Sensitivity to placebo therapy in patients with alcohol dependence in postwithdrawal period

Full Text

Положительная реакция людей на лечебное действие различных медицинских препаратов и технических средств хорошо известна. Многочисленными исследованиями установлено, что один из трех видов плацебо-эффекта наблюдается в среднем у трети (30–35 %) здоровых и больных различными заболеваниями, и в этом случае объяснять механизмы лечебного действия весьма затруднительно [14].

Единичные публикации на русском языке за последние 30 лет посвящены плацебо-реактивности больных с алкогольной зависимостью [2], практике реабилитации психически больных, его роли в изучении отношений врача и семьи больного в процессе фармакотерапии, психологическим аспектам приема и назначения лекарств [9], основным психологическим компонентам фармакотерапии [8, 10] и методикам клинических испытаний [1, 3, 5].

В соответствии с типом плацебо-эффекта различают положительных (положительные сдвиги после плацебо), отрицательных (отрицательные сдвиги после плацебо) и микст (смешанный) плацебо-реакторов. Также различают истинный и осознаваемый плацебо-эффект [16]. Плацебо-реакторами (плацебо-респондерами) называют лиц, у которых отмечен любой плацебо-эффект, плацебо-нереакторами (плацебо-нереспондерами) или абсолютными плацебо-нереакторами — лиц, у которых не наблюдается никаких изменений после плацебо.

При обсуждении общей теории плацебо высказывается мнение, что принципиальным и определяющим критерием плацебо-эффектов является то, по каким показателям оценивать плацебо-эффект — по объективным измерениям физиологических сдвигов или по субъективным самоотчетам. Различать эти две группы плацебо-эффектов, конечно, важно, что уже давно признано. В связи с этим целью настоящего исследования стало изучение эмоционально-мотивационного состояния больных с алкогольной зависимостью в постдетоксикационном периоде при применении плацебо-терапии.

Материалы и методы

В исследование были включены 40 больных мужчин с алкогольной зависимостью в возрасте от 38 до 40 лет (39,0 ± 1,4), перенесшие синдром отмены алкоголя (СОА) средней степени тяжести и находящиеся в постабстинентном периоде после стандартной детоксикации в госпитальных условиях. Исследование проводили слепым методом, в качестве плацебо использовали желатиновые капсулы с крахмалом, курс приема составил 14 дней. В группу включали пациентов, имевших по скрининговому тесту (Госпитальная шкала тревоги и депрессии) эмоциональные нарушения в виде тревоги и/или депрессии (табл. 1). При этом уровень тревоги в группе плацебо-нереакторов был более выражен, уровень депрессии менее выражен у участников группы плацебо-реакторов.

 

■Таблица 1. Тест «Госпитальная шкала тревоги и депрессии»

Группа	Уровень, баллы
	тревоги	депрессии
Общая, n = 40	8,7 ± 0,4	6,5 ± 0,5
Плацебо-реакторы, n = 25	8,6 ± 0,6	6,1 ± 0,6
Плацебо-нереакторы, n = 6	10,3 ± 0,8	7,0 ± 2,3
Плацебо-отрицательные, n = 9	8,6 ± 0,8	7,0± 1,1
Примечание: 0–7 баллов — норма; 8–10 баллов — субклиническая форма тревоги/депрессии; 11 и выше баллов — клиническая форма тревоги/депрессии.

 

Верификацию алкогольной зависимости основывали на характерной клинической картине, анамнестических сведениях и психологическом тесте МПА (мотивации потребления алкоголя) [4]. Психологическую оценку состояния больных проводили с помощью пакета стандартных тестов [11]: скрининговый тест «Госпитальная шкала тревоги и депрессии» (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), опросник уровня невротизации Л.И. Вассермана, тест Спилбергера на уровень тревоги, тест Гамильтона на уровень депрессии (Hamilton Rating Scale for Depression, HDRS), тест САН (самочувствие, активность, настроение), опросник потребности в приеме алкоголя [6, 15].

Для оценки достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента для попарно сопряженных вариант [13], статистический анализ осуществляли с помощью стандартного пакета программ Statistica for Windows 6.0 [12].

Следует отметить, что в процессе исследования к седьмому дню выбыло 4 пациента (10 %), к 14-му — 3 пациента (17,5 %).

