JAK-inhibitors: clinical pharmacology and application perspectives

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Аутоиммунные механизмы играют решающую роль в патогенезе более 100 заболеваний, совокупная встречаемость которых может достигать 3–5 % в общей популяции пациентов. К наиболее распространенным заболеваниям с выраженным воспалительным компонентом относят ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз. Создание и совершенствование препаратов, позволяющих контролировать выраженность воспаления, безусловно является первоочередной задачей современной фармакологии. Несмотря на огромный клинический успех генноинженерных биологических препаратов (ГИБП), на сегодняшний день становится понятно, что эти препараты не лишены ряда недостатков, которые стали особенно заметны при их широком применении [1].

В настоящее время особый интерес представляют белки класса янус-киназ (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) [2]. Во всем мире исследуется около двух десятков лекарственных средств, обладающих активностью в отношении JAK. В России зарегистрированы и используются в клинической практике четыре ингибитора JAK: руксолитиниб, тофацитиниб, барицитиниб и упадацитиниб (табл. 1).

 

Таблица 1. Селективность и показания к применению некоторых ингибиторов JAK [3, 4]

Лекарственный препарат	Селективность	Показания
Тофацитиниб*	JAK1>JAK3>JAK2	Ревматоидный артрит, псориатический артрит, язвенный колит, бляшечный псориаз
Барицитиниб*	JAK2>JAK1>JAK3>TYK2	Ревматоидный артрит, атопический дерматит, новая коронавирусная инфекция
Упадацитиниб*	JAK1>JAK2>JAK3>TYK2	Ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, атопический дерматит
Руксолитиниб*	JAK1-JAK2	Миелопролиферативная неоплазия, истинная полицитемия
Филготиниб	JAK1>JAK2>JAK3	Ревматоидный артрит (страны Европейского Союза), III фаза клинических исследований
Ритлецитиниб	JAK3/TEC/ITK/BTK	III фаза клинических исследований
*Препараты, зарегистрированные в Российской Федерации. Примечание. TEC — семейство нерецепторных тирозинкиназ; ITK — интерлейкин-2-индуцируемая Т-клеточная киназа; BTK — тризозин-киназа Брутона.

 

ФАРМАКОДИНАМИКА И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Белки семейства янус-киназ, сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) в совокупности представляют собой внутриклеточный путь передачи сигнала между мембранными рецепторами цитокинов и ядром клетки, так называемый путь JAK-STAT [1]. Янус-киназы находятся в клеточном цитозоле и связаны с внутриклеточным доменом цитокинового рецептора. Инициация пути происходит посредством присоединения цитокина к специфическому рецептору, находящемуся на мембране клетки (см. рисунок).

 

Рисунок. Механизм физиологического пути JAK-STAT: a — присоединение цитокина к рецептору; b — активация (фосфорилирование) янус-киназ; c — образование «стыковочных» участков и присоединение STAT; d — димер STAT перемещается в ядро клетки, где происходит регуляция транскрипции генов

 

Далее происходит соединение активированной янус-киназы и факторов транскрипции STAT, их фосфорилирование с образованием димеров (STAT–STAT), которые перемещаются в ядро клетки. Таким образом сигнал, полученный от цитокина, передается к ядру клетки, где факторы транскрипции осуществляют регуляцию экспрессии генов [5, 6]. Путь JAK-STAT активируется более чем 50 различными рецепторами, получая сигналы от провоспалительных цитокинов [интерлейкина (IL)6, 2, 23, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α)], противовоспалительных цитокинов (IL4, IL10), факторов роста гемопоэтических клеток (эритропоэтин, тромбопоэтин) и метаболически активных лигандов (лептин, грелин) [7, 8].

Механизм действия ингибиторов JAK основан на подавлении активности одного или нескольких белков — JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 — и, как следствие, блокировании передачи внутриклеточного сигнала от рецепторов цитокинов. Важно отметить, что для янус-киназ характерна селективность по отношению к различным цитокинам. Например, JAK1 ассоциирована с наибольшим количеством цитокинов: интерфероном-альфа, бета, гамма (IFN-α, β, γ), IL-2, 4, 6, 13, 23 и др. В то же время, JAK3 селективна к меньшему количеству цитокинов: IL-2, 4, 7, 9, 15. TYK2 связана с IFN-α, β, γ; IL-10, 12, 19, 20, 22, 23, 24, 26, 27, 35 [9]. Ингибиторы JAK принято разделять на селективные и неселективные [10, 11]. Селективность к отдельным белкам этого семейства в значительной мере определяет фармакодинамику того или иного препарата. В целом, избирательность более характерна для новых препаратов данной группы (филготиниб, упадацитиниб, ритлецитиниб) [11].

