Network meta-analysis: a comparison of effectiveness and safety of partial agonists of nicotinic acetylcholine receptors varenicline and cytisine for smoking cessation

Full Text

Введение

Никотин — одно из основных аддиктивных веществ табачного дыма. Действуя через α4b2-никотиновые рецепторы в головном мозге, он вызывает выброс дофамина в прилежащем ядре перегородки, активируя систему награды, что служит механизмом поддержания никотиновой зависимости [18]. Лекарственные средства (ЛС), воздействующие на этот тип рецепторов, используют для лечения никотиновой зависимости: с одной стороны, агонистическое действие вызывает активацию в системе награды в период отказа от курения и облегчает синдром отмены. С другой стороны, при сочетанном использовании никотина и ЛС (срывы на фоне лечения) вещество выступает в роли антагониста, не давая в полной мере развиться подкрепляющим эффектам никотина.

Существует несколько агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов: варениклин, цитизин, лобелин, дианиклин. Лобелин не показал клинической эффективности в качестве средства для лечения никотиновой зависимости ни в краткосрочной (после окончания лечения), ни в долгосрочной (поддержание длительной абстиненции) перспективе [34, 93]. Исследования другого частичного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов дианиклина прекращено в связи с неудовлетворительными результатами клинических исследований [56, 101]. На территории России зарегистрированы в качестве средств для лечения никотиновой зависимости варениклин и цитизин. Варениклин зарегистрирован в Европе и США с 2006 г. и является эффективным и безопасным средством для лечения никотиновой зависимости [13]. Цитизин используют с 1964 г. в странах Восточной Европы, России и странах, входивших в состав СССР. Низкая стоимость позволяет рассматривать его в качестве альтернативного ЛС.

Целью работы было провести сравнение эффективности и безопасности варениклина и цитизина. Исследований, напрямую сравнивающих варениклин и цитизин, не было найдено, поэтому для сравнения частичных агонистов впервые в России был проведен сетевой метаанализ (СМА).

Методы

Тип исследований и их поиск. Поиск контролируемых исследований проводили в специа лизированной базе данных MEDLINE с помощью поисковой системы PubMed по ключевым словам «cytisine», «tabex», «varenicline», «partial agonist of nicotinic acetylcholine receptors» с флажком «clinical trial», в базе EMBASE с помощью поисковой системы Elsevier по ключевым словам «cytisine + clinical trial», «tabex + clinical trial», «varenicline + clinical trial», «partial agonist of nicotinic acetylcholine receptors + clinical trial» и базе eLIBRARY по ключевым словам «цитизин», «табекс», «варениклин», «частичные агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Дополнительно выполнен поиск в поисковой системе Google.

В базе MEDLINE по первому ключевому слову проводили поиск, находили рандомизированные клинические исследования (РКИ), из которых составляли список, после искали по следующему ключевому слову в той же базе и добавляли РКИ, если их не было в списке, либо исключали их по причине повтора. Так продолжали, пока все ключевые слова во всех базах не были проверены. Далее просматривали полнотекстовый вариант статьи и определяли ее соответствие. Поиск РКИ по цитизину отличался от поиска по варениклину: так как исследований цитизина было мало, у всех найденных статей оценивали полный текст. Дата окончания поиска — май 2018 г.

Критерии включения: РКИ, сравнивающие эффекты цитизина и/или варениклина с плацебо, никотинзаместительной терапией (НЗТ), бупропионом.

Исследуемая популяция. Популяцию исследования составили взрослые курильщики с любой степенью никотиновой зависимости, а также пытавшиеся бросить курить с помощью варениклина и вернувшиеся к вредной привычке [36].

Рандомизированные клинические исследования выполнены на здоровых добровольцах, а также пациентах с хронической обструктивной болезнью легких [98], сердечно-сосудистыми заболеваниями [84], острым коронарным синдромом [116]. Пациентов с этими патологиями не исключали из СМА, так как данные группы заболеваний являются характерными для курильщиков. Из исследования EAGLES в анализ вошла когорта здоровых пациентов (без психиатрических расстройств) [4].