Результаты исследования и их обсуждение

В группе выборки, проводимой на основании скринингового теста (Госпитальная шкала), преобладали пациенты с уровнем тревоги и/или депрессии, имевших значения субклинической/клинической форм. Мотивационное напряжение по тесту МПА в общей группе составило 77,9 ± 3,3 балла (где 35–50 баллов — интервал диагностического критерия алкогольной зависимости), в группе плацебо-реакторов — 80,0 ± 45,8 балла, в группе плацебо-нереакторов — 89,8 ± 13,8 балла, в группе плацебо-отрицательных — 58,3 ± 10,3 балла. При этом у большинства пациентов с зависимостью от алкоголя в 64,1 % случаев степень социальной адаптации и сопротивляемости стрессу находилась на низком уровне, что говорит о высокой, до 90 %, вероятности возникновения какого-либо заболевания. Степень социальной адаптации у 10 пациентов (25 %) была высокой, а у 4 (10 %) — на пороговом уровне. Данное распределение характерно для всех выделенных групп пациентов.

На основании психологического обследования по тесту САН (шкала активности) пациенты были разделены на группы:

1) отреагировавшие на введение плацебо повышением активности по тесту САН (далее — плацебо-реакторы, 25 чел., 62,5 %);

2) не отреагировавшие на введение плацебо (далее — плацебо-нереакторы, 6 чел., 15 %);

3) отреагировавшие на введение плацебо снижением активности по тесту САН (далее — плацебо-отрицательные, 9 чел., 22,5 %);

Анализ анамнестических данных (табл. 2) показал, что в общей массе пациентов с зависимостью от алкоголя почти в половине случаев (47,5 %) отмечается отягощенная алкоголизмом наследственность, преобладающая в группе плацебо-отрицательных больных. Пациенты по выделенным группам значимо не отличались по возрасту и толерантности. При этом гепатит и психотические эпизоды в анамнезе боли характерны для группы плацебо-отрицательных больных, составляя более половины случаев, черепно-мозговые травмы и судорожные припадки в период СОА в меньшей степени характерны для этой группы. В группе плацебо-нереакторов больные не имели в анамнезе перенесенных гепатита и психотических эпизодов.

 

■Таблица 2. Анамнестические данные групп пациентов

Показатель	Группа
	общая	плацебо
		реакторы	нереакторы	отрицательные
Количество	40	25	6	9
Процент	100	62,5	12,5	17,5
Возраст, лет	39,0 ± 1,4	38,2 ± 2,0	39,5 ± 7,0	44,0 ± 3,5
Отягощенная наследственность по алкоголизму, %	47,5	36	25	85,7
ЧМТ, %	75	76	75	14,3
Гепатит, %	15	16	–	57,1
Психозы, %	25	24	–	57,1
Припадки, %	27,5	28	25	14,3
Длительность заболевания, годы	8,9 ± 0,9	8,0 ± 1,0	8,3 ± 3,4	14,4 ± 3,2
Длительность запоев, дни	28,6 ± 5,4	30,3 ± 7,6	12,5 ± 7,6	40,9 ± 12,5
Длительность перерывов, дни	24,0 ± 8,8	27,0 ± 12,3	33,5 ± 23,3	15,7 ± 4,2
Толерантность, л	1,1 ± 0,1	1,0 ± 0,1	1,1 ± 0,2	1,3 ± 0,4
Употребление суррогатов, %	95	92	100	100

 

При рассмотрении анамнестических данных динамики заболевания по выделенным группам отмечена схожая картина различий: превалирование в группе плацебо-отрицательных больных длительности алкогольных эксцессов (запоев) и наличие коротких светлых промежутков. В группе плацебо-нереакторов длительность запойных состояний была минимальной, а светлые промежутки — максимальными. Отмечено, что в группе плацебо-реакторов больные в несколько меньшей степени употребляли суррогаты.

Анализ данных психологического обследования в период проведения курса плацебо-терапии показал снижение уровня невротизации на 31,1 % (табл. 3) в пределах среднего уровня во всех выделенных группах. При этом уровень невротизации снижался равнозначно в группах плацебо-реакторов (на 21,4 %) и плацебо-нереакторов (на 20,6 %). К концу исследования наиболее выраженное снижение показателя отмечалось в группе плацебо-нереакторов (на 39 %), наименьшее — в группе плацебо-отрицательных (на 19 %) пациентов, в группе плацебо-реакторов наблюдалось достоверное снижение на 31,6 %.