Особенностью фармакодинамики ингибиторов JAK является достаточно четкая и прогнозируемая зависимость «доза – эффект». В частности, для тофацитиниба при лечении псориаза показано, что пациенты с более тяжелым течением заболевания отвечают на дозу 20 мг/сут, в то время как при более легком течении возможно использование дозы 10 мг/сут [12]. Важная особенность применения ингибиторов JAK в клинической практике — сохранение эффективности их использования после перерыва в лечении. Анализ исследований OCTAVE Sustain и OCTAVE Open показал, что у пациентов с язвенным колитом, ранее получавших индукционную терапию тофацитинибом в дозе 20 мг/сут, при возвращении к такому же режиму терапии сохранялась высокая эффективность и наблюдалась хорошая переносимость лекарственных средств у большинства пациентов. Частота ремиссии и эндоскопического улучшения составили 39,0 и 55,0 % при первом назначении препарата и 37,4 и 42,4 % после возобновления лечения соответственно [13, 14].

Понимание механизма действия позволяет выделить два важных отличия в фармакодинамике ингибиторов JAK и ГИБП. Во-первых, при использовании ингибиторов JAK не происходит полного и длительного блокирования пути JAK-STAT, а возникает обратимое снижение активности одной или нескольких изоформ JAK, которое быстро восстанавливается после отмены препарата [11]. Во-вторых, ингибиторы JAK блокируют проведение сигнала по внутриклеточному пути, который инициируется сразу несколькими цитокинами. На наш взгляд, первая особенность позволяет быстро менять тактику фармакотерапии, опираясь на относительно высокую скорость развития терапевтического эффекта, а также обратимость ингибирования передачи сигналов от рецепторов цитокинов при их отмене. Вторая же особенность позволяет рассчитывать на клинический эффект у той части пациентов, у которой не удалось достичь эффекта после применения ГИБП вследствие развития первичной или вторичной неэффективности.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Одним из важных преимуществ ингибиторов JAK является «классическая», дозозависимая, хорошо прогнозируемая фармакокинетика, характерная для низкомолекулярных синтетических препаратов и, соответственно, возможность использования стандартных методов ее изучения — высокоэффективной жидкостной хроматографии и ее модификаций [15]. Другое преимущество — низкая вариативность фармакокинетических показателей. В частности, показано отсутствие клинически значимой корреляции фармакокинетических параметров с демографическими и антропометрическими факторами: возраст, рост, вес, индекс массы тела, пол и раса [16–18], а также приемом пищи [19]. Исследование по оценке фармакокинетики тофацитиниба у здоровых добровольцев из Японии показало, что после однократного приема тофацитиниба в дозах 1, 5 и 30 мг AUC составляла соответственно 96,6, 93,5 и 95,6 % относительно добровольцев западных стран [20]. В исследованиях с участием здоровых добровольцев из Китая клинически значимых различий в метаболизме ингибиторов JAK (тофацитиниба, барицитиниба) также обнаружено не было [21, 22].

После перорального приема происходит достаточно быстрое всасывание ингибиторов JAK, биодоступность которых (F) составляет в среднем 75–80 %; прием пищи практически не влияет на всасывание и не сопровождается изменениями AUC ^{1, 2, 3, 4}. Максимальная концентрация (С_max) достигается довольно быстро, в среднем этот показатель находится в диапазоне 0,5–3,0 ч после приема (табл. 2).