Оценка риска систематических ошибок. Риск систематических ошибок в РКИ оценивали по методике Cochrane Collaboration’s [45]. Уровень риска определяли как «низкий», «высокий» и «неясный». Низкий риск определяли в том случае, если в РКИ были предусмотрены процедуры минимизации/контроля систематических ошибок, неясный риск определяли, если процедуры контроля систематических ошибок были описаны недостаточно четко. Все виды ошибок были разделены на три группы: ошибки рандомизации, ошибки ослепления, другие ошибки.

Оценка эффективности. Основной точкой эффективности служила длительность абстиненции. Абстиненцию подтверждали на основе опросника и по уровню выдыхаемого CO. Непрерывная абстиненция — отказ от всех содержащих никотин продуктов с момента начала абстиненции до момента проверки статуса абстиненции (рис. 1). Данные по семидневной абстиненции перед проверкой статуса не вошли в анализ, непрерывная абстиненция больше отвечает целевым задачам терапии курения. В СМА включали исследования с длительностью наблюдения от 6 месяцев и больше, так как это время необходимо для предсказания длительного отказа от курения и получения стойкого положительного эффекта для здоровья курильщика. Длительность и непрерывность абстиненции относятся к критериям Рассела, выработанным для стандартизации РКИ, связанных с отказом от курения [111].

Для проведения СМА режимы терапии в найденных РКИ были разделены на семь групп: «Плацебо», «Цитизин», «Варениклин 0,5» (указана доза в мг/сут), «Варениклин 1,0», «Варениклин 2,0», «НЗТ», «Бупропион». Терапия цитизином объединена в одну группу, так как во всех РКИ цитизина соблюдали дозировку и продолжительность лечения, рекомендованные в инструкции (см. рис. 1).

 

Рис. 1. Стандартные схемы лечения варениклином и цитизином: В — варениклин, Ц — цитизин; «0,5 × 1» – 0,5 мг 1 раз в сутки

 

Как видно из данных, представленных на рис. 1, в первые три дня пациенты сокращали наполовину курение и принимали по 1 таблетке цитизина (1,5 мг) каждые 2 часа (6 таблеток в день), на 4-й день достигали полной абстиненции и принимали по 1 таблетке каждые 2,5 часа (5 таблеток в день), на 13–16-й дни принимали по 1 таблетке каждые 3 часа (4 таблетки в день), на 17–20-й дни — 1 таблетку каждые 4 часа (3 таблетки в день), 21–22-й дни — 1 таблетку каждые 6 часов (2 таблетки в день), 23–25-й дни — 1 таб летку в день. Продолжительность лечения составила 25 дней [107, 108, 112].

Стандартная схема лечения варениклином подразумевала две стадии: эскалация дозы (1–3-й день — 0,5 мг/сут, 4–7-й день — 1 мг/сут), стадии поддержания эффекта (8–84-й дни — 2 мг/сутки). Исследования, в которых дозировки варениклина отличались, были объединены в группы. В группу «Варениклин 0,5» попали испытуемые, получавшие варениклин 0,25 мг 2 раза в сутки [72], в группу «Варениклин 1,0» — получавшие варениклин 0,5 мг 2 раза в сутки или 1 мг 1 раз в сутки [72, 76]. Все остальные вошли в группу «Варениклин 2,0». Стандартная схема лечения варениклином общей длительностью 84 дня также представлена на рис. 1. Испытуемые, получавшие разные дозы НЗТ и бупропиона, образовали, соответственно, группы «НЗТ» и «Бупропион».

Оценка безопасности. В анализ безопасности вошли все нежелательные явления (НЯ), связанные с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ), такие как тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, диспепсия, абдоминальные боли, ощущение сухости во рту, изменение вкуса. Также фиксировали неврологические нарушения (головная боль, головокружения, сонливость, усталость), психиатрические расстройства (депрессия, тревожно-фобические расстройства, бессонница, нарушения сна, кошмары, нарушения внимания, нарушения настроения, суицидальные мысли и поведение, раздражительность, агрессия) и серьезные нежелательные явления (СНЯ), которые оценивали за время терапии и в период наблюдения.