 

■Таблица 3. Опросник Л.И. Вассермана (уровень невротизации, баллы)

Группа	День исследования
	0	n	7-й	n	14-й	n
Общая, n = 40	21,2 ± 1,1	40	16,7 ± 1,1** –21,2 %	36	14,6 ± 1,2*** –31,1 %	33
Плацебо-реакторы, n = 25	21,5 ± 1,6	25	16,9 ± 1,4* –21,4 %	25	14,7 ± 1,4** –31,6 %	24
Плацебо-нереакторы, n = 4	21,8 ± 2,8	6	17,3 ± 3,9 –20,6 %	4	13,3 ± 5,5 –39 %	3
Плацебо-отрицательные, n = 7	18,4 ± 4,2	9	15,4 ± 3,6 –16,3 %	7	14,8 ± 3,2 –19,6 %	6
Примечание: внутригрупповая достоверность — * р < 0,05; ** р < 0,01, *** р < 0,001). Уровень невротизации: низкий — 0–10 баллов; средний — 11–24 балла; высокий — 25 баллов и выше.

 

Снижение ситуативной и личностной тревожности (табл. 4) в пределах среднего уровня в общей группе составило 42 и 44,9 % соответственно. По выделенным группам уровень ситуативной тревожности к концу исследования наиболее выраженно снижался в группе плацебо-нереакторов (на 30,5 %), наименее — в группе плацебо-отрицательных пациен тов (на 2 %). В группе плацебо-реакторов снижение показателя составило 7,9 %. Уровень личностной тревожности к концу исследования наиболее выраженно и достоверно (на 11,7 %) снижался в группе плацебо-реакторов, в группе плацебо-нереакторов — на 8,5 %. В группе плацебо-отрицательных пациентов уровень личностной тревожности к концу исследования, наоборот, возрос на 1,6 %.

 

■Таблица 4. Шкала тревожности Спилбергера (баллы)

Группа	День исследования
	0	n	7-й	n	14-й	n
Ситуативная тревожность
Общая, n = 25	46,1 ± 1,4	40	43,2 ± 1,7 –6,3 %	36	42,0 ± 1,7 –8,9 %	33
Плацебо-реакторы, n = 25	46,7 ± 2,0	25	44,2 ± 2,2 –5,4 %	25	43,0 ± 2,2 –7,9 %	24
Плацебо-нереакторы, n = 25	51,8 ± 6,5	6	42,3 ± 9,3 –18,4 %	4	36,0 ± 6,7 –30,5 %	3
Плацебо-отрицательные, n = 25	40,0 ± 3,3	9	40,0 ± 3,5 0 %	8	40,8 ± 2,1 –2 %	7
Личностная тревожность
Общая, n = 25	49,8 ± 1,6	40	46,8 ± 1,3 –6,0 %	36	44,9 ± 1,0* –9,8 %	33
Плацебо-реакторы, n = 25	51,2 ± 1,9	25	47,8 ± 1,4 –6,6 %	25	45,2 ± 1,3* –11,7 %	24
Плацебо-нереакторы, n = 25	47,3±2,3	6	47,3±2,3 0 %	4	43,3±4,6 –8,5 %	3
Плацебо-отрицательные, n = 25	43,6±3,0	9	43,3±4,5 –0,7 %	7	44,3±3,2 +1,6 %	6
Примечание: * внутригрупповая достоверность (р < 0,05). Уровень тревожности: низкий — до 30 баллов; средний — 31–45 баллов; высокий — 46 баллов и более.

 

Уровень депрессивного эпизода (табл. 5) в общей группе к концу исследования достоверно снизился вполовину. При этом к седьмому дню исследования во всех группах показатель снижался практически одинаково. К концу исследования наиболее выраженное и достоверное снижение показателя было отмечено в группе плацебо-нереакторов (на 58 %), наименее — в группе плацебо-отрицательных пациентов (на 41,2 %). В группе плацебо-реакторов уровень депрессивного эпизода снизился на 49,3 %.