 

Таблица 2. Основные фармакокинетические показатели ингибиторов JAK ^{5, 6, 7, 8} [26]

Ингибитор JAK	Фармакокинетические параметры			Метаболизм		Выведение, %
	Tmax, ч	T1/2, ч	F, %	биотрансформация, %	ферменты	почки	кишечник
Тофацитиниб	0,5–1	3	74	65	CYP3A4, CYP2C19	80	20
Барицитиниб	0,5–1	12,5	79	10	CYP3A4, OAT3 P-gp	~75	~20
Упадацитиниб	2–4	9–14	76	34	CYP3A4, CYP2D6	43	53
Руксолитиниб	1	3	70	~40	CYP3A4	74	22
Филготиниб	1–3	5–6	85	4,5–9,4	CES1, CES2	~87	~15
Примечание. Tmax — время достижения максимальной концентрации в плазме; T1/2 — период полувыведения: F — биодоступность; CES1 — карбоксилэстераза 1 печени; CES2 — карбоксилэстераза 2 кишечника; P-gp — Р-гликопротеин; ОАТ3 — транспортер органических анионов 3.

 

Биодоступность ингибиторов JAK при топическом использовании в виде мазей низкая. Например, при использовании тофацитиниба в виде 2 % мази показано, что у большинства пациентов (75 %) концентрации тофацитиниба в крови находились в диапазоне до 1 нг/мл, что составляет 0,003 % C_max препарата, принимаемого в терапевтической дозе внутрь [23, 24]. По расчетным данным, при нанесении 2 % мази тофацитиниба даже на ≥90 % площади кожи в максимальной дозе 3 мг/см² системная концентрация препарата не будет превышать 16,3 нг/мл, что составляет 0,04 % C_max при приеме препарата внутрь. Подобные результаты получены в исследовании и для другого ингибитора JAK — 0,5 % мази делгоцитиниба, — проведенном в Японии, с участием 352 пациентов с атопическим дерматитом [25]. Концентрации делгоцитиниба в плазме не определялись более, чем у 80 % пациентов в течение всего периода лечения.

У некоторых ингибиторов JAK, таких как тофацитиниб, руксолитиниб, период полувыведения (T_1/2) достаточно короткий, что не позволяет использовать эти препараты в режиме приема 1 раз в сутки. Для оптимизации данного фармакокинетического параметра разработаны лекарственные формы замедленного высвобождения с использованием технологии осмотической доставки вещества [27]. Такой подход предоставляет возможность приема препарата 1 раз в день, без изменений AUC₂₄ и C_max по сравнению с лекарственными формами с немедленным высвобождением, требующих приема 2 раза в день. Сравнение параметров двух форм показало, что по величине AUC₂₄ они практически не отличаются, C_max на 13 % ниже при использовании формы с замедленным высвобождением, что не является клинически значимым. В то же время параметры T_max и T_1/2 увеличились до 4 и 5,9 ч при приеме форм с замедленным высвобождением, что позволяет использовать препарат 1 раз в сутки (табл. 3) [19].

 

Таблица 3. Сравнение фармакокинетических параметров разных лекарственных форм тофацитиниба [19]

Параметр	Тофацитиниб МВ в дозе 11 мг 1 раз в день	Тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в день
AUC24, нг · ч/мл	272,9	266,1
Cmax, нг/мл	38,7	44,1
Tmax, ч	4,0	1,0
T1/2, ч	5,9	3,2
Примечание. AUC24 — площадь под фармакокинетической кривой для 24 ч; Cmax — максимальная концентрация; Tmax — время достижения максимальной концентрации; T1/2 — период полувыведения; МВ — модифицированное высвобождение (замедленное).

 

Связь с белками плазмы (преимущественно с альбумином) для большинства ингибиторов JAK невысока: для тофацитиниба — от 40 до 52 % (в среднем 46 %), для пефицитиниба — 73–75 % [28, 29]. В процессе распределения препараты хорошо проникают в клетки и ткани органов, вовлеченных в процесс аутоиммунного воспаления. В частности, барицитиниб проникает в фибробласты путем пассивного транспорта вследствие нейтрального заряда молекулы [30]. Тофацитиниб, в свою очередь, проникает в фибробласты путем активного транспорта и переносится с помощью транспортеров МАТЕ 1 (белки множественной резистентности и выведения токсинов 1) в синовиальную жидкость (pH-зависимый транспорт) [30].

Метаболизм ингибиторов JAK связан преимущественно с системой цитохрома Р-450: главную роль играют изофермент CYP3A4, в меньшей степени — CYP2C19, CYP2D6. В отличие от других представителей группы, метаболизм пефицитиниба осуществляется посредством никотинамид-N-метилтрансферазой (NNMT) и сульфотрансферазы 2А1 (SULT2A1), а филготиниба — с помощью ферментов карбоксилэстераз 1 и 2 (CES1, 2) [29].

