Modern ideas about the effect of exogenous antioxidants on the growth of malignant tumors

Full Text

Антиоксиданты представляют собой вещества как низкомолекулярной, так и высокомолекулярной структуры, которые способны реагировать с высокореакционными активными формами кислорода (АФК) и тем самым защищать клеточные структуры от повреждения свободными радикалами [9]. В настоящее время антиоксиданты классифицируют на ферментативные (каталаза, супероксиддисмутаза, ферменты метаболизма глутатиона) и неферментативные (глутатион, тиоредоксин, церулоплазмин, токоферол, ретинол, аскорбиновая кислота, флавоноиды, каротиноиды, убихинон и др.). Антиоксиданты широко применяют для предупреждения ряда заболеваний, ассоциированных со старением: сердечно-сосудистых, возрастной иммунодепрессии, когнитивных нарушений, катаракты, тромбозов [7, 11, 20]. Известно, что их нередко используют в качестве средства профилактики и комплексной терапии онкологических заболеваний [17, 33, 34]. Однако в мировой литературе чаще стали появляться сведения, демонстрирующие повышение риска развития неоплазий при их бесконтрольном приеме [18, 21, 24].

АФК представляют собой постоянно образующиеся на дыхательной цепи переноса электронов митохондрий продукты метаболизма кислорода, используемого клеткой для окислительного фосфорилирования [19]. Сформулирована свободнорадикальная теория старения [12, 26, 28], в которой АФК придается главное значение в процессах старения организма и развития таких возраст-ассоциированных заболеваний, как атеросклероз, онкологические, нейродегенеративные заболевания, ишемическая болезнь сердца и другие кардиоваскулярные патологии, сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром [1, 2–6, 14]. Тем не менее известно, что антиоксиданты играют важную роль в регуляции некоторых чрезвычайно важных клеточных процессов. Одна из таких значимых функций АФК заключается в их участии в инициации и реализации запрограммированной клеточной гибели — апоптоза. Свободные радикалы выступают в качестве одного из активаторов белка p53 — главного транскрипционного фактора, активирующего апоптоз при необратимых повреждениях клетки [32]. Установлено также, что одними из мишеней p53 являются гены семейства PIG, продукты которых усиливают генерацию АФК, что приводит к их накоплению, разрушению митохондриальной мембраны и выходу в цитозоль белка цитохрома C, запускающего дальнейший каскад реакций апоптоза [30].

Однако апоптоз можно ингибировать с помощью сформировавшихся в ходе эволюции во всех живых организмах антиоксидантных систем защиты, препятствующих как инициации запрограммированной клеточной гибели, так и ее реализации при активированном белке p53. В первую очередь эти системы включает различные антиоксидантные белки: глутатион, глутатионпероксидазу, глутатионредуктазу, каталазу, супероксиддисмутазу, церулоплазмин, тиоредоксин и др. [35]. Считается, что большое значение в регуляции экспрессии антиоксидантных белков имеет сигнальный путь KEAP1/NRF2/ARE, где ген NRF2, локализованный на 2-й хромосоме, играет роль главного транскрипционного фактора, управляющего активностью всего молекулярного пути [29]. Показано, что активность NRF2 находится под контролем онкогенов B-Raf и K-Ras [15]. Высокая экспрессия NRF2 отмечена при раке поджелудочной железы, что служит причиной его повышенной резистентности к окислительному стрессу, инициированному лучевой терапией [32]. На экспрессию NRF2 могут также оказывать влияние некоторые лекарственные препараты. Показано, что антидиабетические препараты саксоглиптин, ситоглиптин (ингибиторы DPP4) и альфа-липоевая кислота, обладающие сильными антиоксидантными свойствами, усиливали метастазирование опухолевых клеток, не влияя при этом на пролиферацию первичного новообразования. Была выявлена корреляция между активностью NRF2 и некоторых генов, ассоциированных с метастазированием рака: HIF-1a (гипоксией индуцируемого фактора 1a), его мишени — VEGF-A, кодирующего фактор роста эндотелия сосудов, а также гена COX-2, продуктом которого является циклооксигеназа-2 [31]. По данным авторов, саксаглиптин, ситаглиптин и альфа-липоевая кислота ингибировали KEAP1, тем самым препятствуя убиквитинированию NRF2 и пролонгируя его экспрессию [31]. Такие сведения имеют практическую значимость в силу накопленных эпидемиологических данных, свидетельствующих о том, что при сахарном диабете значительно повышается риск развития онкологических заболеваний, чаще всего рака толстой кишки, печени, мочевого пузыря, поджелудочной железы и молочной железы [16].