 

■Таблица 5. Шкала депрессии Гамильтона (баллы)

Группа	День исследования
	0	n	7-й	n	14-й	n
Общая, n = 40	14,1 ± 0,5	40	8,9 ± 0,4*** –36,9 %	36	7,1 ± 0,4*** –49,7 %	33
Плацебо-реакторы, n = 25	14,0 ± 0,7	25	8,9 ± 0,5*** –36,4 %	25	7,1 ± 0,5*** –49,3 %	24
Плацебо-нереакторы, n = 4	15,0 ± 2,0	6	9,8 ± 2,0 –34,7 %	4	6,3 ± 0,4** –58 %	3
Плацебо-отрицательные, n = 7	13,1 ± 1,4	9	8,4 ± 1,2* –35,9 %	7	7,7 ± 0,9** –41,2 %	6
Примечание: внутригрупповая достоверность — * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001). Депрессивный эпизод отсутствует — 0–6 баллов; малый — 7–15 баллов; большой депрессивный эпизод — 16 и выше баллов.

 

Оценка пациентами своего состояния по тесту САН (табл. 6) при проведении плацебо-терапии показала достаточно интересную динамику изменения показателей. Отмечено, что в общей группе к концу исследования незначительно повышался уровень самочувствия (на 5,6 %) и настроения (на 4 %) в пределах хорошего, наиболее выраженно и достоверно возрастал уровень активности (на 19,5 %) до высокого. По выделенным группам к концу курса плацебо-терапии отмечалась следующая динамика изменений.

 

■Таблица 6. Тест САН (баллы)

Группа	День исследования
	0	n	7-й	n	14-й	n
Шкала самочувствия
Общая, n = 40	53,2 ± 1,5	40	55,3 ± 1,4 +4 %	36	56,2 ± 1,1 +5,6 %	33
Плацебо-реакторы, n = 25	51,9 ± 1,9	25	54,6 ± 1,8 +5,2 %	25	56,3 ± 1,4 +8,5 %	24
Плацебо-нереакторы, n = 4	48,5 ± 7,3	6	53,8 ± 5,9 +10,9 %	4	56,7 ± 5,9 +16,9 %	3
Плацебо-отрицательные, n = 7	58,7 ± 2,1	9	58,6 ± 2,7 –0,2 %	7	55,8 ± 2,7 –4,9 %	6
Шкала активности
Общая, n = 40	44,2 ± 1,8	40	51,2 ± 1,8** +15,8 %	36	52,8 ± 1,8** +19,5 %	33
Плацебо-реакторы, n = 25	38,8 ± 2,2	25	50,1 ± 2,3*** +29,1 %	25	54,1 ± 1,9*** +39,4 %	24
Плацебо-нереакторы, n = 4	47,3 ± 10,4	6	53,5±4,8 +13,1 %	4	48,0 ± 14,7 +1,5 %	3
Плацебо-отрицательные, n = 7	56,6 ± 2,7	9	53,7±3,8 –5,1 %	7	49,8±2,3 –12 %	6
Шкала настроения
Общая, n = 40	51,9 ± 1,7	40	52,9 ± 1,7 +1,9 %	36	54,0±1,6 +4 %	33
Плацебо-реакторы, n = 25	50,5 ± 2,4	25	54,2 ± 2,0 +7,3 %	25	54,5±2,0 +7,9 %	24
Плацебо-нереакторы, n = 4	46,3 ± 3,7	6	41,5 ± 9,6 –10,4 %	4	50,3±3,8 +8,6 %	3
Плацебо-отрицательные, n = 7	58,1 ± 2,4	9	55,0 ± 5,1 –5,3 %	7	53,8±5,0 –7,4 %	6
Примечание: внутригрупповая достоверность — ** р < 0,01; *** р < 0,001). Показатели: 10–39 баллов — самочувствие и настроение неудовлетворительные, активность резко снижена; 40–49 баллов — самочувствие удовлетворительное, настроение и активность на среднем уровне; 50–70 баллов — самочувствие и настроение хорошие, активность высокая.