Наиболее всестороннее исследование, позволившее уточнить метаболизм и пути выведения ингибиторов JAK, было проведено M.E. Dowty и соавт. в 2014 г. с участием здоровых добровольцев с использованием тофацитиниба, меченного радиоактивной меткой — ¹⁴C-тофацитиниб [31]. Общий процент радиоактивности, выделенный после приема однократной дозы, составил 93,9 %. Установлено, что тофацитиниб метаболизируется до 12 метаболитов [31]. При этом показано, что метаболиты тофацитиниба не обладают существенной активностью в отношении янус-киназ. Выведение ингибиторов JAK происходит через почки и желудочно-кишечный тракт, при этом для различных препаратов процент элиминации меняется в определенных соотношениях (табл. 2).

Нарушение функции печени может существенно изменять фармакокинетику ингибиторов JAK. Установлено, что после применения однократной дозы тофацитиниба 10 мг изменение T_max зависело от степени печеночной дисфункции: у здоровых добровольцев этот параметр составлял 3,0 ч, у пациентов с легкой степенью нарушения — уменьшился до 2,5 ч, со средней степенью — до 0,75 ч [32]. Наиболее вероятно, что сокращение времени достижения C_max связано с уменьшением эффекта первого прохождения через печень. Таким образом, у пациентов уже со средней степенью тяжести нарушения функции печени необходим индивидуальный подбор дозы препарата. Сходные данные получены в клиническом исследовании I фазы изучения фармакокинетики филготиниба 100 мг при печеночной недостаточности [33]. Выяснено, что AUC филготиниба и его метаболита были увеличены в 1,6 и 1,2 раза соответственно у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению со здоровыми лицами [33]. Такое изменение не расценивается как клинически значимое, следовательно, коррекция дозы филготиниба у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не рекомендуется. Исследования фармакокинетических параметров упадацитиниба у пациентов с нарушением функции печени показали следующие изменения: С_max 37,2 нг/мл (средней степени тяжести),27,3 нг/мл (легкой степени тяжести) и 26,6 нг/мл у здоровых лиц. AUC_t достигала 289, 270, 212 нг · ч/мл соответственно в тех же подгруппах. T_max отличалась только у пациентов с нарушением функции печени средней степени и составляла 1,5 ч (1,5–4,0 ч), у здоровых лиц и пациентов с нарушением легкой степени тяжести — 2,5 ч (1,5–3,0 ч) [34]. Эти результаты показывают, что нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику упадацитиниба.

Влияние функции почек на фармакокинетику ингибиторов JAK также зависит от степени почечной недостаточности, а также величины почечного клиренса для каждого препарата [35]. Исследование фармакокинетических параметров у пациентов после приема 10 мг тофацитиниба показало, что выраженность нарушения функции почек незначительно влияла на С_max, T_max, T_1/2.В то время как величина AUC_0–∞ по сравнению со здоровыми лицами составила 137, 143 и 223 % у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно [35]. Статистически значимой разницы в значениях T_max, C_max, AUC_t, AUC_inf, Т _1/2 упадацитиниба у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не было [36]. Таким образом, для ингибиторов JAK, у которых основным путем выведения являются почки, может понадобится коррекция дозы при тяжелой почечной недостаточности.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Среди ингибиторов JAK существует вариабельность количества потенциальных лекарственных взаимодействий по различным метаболическим путям, при этом наибольшее количество связано с сильным ингибированием изоформы CYP3A4 (табл. 4). При одновременном применении ингибиторов CYP3A4, CYP2C19 (кетоконазол, такролимус, циклоспорин, кларитромицин) происходит увеличение максимальной концентрации тофацитиниба [37], вследствие этого не рекомендуется совместный прием данных лекарственных препаратов. Мощные индукторы цитохрома P450, такие как рифампицин, могут приводить к клинически значимому снижению С_max тофацитиниба, вследствие чего может снижаться эффективность проводимой терапии тофацитинибом. Подобное лекарственное взаимодействие отмечается и при применении упадацитиниба: рифампицин приводит к снижению C_max и AUC упадацитиниба приблизительно на 50 и 60 % соответственно ⁹ [38].