Основной защитой от губительного действия АФК считается глутатионовая система. Соотношение восстановленного и окисленного глутатиона показывает уровень окислительного стресса в тканях, некоторые лекарственные препараты в ходе метаболизма могут превращаться в глутатион. Один из таких препаратов — широко применяемый муколитик N-ацетилцистеин (NAC) [25]. Мощным природным антиоксидантом является жирорастворимый витамин E — альфа-токоферол, который присутствует в мембране всех клеток, защищая их от перекисного окисления липидов. Существуют данные, что прием NAC и витамина E способствовал увеличению пролиферации и усилению инвазивных свойств опухолевых клеток у мышей с K-Ras- и B-Raf-индуцированным раком легких in vivo и в онкоген-экспрессирующих фибробластах in vitro [27]. Было выявлено, что в опухолевых клетках при введении NAC и витамина E значительно снижалось количество повреждений ДНК, обусловленных действием АФК, также в этих клетках определялась инактивация белка p53, что способствовало их стимуляции [27]. Поскольку NAC часто применяют в клинической практике в качестве муколитика, авторы считают, что этот препарат стоит с осторожностью назначать людям, состоящим в группе риска — курильщикам и больным хронической обструктивной болезнью легких, использующих NAC для уменьшения вязкости слизи [27].

Отмечена способность NAC и водорастворимого аналога витамина E — тролокса (эталон антиоксидантной активности) усиливать миграцию меланомы in vivo. NAC и тролокс не усиливали пролиферацию клеток первичной опухоли, однако способствовали ускорению метастазирования клеток меланомы в лимфатические узлы. NAC влиял на повышение соотношения восстановленного и окисленного глутатиона. Высокие уровни восстановленного глутатиона коррелировали со скоростью метастазирования опухоли, при этом в клетках первичной опухоли в результате иммуногистохимического анализа было обнаружено значительное снижение повреждения ДНК активными формами кислорода [23]. При исследовании влияния NAC и тролокса на культивируемые клетки меланомы in vitro миграционные и инвазивные свойства клеток, обработанных данными веществами, были более выражены, при этом пролиферативные свойства всех использованных клеточных линий не изменялись [23].

Известно, что витамин E и селен — синергисты, усиливающие антиоксидантный эффект друг друга [8]. Однако их совместный прием может повышать риск развития рака простаты у мужчин с высоким содержанием селена в организме на 91 % по сравнению с мужчинами, у которых уровень селенового статуса был низким [22]. Выявлено также, что совместный прием витамина E (в средней дозе 50 мг/сут) и антиоксиданта бета-каротина (20 мг/сут) увеличивал смертность среди курящих мужчин в возрасте 50–69 лет от рака легких на 18 % по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Среди этих мужчин чаще наблюдались случаи аденокарциномы предстательной железы и рака мочевого пузыря [10]. Отмечено, что прием альфа-токоферола, ретинола и бета-каротина увеличивал смертность от онкологических заболеваний на 4 % среди тех участников исследования, кто принимал данные антиоксиданты, по сравнению с теми, кто их не употреблял [13].

Приведенные сведения позволяют предположить, что при назначении антиоксидантных препаратов пациентам со злокачественными нооплазиями (в качестве одного из средств комплексного лечения), а также терапевтических препаратов с выраженной антиоксидантной активностью пациентам, состоящим в группе риска (курильщики, больные сахарным диабетом), необходимо учитывать возможное влияние их на рост и метастатическую активность злокачественных опухолей.

About the authors

Konstantin K. Puzakov

V.I. Razumovsky Saratov State Medical University

Author for correspondence.
Email: k_kovalchik@mail.ru
SPIN-code: 5800-6834

3^rd year Student of the Medical Faculty

Russian Federation, 112, Bolshaya Kazachia street, 410012

Natalia A. Durnova

V.I. Razumovsky Saratov State Medical University

Email: ndurnova@mail.ru

Dr. Biol. Science, Professor, Head of the Department of General Biology, Botany and Pharmacognosy

Russian Federation, 112, Bolshaya Kazachia street, 410012

Inna G. Ryzhenkova

V.I. Razumovsky Saratov State Medical University

Email: rigenkova@yandex.ru

Cand. Med. Science, Associate Professor, Department of Pharmacology

Russian Federation, 112, Bolshaya Kazachia street, 410012

References