Все нежелательные явления, не вошедшие в группу желудочно-кишечных, неврологических и психиатрических, объединены в группу «Другие».

Методы статистической обработки данных. Байесовский иерархический СМА выполнен с помощью программного обеспечения R3.5.1 (www.R-project.org) и JAGS4.3.0 (http://mcmc-jags.sourceforge.net) с использованием библиотеки gemtc (https://cran.r-project.org/web/packages/gemtc/ gemtc.pdf).

Результаты

Характеристика включенных в СМА РКИ. В анализ включены 3 РКИ цитизина (всего 2221 чел., из них получали цитизин 1110 чел.) и 20 РКИ варениклина (13 717 чел., варениклин получали 6003 чел.).

Основные этапы литературного поиска отражены на рис. 2.

 

Рис. 2. Схема результатов поиска

 

Компараторами для цитизина служило плацебо [107, 112] и НЗТ [108]. Компараторами для варениклина служило плацебо [11, 17, 35, 36, 54, 72, 73, 76, 83, 84, 98, 99, 102, 109, 116], НЗТ [6, 50, 104], бупропион и плацебо [17, 35, 54], плацебо, бупропион и НЗТ [4]. Одно исследование оценивало комбинацию никотинового пластыря и никотиновых таблеток для рассасывания против только пластыря или варениклина [7]. Два РКИ цитизина были двойными слепыми [107, 112], одно — открытым [108]. Шестнадцать РКИ варениклина были двойными слепыми [4, 11, 17, 35, 36, 54, 72, 73, 76, 83, 84, 98, 99, 102, 109, 116], четыре — открытыми [6, 7, 50, 104]. Исследования цитизина проводили в Кыргызстане [107], Польше [112] и Новой Зеландии [108]. Исследования варениклина проводили в США [7, 17, 35, 54, 73, 76], Японии [72, 104], США и Канаде [116], Дании [99], Греции [50], Тайване и Корее [102], Китае, Сингапуре и Тайване [53], а также в более чем трех странах одновременно [4, 6, 11, 36, 83, 84, 98]. Исследования осуществляли в клиниках, больницах, исследовательских центрах на стационарных и амбулаторных пациентах — взрослых добровольцах, мотивированных бросить курить.

В 17 РКИ варениклина схема лечения была стандартной [4, 6, 7, 11, 17, 35, 36, 50, 54, 83, 84, 98, 99, 102, 104, 109, 116]. Во всех исследованиях абстиненция начиналась на 8-й день терапии, кроме Niaura (2008), где день отказа от курения находился в пределах 8–35-го дня терапии [73]. В исследовании Niaura (2008) после недели эскалации дозы участники могли менять дозу варениклина с целью уменьшения нежелательных явлений в пределах от 0,5 до 2,0 мг в день, такой стандартный курс лечения продолжали до 84-го дня [73]. В исследовании Nakamura (2007) использовали следующие схемы лечения: 2 мг/сут («Варениклин 2,0»), 0,25 мг 2 раза в день («Варениклин 0,5») и 0,5 мг 2 раза в день («Варениклин 1,0») в течение 84 дней [72]. В исследовании Oncken (2006) группы отличались наличием/отсутствием эскалации дозы [76]. Группы без эскалации дозы получали либо 0,5 мг 2 раза в день («Варениклин 1,0»), либо 1 мг 2 раза в день («Варениклин 2,0»), общая продолжительность лечения — 84 дня. Группы с эскалацией дозы получали либо 0,5 мг 1 раз в день 7 дней, далее 0,5 мг 2 раза в день до 84-го дня («Варениклин 1,0»), либо 0,5 мг 1 раз в первые 3 дня, затем 0,5 мг 2 раза в день еще 4 дня, далее 1,0 мг 2 раза в день («Варениклин 2,0») до 84-го дня.

В двух РКИ цитизина абстиненцию подтверждали по уровню выдыхаемого СО [107, 112], в одном — ориентировались только на показания пациентов [108]. Уровень выдыхаемого СО контролировали во всех РКИ варениклина. В исследовании Backer (2016) у каждого пациента было два критерия [7].