 

Таблица 4. Лекарственные взаимодействия JAK-ингибиторов [17, 39–47]

Лекарственное средство	Тофацитиниб	Упадацитиниб	Барицитиниб	Филготиниб
Индукторы CYP
Рифампицин (CYP3A)	+	+	–	+/–
Ингибиторы CYP
Кетоконазол (CYP3A4, CYP2C19)	+	+/–	–
Такролимус (CYP3A4, CYP2C19)	+		–
Циклоспорин (CYP3A4, CYP2C19)	+
Кларитромицин (CYP3A)	+	+/–	–
Cубстраты CYP
Мидазолам (CYP3A)		+/–
КОК (CYP3A4)	–	–	–	–
Аторвастатин (CYP3A4/5)		–		–
Розувастатин (CYP2C9, CYP2C19)				–
Симвастатин (CYP3A4/5)			–
Ингибиторы OAT
Пробенецид			+/–
Рифампицин		–
Субстраты OAT
Метотрексат	–	–
Примечание. (+) — клинически значимое; (+/–) — вероятное; (–) — нет клинически значимого; пустые ячейки — нет данных; КОК — комбинированные оральные контрацептивы (этинилэстрадиол, левоноргестрел); OAT — транспортеры органических анионов.

 

Важным лекарственным взаимодействием для пациентов с РА является потенциальное взаимодействие ингибиторов JAK с метотрексатом. Одновременный прием тофацитиниба и метотрексата в дозе 15 и 25 мг один раз в неделю приводил к снижению AUC и C_max метотрексата на 10 и 13 % соответственно. В большинстве случаев такое снижение концентрации не требует коррекции индивидуальных доз метотрексата [37]. Показано, что метотрексат и лекарственные средства, изменяющие рН желудка (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не влияют на концентрацию упадацитиниба в плазме ^{10, 11}.

Было подтверждено отсутствие ингибирующего или индуктивного действия тофацитиниба и барицитиниба на фармакокинетику комбинированных оральных контрацептивов, этинилэстрадиола и левоноргестрела ¹² [37, 39]. После приема упадацитиниба 30 мг один раз в сутки у здоровых добровольцев AUC розувастатина и аторвастатина снижается на 33 и 23 % соответственно, а C_max розувастатина — на 23 % [38]. Считается, что в большинстве случаев не требуется коррекция дозы гиполипидемических средств при совместном применении с упадацитинибом.

Ингибиторы JAK (барицитиниб, филготиниб) являются субстратом для транспортеров органических анионов (OAT3) и других белков-переносчиков (P-gp, BCRP и MATE2-K), однако по существующим в настоящее время данным это не приводит к развитию клинически значимых лекарственных взаимодействий и не требует коррекции дозы ¹³ [43, 44].

БЕЗОПАСНОСТЬ

Профиль безопасности для ингибиторов JAK в целом аналогичен таковому для биологических болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (бБМАП) [45].Тем не менее за схожим профилем безопасности скрываются важные различия между ними: например, тофацитиниб и барицитиниб имеют повышенный риск реактивации опоясывающего герпеса, повышения уровня липидов, снижения уровня гемоглобина и лимфоцитов [46], развития тромбоэмболий [45].

Наибольшую обеспокоенность в последние годы вызывает информация о повышенном риске развития серьезных сердечно-сосудистых событий и онкологических заболеваний, развивающихся на фоне приема ингибиторов JAK. В ходе 4-летнего наблюдения за пациентами с РА, опубликованного в 2022 г., установлено, что частота сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований была выше при применении тофацитиниба (3,4 и 4,2 % соответственно), чем при применении ингибиторов ФНО (2,5 и 2,9 % соответственно). Отношения рисков составили 1,33 (95 % ДИ от 0,91 до 1,94) для серьезных сердечно-сосудистых событий и 1,48 (95 %ДИ 1,04 до 2,09) для злокачественных новообразований [47].

Блокирование передачи сигналов по пути JAK2/STAT3 при применении ингибиторов JAK может потенциально приводить к повышенному риску развития нежелательных лекарственных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (НЛР ССС) [48, 49]. Ранние (до 2015 г.) исследования по оценке развития НЛР ССС при применении ингибиторов JAK, в частности у пациентов с РА, не выявляли тенденции к повышению частоты развития подобных реакций. Так, риск развития НЛР ССС при использовании тофацитиниба составлял 0,37, в то время как для адалимумаба — 0,8–1,8; этанерцепта — 1,8; инфликсимаба — 1,1–1,3 [50]. В течение последних 6–7 лет были накоплены данные как при проведении клинических исследований новых представителей класса ингибиторов JAK, так и в наблюдательных программах более ранних препаратов, заставившие пересмотреть место НЛР ССС.

В сентябре 2021 г. FDA проведен обзор крупного рандомизированного клинического исследования безопасности, в ходе которого было выяснено, что существует повышенный риск НЛР ССС, таких как инфаркт миокарда, инсульт и тромбоз при применении тофацитиниба у пациентов с РА и язвенным колитом [51]. Развитие НЛР ССС не зависит от принимаемой дозы лекарственного средства. FDA внесло соответствующее предупреждение в инструкцию к препарату. В декабре 2021 г. FDA расширило предупреждение на другие ингибиторы JAK, применяемые при РА: барицитиниб и упадацитиниб, исходя из предпосылки, что НЛР ССС является класс-специфической НЛР для ингибиторов JAK. В феврале 2022 г. Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора Европейского агентства по лекарственным средствам объявил о пересмотре безопасности всех одобренных Европейскими странами ингибиторов JAK для лечения воспалительных заболеваний, после анализа данных об эффективности и безопасности тофацитиниба и новой информации наблюдательного исследования барицитиниба [52].

Достаточно тревожной информацией стало выявление случаев развития опухолей у пациентов, получавших терапию ингибиторами JAK. В настоящее время предполагается, что применение данных лекарственных средств может быть связано с развитием некоторых типов злокачественных новообразований. В ходе 4-хлетнего наблюдения за 4362 пациентами с РА зарегистрировано, что частота развития злокачественных новообразований была выше у пациентов, получавших терапию тофацитинибом — 4,2 %, чем при применении ингибитора ФНО адалимумаба — 2,9 %, отношение рисков — 1,48(95 % ДИ 1,04–2,09) [47].

Риск развития инфекции в результате применения ингибиторов JAK аналогичен риску, наблюдаемому при применении биологических препаратов [53, 54]. Основными заболеваниями в данном случае являются герпетическая инфекция и туберкулез [53, 55]. У пациентов с РА, принимающих барицитиниб, герпетическая инфекция наблюдался у 7 из 648 человек, ни один случай не был висцеральным или диссеминированным. Единичный случай реактивации герпетической инфекции был зарегистрирован во II фазе клинического исследования филготиниба у пациентов с РА [56].

Нейтропения и анемия на фоне приема ингибиторов JAK являются дозозависимыми реакциями и при приеме низких доз (5 мг и 10 мг тофацитиниба, 15 мг упадацитиниба) развивались редко и не были выраженными [53].У пациентов, получавших более высокие дозы упадацитиниба, чаще развивалась анемия (4,1 % — 30 мг, против 2,8 % — 15 мг) [57]. Напротив, при приеме филготиниба наблюдалось повышение уровня гемоглобина, эффекты также зависели от принимаемой дозы [56]. Такое различие может быть связано с тем, что филготиниб имеет более высокую селективность в отношении JAK1, а упадацитиниб также обладает слабым блокирующим эффектом на JAK2 изоформу [54].

Обнаружено, что во время применения ингибиторов янус-киназ возможно повышение уровней липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности в течение первых 1–3 мес. лечения, затем происходит стабилизация этих показателей, связь с повышением риска сердечно-сосудистых событий в настоящее время не доказана [58]. Механизм таких изменений может быть связан с IL-6 как медиатором метаболизма липидов [7].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ингибиторы JAK — удобная альтернатива препаратам ГИБП. В отличие от ГИБП, использование низкомолекулярных ингибиторов JAK не приводит к развитию блокирующих антител и последующего снижения эффективности терапии, происходит быстрое развитие терапевтического эффекта, и также быстрое его снижение при отмене препарата. Остаются нерешенными вопросы, касающиеся профиля безопасности ингибиторов JAK, включая риск развития тромбоэмболических осложнений, онкологических заболеваний и инфекций [59]. Очевидно, что объективная оценка подобных НЛР возможна только после накопления и анализа достаточного объема информации, собранной как в клинических исследованиях, так и при проведении мероприятий фармаконадзора. Разработку и начало клинического применения ингибиторов JAK можно считать важным событием в терапии аутоиммунных заболеваний. В настоящее время данная группа лекарственных средств обладает доказанной клинической эффективностью и является одной из самых перспективных для лечения и контроля аутоиммунных заболеваний [58, 59].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: С.А. Докторова — написание разделов «Актуальность», «Фармакодинамика и механизм действия», «Фармакокинетика», «Безопасность», составление рисунка «Механизм физиологического пути JAK-STAT»;составление библиографического списка; В.В. Рафальский — составление разделов «Актуальность», «Фармакодинамика и механизм действия», «Фармакокинетика», «Лекарственные взаимодействия», «Безопасность», «Заключение»; Ю.Ю. Грабовецкая — написание разделов «Актуальность», «Безопасность», «Заключение»; С.В. Коренев — написание разделов «Лекарственные взаимодействия», «Заключение».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: S.A. Doktorova — writing sections “Relevance”, “Pharmacodynamics and mechanism of action”, “Pharmacokinetics”, “Safety”; drawing “Mechanism of physiological pathwayJAK-STAT”, making a bibliographic list; V.V. Rafalskiy — compilation of sections “Relevance”, “Pharmacodynamics and mechanism of action”, “Pharmacokinetics”, “Drug interactions”, “Safety”, “Conclusion”; Yu.Yu. Grabovetskaya — writing the sections “Relevance”, “Safety”, “Conclusion”; S.V. Korenev — writing the sections “Drug Interactions”, “Conclusion”.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

¹ Инструкция по применению упадацитиниба. 2021. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f9c192db-e07b-4d3c-b856-b5e6c7f1ab5b&t=. Дата обращения: 07.11.22.

² Инструкция по применению руксолитиниба. 2013. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=26ffd1bf-dd8b-4598-94a5-d6584c135f70&t=. Дата обращения: 07.11.22.

³ Инструкция по применению барицитиниба. 2018. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e1a9bdb1-a049-4ca0-ba4c-9745752aca2b&t=. Дата обращения: 07.11.22.

⁴ Инструкция по применению тофацитиниба. 2021. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=97a5a029-cad6-4acf-b18d-4319d0b295a1&t=. Дата обращения: 07.11.22.

⁵ Инструкция по применению упадацитиниба.

⁶ Инструкция по применению тофацитиниба.

⁷ Инструкция по применению руксолитиниб.

⁸ Инструкция по применению барицитиниба.

⁹ Инструкция по применению упадацитиниба.

¹⁰ То же.

¹¹ RINVOQ® (upadacitinib) extended-release tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 2019. 2022. Режим доступа: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/211675s004lbl.pdf. Дата обращения: 07.11.22.

¹² OLUMIANT (baricitinib) tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 2018. 2018. Режим доступа: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/207924s000lbl.pdf. Дата обращения: 07.11.22.

¹³ EMEA. Assessment Report XELJANZ. 2013. Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/xeljanz-epar-public-assessment-report_en-0.pdf. Дата обращения: 07.11.22.

About the authors

Svetlana A. Doktorova

Immanuel Kant Baltic Federal University

Author for correspondence.
Email: svdoktorova96@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5858-7877

Clinical Pharmacologist, Postgraduate Student

Russian Federation, Kaliningrad

Vladimir V. Rafalskiy

Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: v.rafalskiy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2503-9580
SPIN-code: 9424-2840
Scopus Author ID: 15023010400
ResearcherId: G-3172-2013

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Therapy Medical institute, Director Clinical Trials Center

Russian Federation, Kaliningrad

Yuliya Yu. Grabovetskaya

Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: dr.grabovetskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1758-3065

Chief Rheumatologistof the Kaliningrad Region, Head of the Anticytokine Center of the Regional Clinical Hospital of the Kaliningrad Region, Assistant of the Department of Hospital Therapy

Russian Federation, Kaliningrad

Sergey V. Korenev

Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: skorenev@kantiana.ru
ORCID iD: 0000-0003-2310-0576

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Director of the Medical Institute

Russian Federation, Kaliningrad

References