3-11. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF1433-11.
  6. Charles E, Murry BS, Robert B, et al. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986;74(5):1124-1136. doi: 10.1161/01.CIR.74.5.1124.
  7. Любимов А.В., Черкашин Д.В., Аланичев А.Е. Перспективы кардиопротекции с помощью ишемического прекондиционирования: гипоксия-индуцируемый фактор 1 - возможный молекулярный механизм и мишень для фармакотерапии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - № 6. - С. 139-147. [Lyubimov AV, Cherkashin DV, Alanichev AE. Cardiocytoprotection perspectives with ischemic preconditioning: hypoxia-induced factor 1 - possible molecular mechanism and target for pharmacotherapy. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2017;(6):139-147. (In Russ.)]. doi: 10/15829/1728-8800-2017-6-139-147.
  8. Виноградов А.Ф., Иванова О.В., Салова Н.В. Антигипоксанты: обоснование и возможности применения в педиатрической практике (обзор литературы) // Верхневолжский медицинский журнал. - 2010. - Т. 8. - № 3. - С. 7-10. [Vinogradov AF, Ivanova OV, Salova NV. Antigipoksanti: obosnovanie i vjzmojnosti primenenia v pediatricheskoy praktike (obzor literaturi). Verhnevoljskiy Med. Jurnal. 2010;8(3):7-10. (In Russ.)]
  9. Марышева В.В. Антигипоксанты аминотиолового ряда // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2007. - Т. 5. - № 1. - С. 17-27. [Marisheva VV. Antigipoksanti aminotiolovogo ryada. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2007;5(1):17-27. (In Russ.)]
  10. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein posses pharmacological and chemical proper ties identical to those of nitric oxide radical. Circ Res. 1987;61:866-879. doi: 10.1161/01.RES.61.6.866.
  11. Balligand JL, Ungureanu-Longrois D, Simmons WW, et al. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelial cells by IL-1 beta and IFN-gamma. Am J Physiol. 1995;268(3). Pt. 2: H1293-H1303.
  12. Balligand JL, Ungureanu-Longrois D, Simmons WW, et al. Cytokine-inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression in cardiac myocytes. Characterization and regulation of iNOS expression and detection of iNOS activity in single cardiac myocytes in vitro. J Biol Chem. 1994;269(44):27580-27588.
  13. Gallo MP, Malan D, Bedendi I, et al. Regulation of cardiac calcium current by NO and cGMP-modulating agents. Pflugers Arch. 2001;441(5):621-628. doi: 10.1007/s004240000475.
  14. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы и S-нитрозотиолы - две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия. - 1998. - Т. 63. - № 7. - С. 924-938. [Vanin AF. Dinitrozil’nye kompleksy i S-nitrozotioly- dve vozmozhnye formy stabilizacii i transporta oksida azota v biosistemah. Biohimiya. 1998;63(7):924-938. (In Russ.)]
  15. Стокле Ж.К., Мюлле Б., Андрианцитохайна Г., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов // Биохимия. - 1998. - Т. 63. - № 7. - С. 976-983. [Stokle ZH-K, Myulle B, Andriancitohajna G, Kleshchev A. Giperprodukciya oksida azota v patofiziologii krovenosnyh sosudov. Biohimiya. 1998;(7):976-983. (In Russ.)]
  16. Szasz T, Thakali K, Fink GD, Watts SW. A comparison of arteries and veins in oxidative stress: producer, destroyers, function, and disease. Experimental Biology and Medicine. 2007; 232:27-37.
  17. Xie Y-W, Kaminski PM, Wolin MS. Inhibition of rat cardiac muscle contraction and mitochondrial respiration by endogenous peroxynitrite formation during posthypoxic reoxygenation. Circ Res. 1998;82:891-897. doi: 10.1161/01.RES.82.8.891.
  18. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи биологической химии. - 1995. - Т. 35. - С. 189-228. [Reutov VP. Cikl okisi azota v organizme mlekopitayushchih. Uspekhi biol himii. 1995;(35):189-228. (In Russ.)]