 

• Уровень самочувствия наиболее значимо (на 16,9 %) повысился в группе плацебо-нереакторов, в меньшей степени (на 8,5 %) показатель возрос в группе плацебо-реактивных пациентов. В группе же плацебо-отрицательных пациентов уровень самочувствия снизился на 4,9 %.
• Уровень активности достоверно и значимо возрос в группе плацебо-реактивных пациентов на 39,4 %, в группе плацебо-нереакторов — на 1,5 %. В группе плацебо-отрицательных пациентов активность снизилась (на 12 %) до среднего уровня.
• Уровень настроения в группах плацебо-реакторов и плацебо-нереакторов незначительно повысился (на 7,9 и 8,6 % соответственно), в группе же плацебо-отрицательных пациентов уровень настроения снизился к концу исследования на 7,4 %.

Степень выраженности влечения к алкоголю к концу исследования (табл. 7) в общей группе снизилась на 20 %, оставаясь в пределах среднего. К седьмому дню исследования степень выраженности показателя по выделенным группам значимо не различалась. К концу курса плацебо-терапии значимое снижение показателя отмечено в группах плацебо-нереакторов (на 28,1 %) и плацебо-отрицательных пациентов (на 27,8 %). В группе плацебо-реактивных пациентов снижение показателя было вдвое меньше и составило 14 %.

 

■Таблица 7. Опросник потребности в приеме алкоголя (степень влечения к алкоголю, баллы)

Группа	День исследования
	0	n	7-й	n	14-й	n
Общая, n = 40	17,5 ± 1,5	40	14,6 ± 1,0 –16,6 %	36	14,0 ± 0,9 –20 %	33
Плацебо-реакторы, n = 25	17,1 ± 2,1	25	14,8 ± 1,4 –13,5 %	25	14,7 ± 1,1 –14 %	24
Плацебо-нереакторы, n = 4	15,3 ± 3,4	6	13,0 ± 3,4 –15 %	4	11,0 ± 2,9 –28,1 %	3
Плацебо-отрицательные, n = 7	17,6 ± 5,4	9	14,6 ± 3,0 –17,1 %	7	12,7 ± 2,2 –27,8 %	6
Примечание: влечение к алкоголю не выражено — 8 баллов; выраженное влечение к алкоголю — 56 баллов.

 

Психологическое исследование показало, что к концу курса плацебо-терапии в общей группе пациентов наблюдалось:

1) снижение уровня невротизации тревожности в пределах среднего уровня;

2) достоверное снижение вполовину уровня депрессивного эпизода;

3) незначительное возрастание самочувствия и настроения в пределах хорошего, выраженное возрастание активности до высокого уровня;

4) снижение выраженности влечения к алкоголю на 20 %.

При этом:

• наиболее выраженные изменения исследуемых психологических показателей отмечались у пациентов из группы плацебо-нереакторов — максимальное снижение уровней невротизации, ситуативной тревожности, депрессивного эпизода и наиболее значимое повышение самочувствия;
• наименее выраженные изменения практически по всем исследуемым показателям отмечались в группе плацебо-отрицательных пациентов, за исключением уровня активности по тесту САН и степени влечения к алкоголю, где снижение данного показателя было наиболее выражено;
• в группе плацебо-реактивных пациентов было наиболее выраженное снижение личностной тревожности и значимое возрастание уровня активности.

Результаты проведенного исследования позволяют предположить, что разделение пациентов с алкогольной зависимостью на группы по плацебо-чувствительности на основании шкалы активности теста САН достаточно обосновано. При этом уровень плацебо-чувствительности у этих пациентов в постдетоксикационный период был повышен вдвое в сравнении с литературными данными [7, 8, 17]. Наиболее выраженные изменения (улучшение) психологического состояния выявлены у плацебо-нереактивных больных, наименее выраженные — у плацебо-отрицательных. Сделанные на основе проведенного исследования выводы еще раз подтверждают необходимость дифференцированного назначения детоксикационной и, в дальнейшем, реабилитационной терапии с учетом групповых и индивидуальных особенностей пациентов.

About the authors

Viktor V. Vostrikov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: viktorsvarog1957@yandex.ru

Dr. Med. Sci., PhD (Pharmacology), Senior Lecturer, Dep. of Pharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: pdshabanov@mail.ru

Dr. Med. Sci., Professor and Head, Dep. of Pharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

References