Характеристика исключенных из СМА РКИ. В СМА не вошло тринадцать исследований цитизина. Семь не имели контрольной группы [37, 55, 62, 69, 77, 97, 118]. В исследовании Левшина (2010) измеряли семидневную абстиненцию [2]. В исследовании Marakulin (1984) отсутствовала рандомизация и период наблюдения составлял всего 3 недели [63]. Еще два исследования не были рандомизированными [79, 91]. В работе Scharfenberg (1971) невозможно определить, насколько качественно была проведена рандомизация и «ослепление», курильщикам отправляли открытки, в которых они отражали свой статус, биохимической верификации абстиненции не было [90]. Исключено обсервационное исследование, сравнивающее эффективность цитизина и НЗТ [15].

В СМА не вошли 75 РКИ варениклина. Исключены исследования, имеющие целью проверить влияние варениклина на алкогольную зависимость, спинномозговую атаксию, приверженность лечению у групп с ВИЧ, низкоуглеводную диету и диету со сниженным содержанием жира [8, 32, 43, 70, 92, 119]. Также исключили работы с существенно измененной длительностью курса приема варениклина [23, 26, 33, 38, 39, 41, 52, 74, 78, 100, 106]. Исключены исследования, у которых отсутствовала контрольная группа [31]. Исключены работы, где фармакологическую терапию начинали после терапии НЗТ или использовали комбинацию препаратов [22, 40, 46, 48, 57, 58, 82, 87–89]. Исключено 21 исследование, оценивавшее эффективность варениклина среди пациентов с психиатрическими заболеваниями и зависимостями, а также с ВИЧ [3, 16, 25, 29, 32, 49, 53, 66–68, 70, 71, 75, 80, 81, 85, 86, 94, 103, 110, 114]. Исключены исследования, в которых основными точками оценки эффективности служила семидневная абстиненция [20, 30, 60, 95, 105, 115, 117]. Исключены две работы, в которых абстиненцию определяли как полное воздержание от курения за последние 4 недели, а не за весь период с начала отказа от курения [24, 61]. В работе Westergaard (2015), где оценивали влияние варениклина на юных пациентов с бронхиальной астмой, мы не смогли понять, что именно измеряли авторы: постоянную или семи дневную абстиненцию [113]. В работе Heydary (2012) также не было достаточно информации, чтобы определить, какая именно абстиненция была измерена [44]. Исключены три исследования, в которых изучали только снижение числа выкуриваемых сигарет [10, 47, 96]. Исключено исследование «программируемого срыва»: после курса варениклина субъектам предлагали выкурить две сигареты, а затем оценивали абстиненцию и удовольствие от курения [64]. Исключены два исследования, изучавшие влияние варениклина на паттерн курения [5, 65], и одно исследование, изучавшее реактивность к вторичным стимулам, ассоциированным с курением [12]. Исключены три исследования, оценивавшие переносимость и безопасность препарата [19, 27, 33]. Исключены работы, где в фокусе внимания было влияние варениклина на отказ от других форм табака [21, 28, 51]. Кроме того, исключено исследование Wong (2017), в котором подход к лечению в группах был неоднороден: группа терапии варениклином получала доступ к телефонной линии, группа плацебо получала только краткую консультацию [117]. Исключено исследование, сравнивающее комбинацию варениклина и когнитивной терапии против когнитивной терапии отдельно [14].

Оценка риска систематических ошибок во включенных в СМА РКИ. Среди исследований по цитизину три исследования имели низкий риск систематических ошибок рандомизации и других ошибок [107, 108, 112]: в исследовании Walker (2011) не было «ослепления» [108] (табл. 1).

 

■Таблица 1. Оценка риска систематических ошибок (цитизин)

 

Как видно из данных, представленных в табл. 2, из 20 исследований по варениклину в пяти были подробно описаны процедуры «ослепления» и рандомизации, а риск других систематических ошибок можно признать низким [4, 11, 35, 83, 84]. В шести исследованиях упоминалось о процедуре рандомизации, но не были указаны подробности ее выполнения, поэтому риск ошибки рандомизации принят как «неясный» [17, 50, 76, 98, 104, 109]. Риск ошибки «ослепления» признан высоким в четырех работах: открытые исследования [6, 7, 50, 104]. Риск ошибки «ослепления» был «неясным» в восьми работах, так как не было достаточной информации для его оценки [17, 36, 54, 73, 98, 99, 109, 116]. Высокий риск «других ошибок» в 3 исследованиях связан с вероятностью ошибки распределения в одной работе, так как распределяющий по группам лечения не был «ослеплен» [7]. В работе Nakamura (2007) не все данные по включенным в исследование пациентам представлены (риск ошибки избирательного репортирования), полные данные только для курильщиков, получивших по скрининговой шкале табачной зависимости балл больше 5 [72]. В 8 исследованиях было недостаточно информации, чтобы исключить любые виды систематических ошибок [17, 36, 50, 54, 76, 98, 102, 109].

 

■Таблица 2. Оценка риска систематических ошибок (варениклин)

 

Эффективность. Исходные данные для СМА представлены на рис. 3.

 

Рис. 3. Исходные данные эффективности, использованные для сетевого метаанализа: П — плацебо (группа сравнения), Ц — цитизин, НЗТ — никотин, Б — бупропион, В — варениклин с указанием суточных дозировок

 

Как видно из рис. 3, абсолютные доли абстинентных пациентов, получавших одинаковую терапию, в разных исследованиях значительно отличались. Однако выраженность эффектов варениклина и цитизина относительно компараторов была сравнимой, что позволило объединить относительные эффекты в СМА.

Результаты СМА эффективности представлены на рис. 4 в виде отношения шансов абстиненции по сравнению с плацебо.

 

Рис. 4. Результаты сетевого метаанализа для показателя абстиненции: П — плацебо (группа сравнения), Ц — цитизин, НЗТ — никотин, Б — бупропион, В — варениклин с указанием суточных дозировок

 

Как видно из данных, представленных на рис. 4, цитизин в дозе 1,5 мг и варениклин в дозе 2,0 мг превосходили плацебо во всех трех временных точках. Варениклин в дозе 0,5 мг превосходил плацебо только на 12-й неделе, а в дозе 1 мг на 12-й и 52-й неделе. Значимых различий между цитизином 1,5 мг и варениклином 2,0 мг не выявлено.

Нежелательные явления. Варениклин и цитизин вызывали больше нарушений со стороны ЖКТ в сравнении с плацебо. Отличий по СНЯ между варениклином, цитизином и плацебо нет. Также прием цитизина и варениклина в дозе 2,0 мг/сут был связан с более высоким риском психиатрических расстройств (табл. 3).

 

■Таблица 3. Отношение опасности к группе плацебо

Терапия	ЖКТ	Неврология	Психиатрия	СНЯ	Другие НЯ
Цитизин	6,2 (2,1–22,8)	1,8 (1,0–3,3)	5,2 (1,9–15,1)	2,4 (0,8–6,8)	2,7 (1,0–6,8)
Варениклин 0,5	1,4 (0,9–2,3)	1,5 (0,7–2,9)	0,0 (0,0–∞)	2,0 (0,5–6,6)	1,1 (0,6–2,1)
Варениклин 1,0	1,6 (1,2–2,1)	1,3 (0,9–2,0)	1,7 (1,0–3,2)	1,0 (0,3–2,7)	1,2 (0,6–2,3)
Варениклин 2,0	2,4 (2,0–2,8)	1,2 (1,0–1,4)	1,6 (1,3–1,9)	1,0 (0,7–1,4)	1,0 (0,8–1,3)
НЗТ	0,6 (0,4–0,9)	0,6 (0,4–0,8)	1,1 (0,8–1,6)	2,0 (0,8–5,6)	6,9 (3,3–13,6)
Бупропион	1,4 (1,1–1,8)	1,0 (0,7–1,3)	1,4 (1,0–2,0)	1,0 (0,4–2,0)	0,8 (0,4–1,3)
Примечание. Референтный уровень опасности (группа плацебо) равен 1.

 

Обсуждение

По данным СМА, цитизин в дозе 1,5 мг значимо превосходил плацебо на 12, 24 и 52-й неделях терапии. Варениклин в дозе 2,0 мг превосходил плацебо во всех трех временны́х точках. В метаанализе, проведенном Cahill (2016), было показано, что варениклин в 2–3 раза эффективнее для поддержания длительной абстиненции в сравнении с испытуемыми, не получавшими помощи при отказе от курения [13].

Нежелательные явления, связанные с приемом цитизина редкие и незначительные: цитизин вызывает больше желудочно-кишечных НЯ в сравнении с плацебо, так же как и варениклин. По данным сетевого анализа, проведенного в 2014 г., цитизин был эффективнее плацебо и не имел различий с плацебо по таким НЯ, как тошнота и головная боль [59]. Такое расхождение данных может быть связано с тем, что в нынешнем сетевом анализе добавлены данные исследования Walker (2014) по цитизину. Цитизин используется более 50 лет в Болгарии, Польше, России, и за это время не появилось серьезных предостережений по его безопасности. По данным СМА 2014 г., варениклин имел более высокий риск таких НЯ, как тошнота, головная боль и бессонница, что согласуется с данными нашего анализа варениклина, где был выявлен повышенный риск осложнений со стороны ЖКТ и психиатрических расстройств. Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило серию связанных с варениклином предостережений, основанных на постмаркетинговых данных о том, что варениклин повышает риск развития депрессии и суицидального поведения, заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако эти данные не подтвердились в больших когортных исследованиях [4, 9]. В анализ цитизина вошли данные только по здоровым добровольцам, в то время как существует корпус исследований эффекта варениклина на субпопуляциях пациентов, готовящихся к операции, с сердечно-сосудистыми и бронхолегочными заболеваниями, разнообразными психиатрическими расстройствами, другими сопутствующими патологиями, в то время как подобные данные по цитизину отсутствуют. Среди противопоказаний цитизина есть заболевания сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, органов дыхания, что снижает возможности его широкого применения. Исследования цитизина на курильщиках с различной патологией позволят добавить сведений в первую очередь по безопасности ЛС и возможности его применения у больных хроническими заболеваниями.

По данным метаанализа, в который вошло 7 работ, цитизин может стать эффективным и безопасным препаратом для лечения никотиновой зависимости у курильщиков без нарушений здоровья [42]. Полученные в сетевом анализе и литературные данные позволяют сделать заключение о сравнимой эффективности и безопасности цитизина у курильщиков без нарушений здоровья.

Схема приема цитизина не обеспечивает высокого комплаенса (до 6 раз в сутки в начале лечения), в то время как прием варениклина более удобен — 2 раза в день. Исследований изучающих клиническую эффективность других дозировок цитизина нет, возможно, применение другой схемы или формы препарата окажется более эффективным и безопасным [1].

Рекомендации

Для окончательного прояснения вопроса о возможных отличиях эффективности и безопасности двух агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов необходимы новые исследования, как крупные хорошо контролируемые сравнения цитизина с плацебо, так и прямые сравнения цитизина и варениклина. Данные о прямых сравнениях следует ожидать в 2019–2020 гг. (NCT02957786, NCT02797587) (https://clinicaltrials.gov).

Также необходимо провести фармакоэкономическое исследование для оценки экономической целесообразности использования частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов при условии отсутствия явных различий в их эффективности.

About the authors

Elena V. Radchenko

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: lena.radchenko@gmail.com

PhD student, Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga A. Sykhovskaya

Saint Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology

Email: ktc01@mail.ru

Head of the Center

Russian Federation, Saint Petersburg

Timofey L. Galankin

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: galankint@gmail.com

MD, PhD, Head of the Laboratory of Pharmacoepidemiology and Pharmacokinetics

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksei S. Kolbin

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: alex.kolbin1971@gmail.com

MD, PhD, Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria A. Smirnova

Saint Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology

Email: ktcniif@mail.ru

Therapist

Russian Federation, Saint Petersburg

References