  19. Реутов В.П. Биохимическое предопределение NO-синтазной и нитритредуктазной компонент цикла оксида азота // Биохимия. - 1999. - Т. 64. - № 5. - С. 634-651. [Reutov VP. Biohimicheskoe predopredelenie NO-sintaznoj i nitritreduktaznoj komponent cikla oksida azota. Biohimiya. 1999;64(5): 634-651. (In Russ.)]
  20. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Каюшин Л.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала // Вестник РАМН. - 2000. - № 4. - C. 35-41. [Reutov VP, Sorokina EG, Kayushin LP. Mediko-biologicheskie aspekty ciklov oksida azota i superoksidnogo anion-radikala. Vestnnik RAMN. 2000;(4):35-41. (In Russ.)]
  21. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности // Биохимия. - 2002. - Т. 67. - № 3. - С. 353-376. [Reutov VP. Cikl oksida azota v organizme mlekopitayushchih i princip ciklichnosti. Biohimiya. 2002;67(3):353-376. (In Russ.)]
  22. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. - М.: Наука, 1997. [Reutov VP, Sorokina EG, Ohotin VE, Kosicyn NS. Ciklicheskie prevrashcheniya oksida azota v organizme mlekopitayushchih. Moscow: Nauka; 1997. (In Russ.)]
  23. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Косицын Н.С., Охотин В.Е. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности: ретроспективный анализ идей принципов и концепций. - М.: Едиториал УРСС, 2003. [Reutov VP, Sorokina EG, Kosicyn NS, Ohotin VE. Problema oksida azota v biologii i medicine i princip ciklichnosti: retrospektivnyj analiz idej principov i koncepcij. Moscow: Editorial URSS; 2003. (In Russ.)]
  24. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Косицын Н.С., и др. Что можно назвать самым главным в проблеме оксида азота на данном этапе развития биологии и медицины? // Пурины и монооксид азота. Регуляторная функция в организме. - Минск: Технопринт, 2003. - C. 102-105. [Reutov VP, Sorokina EG, Kosicyn NS, Ohotin VE. Problema oksida azota v biologii i medicine i princip ciklichnosti: retrospektivnyj analiz idej principov i koncepcij. Moscow: Editorial URSS; 2003. (In Russ.)]
  25. Cosby K, Partovi KS, Crawford JH, et al. Nitrite reduction to nitric oxide by deoxyhemoglobin vasodilates the human circulation. Nature medicine. 2003;9(12):1498-1505. doi: 10.1038/nm954.
  26. Реутов В.П., Ажипа Я.И., Каюшин Л.П. Кислород как ингибитор нитритредуктазной активности гемоглобина // Известия АН СССР. Сер. «Биология». - 1983. - № 3. - С. 408-418. [Reutov VP, Azhipa YAI, Kayushin LP. Kislorod kak ingibitor nitritreduktaznoj aktivnosti gemoglobina. Izv. AN SSSR Ser Biol. 1983;(3):408-418. (In Russ.)]
  27. Зарубина И.В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Т. 9. - № 3. - С. 31-48. [Zarubina IV. Modern view on pathogenesis of hypoxia and its pharmacological correction. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2011;9(3):31-48. (In Russ.)]
  28. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. - СПб.: Н-Л, 2004. [Zarubina IV, Shabanov PD. Molekulyarnaya farmakologiya antigipoksantov. Saint Petersburg: N-L; 2004. (In Russ.)]
  29. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция / Материалы V Рос. конф. с междунар. участием. - М., 2008. - 128 с. [Gipoksiya: mekhanizmy, adaptaciya, korrekciya. In: Mat. 5 Ros. konf. s mezhdunar. uchastiem. Moscow; 2008. 128 p. (In Russ.)]

Copyright (c) 2018 Lyubimov A.V., Ivanov A.O., Bezkishkii E.N., Shakhnovich P.G., Cherkashin D.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies